成長ホルモン・プロラクチン過剰分泌

🧠 GH 過剰の症状は4系統に整理できる（糖尿病・骨/軟骨・内臓肥大visceromegaly内臓肥大（visceromegaly）visceromegaly（内臓肥大）・プロラクチン様作用）。骨端線epiphyseal line 骨端線（epiphyseal line）epiphyseal line（骨端線） が閉じる前なら巨人症 Gigantism巨人症（Gigantism） Gigantism（巨人症）、後なら先端巨大症acromegaly先端巨大症（acromegaly）acromegaly（先端巨大症）。プロラクチン過剰は別に「乳汁分泌lactation (milk secretion) 乳汁分泌（lactation (milk secretion)）lactation (milk secretion)（乳汁分泌） ＋GnRHGnRH（gonadotropin-releasing hormone）抑制で性腺機能低下症 hypogonadism性腺機能低下症（hypogonadism） hypogonadism（性腺機能低下症）」を起こす。

成長ホルモンの調節と作用

• GHRH（拍動性pulsatile拍動性（pulsatile）pulsatile（拍動性））→ GH、ソマトスタチン が抑制。GH の多くは肝の IGF-1 を介する。

先端巨大症／巨人症（症状を4群で）

• 通常 下垂体GH産生腺腫（視神経圧迫optic nerve compression 視神経圧迫（optic nerve compression）optic nerve compression（視神経圧迫） → 視野欠損visual field defect視野欠損（visual field defect）visual field defect（視野欠損））。骨端閉鎖epiphyseal closure骨端閉鎖（epiphyseal closure）epiphyseal closure（骨端閉鎖）前→巨人症 Gigantism巨人症（Gigantism） Gigantism（巨人症）、後→先端巨大症 acromegaly先端巨大症（acromegaly） acromegaly（先端巨大症）。

flowchart TD
  AD["下垂体GH産生腺腫 → GH過剰"] --> DM["① <span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose metabolism'>糖代謝</span>：インスリン抵抗性→血糖↑→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='secondary diabetes mellitus'>二次性糖尿病</span>"]
  AD --> BO["② 骨/軟骨：手足顔の変形・大きな鼻/顎・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='carpal tunnel syndrome'>手根管症候群</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arthropathy'>関節症</span>"]
  AD --> VI["③ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='visceromegaly'>内臓肥大</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='macroglossia'>巨舌症</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cardiac hypertrophy'>心肥大</span>（HTN/不整脈）・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='colorectal polyps'>大腸ポリープ</span>"]
  AD --> PR["④ プロラクチン様作用：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gonadotropin-releasing hormone'>GnRH</span>↓→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='galactorrhea'>乳汁漏出症</span>（女）・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gynecomastia'>女性化乳房</span>（男）"]

診断：GHは拍動性分泌のため単独測定は無意味

• ⚠️ GH は視床下部のGHRHに応じて拍動性 pulsatile 拍動性（pulsatile） pulsatile（拍動性） に分泌され（ソマトスタチンが抑制）、血中半減期plasma half-life 血中半減期（plasma half-life）plasma half-life（血中半減期） も短いため、随時のGH単独測定では正常値でも異常値でも診断できない。
• 💡 診断は年齢別の基準範囲 reference range 基準範囲（reference range） reference range（基準範囲） と比べた血清IGF-1から始める。IGF-1は肝産生を反映して血中濃度が安定しており、正常であれば先端巨大症 acromegaly 先端巨大症（acromegaly） acromegaly（先端巨大症） はほぼ除外できる。
• 2024年の国際合意では、典型的な臨床像がありIGF-1が年齢別基準上限 upper limit of normal (ULN) 基準上限（upper limit of normal (ULN)） upper limit of normal (ULN)（基準上限） の1.3倍を超えれば診断が確定し、随時GHは診断に必須ではない¹。
• 結果が判然としないときは、同じ検証済みアッセイでIGF-1を再測定し、75 g経口ブドウ糖負荷試験 oral glucose tolerance test 経口ブドウ糖負荷試験（oral glucose tolerance test） oral glucose tolerance test（経口ブドウ糖負荷試験） （OGTTOGTT, oral glucose tolerance test）中のGH抑制を追加で確かめる。GHの谷値のカットオフ cut-off カットオフ（cut-off） cut-off（カットオフ） はアッセイと体格に依存し、同合意はBMIBMI（body mass index） 25未満で0.4 µg/L未満、BMI 25以上で0.2 µg/L未満（ここまで下がれば正常な抑制）を目安として挙げる。かつての基準は谷値 1 µg/L だった¹。
• 生化学的に確定した後、造影下垂体MRIcontrast-enhanced pituitary MRI 造影下垂体MRI（contrast-enhanced pituitary MRI）contrast-enhanced pituitary MRI（造影下垂体MRI） で腫瘍の局在・大きさを評価する。

治療：経蝶形骨洞手術が第一選択

• ⭐ 経蝶形骨洞手術transsphenoidal surgery経蝶形骨洞手術（transsphenoidal surgery）transsphenoidal surgery（経蝶形骨洞手術）による腺腫摘出が第一選択。微小腺腫Microadenoma 微小腺腫（Microadenoma）Microadenoma（微小腺腫） や境界明瞭な腫瘍では手術単独で生化学的寛解が得られることも多い。
• 手術で寛解に至らない・手術不適応・術後の残存/再発例には薬物療法を追加する：ソマトスタチンアナログsomatostatin analogソマトスタチンアナログ（somatostatin analog）somatostatin analog（ソマトスタチンアナログ）（オクトレオチドoctreotideオクトレオチド（octreotide）octreotide（オクトレオチド）、ランレオチドlanreotideランレオチド（lanreotide）lanreotide（ランレオチド））が第一選択の薬物療法、GH受容体拮抗薬GH receptor antagonist GH受容体拮抗薬（GH receptor antagonist）GH receptor antagonist（GH受容体拮抗薬） （ペグビソマントpegvisomantペグビソマント（pegvisomant）pegvisomant（ペグビソマント））、カベルゴリンcabergolineカベルゴリン（cabergoline）cabergoline（カベルゴリン）（GH・IGF-1上昇が軽度な例やプロラクチン共分泌腫瘍）。
• 上記でも寛解しない場合は放射線治療（定位放射線治療stereotactic radiotherapy, SRT 定位放射線治療（stereotactic radiotherapy, SRT）stereotactic radiotherapy, SRT（定位放射線治療） など）を検討する。

プロラクチンの調節

💡 プロラクチンの主ブレーキはドパミン。 だから「ドーパミンdopamine ドーパミン（dopamine）dopamine（ドーパミン） が減る/遮断される」とプロラクチンが上がる（茎損傷、抗精神病薬など）。

• 抑制: 視床下部ドーパミン dopamine ドーパミン（dopamine） dopamine（ドーパミン） （プロラクチン自身がドーパミン dopamine ドーパミン（dopamine） dopamine（ドーパミン） を誘導 → 自己抑制）。
• 刺激: TRHTRH（thyrotropin-releasing hormone）、エストロゲン、乳房刺激。
• 効果: 乳房腫大＋乳汁産生、GnRH抑制（FSH/LH↓）。

高プロラクチン血症

原因

⭐ 薬剤性は下垂体腫瘍 pituitary tumor 下垂体腫瘍（pituitary tumor） pituitary tumor（下垂体腫瘍） と並ぶ大きな原因である。 スコットランド・Tayside地域の20年間の住民ベース研究（PROLEARS）で、妊娠関連でない高プロラクチン血症 hyperprolactinemia 高プロラクチン血症（hyperprolactinemia） hyperprolactinemia（高プロラクチン血症） 1301例の内訳は薬剤性45.9%・下垂体疾患25.6%、ほかにマクロプロラクチン macroprolactin マクロプロラクチン（macroprolactin） macroprolactin（マクロプロラクチン） 7.5%・甲状腺機能低下症6.1%・特発性15.0%で、プロラクチノーマProlactinoma プロラクチノーマ（Prolactinoma）Prolactinoma（プロラクチノーマ） を含む下垂体疾患より薬剤性の方が多かった²。一方、2023年のPituitary Societyの合意は、高プロラクチン血症hyperprolactinemia 高プロラクチン血症（hyperprolactinemia）hyperprolactinemia（高プロラクチン血症） の病的原因として最も多いのはプロラクチノーマ Prolactinoma プロラクチノーマ（Prolactinoma） Prolactinoma（プロラクチノーマ） による過剰産生だとしている³。資料によって順位が逆になるので、「高プロラクチン血症hyperprolactinemia 高プロラクチン血症（hyperprolactinemia）hyperprolactinemia（高プロラクチン血症） ＝下垂体腫瘍 pituitary tumor下垂体腫瘍（pituitary tumor） pituitary tumor（下垂体腫瘍）」とも「＝薬剤性」とも決めつけず、まず服薬歴 medication history 服薬歴（medication history） medication history（服薬歴） を確認する。なお日常診療で最も多い高プロラクチン血症 hyperprolactinemia 高プロラクチン血症（hyperprolactinemia） hyperprolactinemia（高プロラクチン血症） は妊娠・授乳による生理的なものであり、上の内訳はそれらを除外したあとの話である。

1. 医原性（薬剤性）: ドパミンD2受容体dopamine D2 receptor ドパミンD2受容体（dopamine D2 receptor）dopamine D2 receptor（ドパミンD2受容体） を遮断・枯渇させる薬剤——抗精神病薬（第一世代、リスペリドンrisperidone リスペリドン（risperidone）risperidone（リスペリドン） など一部の第二世代）、メトクロプラミドmetoclopramideメトクロプラミド（metoclopramide）metoclopramide（メトクロプラミド）・ドンペリドンdomperidoneドンペリドン（domperidone）domperidone（ドンペリドン）などの制吐薬 antiemetics制吐薬（antiemetics） antiemetics（制吐薬）/消化管運動GI motility 消化管運動（GI motility）GI motility（消化管運動） 改善薬、一部の三環系抗うつ薬 tricyclic antidepressant三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressant） tricyclic antidepressant（三環系抗うつ薬）・SSRI（選択的セロトニン再取り込み阻害薬selective serotonin reuptake inhibitor選択的セロトニン再取り込み阻害薬（selective serotonin reuptake inhibitor）selective serotonin reuptake inhibitor（選択的セロトニン再取り込み阻害薬））、メチルドパmethyldopaメチルドパ（methyldopa）methyldopa（メチルドパ）・ベラパミルverapamilベラパミル（verapamil）verapamil（ベラパミル）などの一部降圧薬 antihypertensives降圧薬（antihypertensives） antihypertensives（降圧薬）、エストロゲン、オピオイド。
2. ドーパミンdopamine ドーパミン（dopamine）dopamine（ドーパミン） 効果↓（その他）: 乳房刺激、下垂体茎pituitary stalk 下垂体茎（pituitary stalk）pituitary stalk（下垂体茎） の損傷/圧迫（正常下垂体が圧排 mass effect 圧排（mass effect） mass effect（圧排） されドパミン抑制が届かなくなる“stalk effect”）。
3. TRH↑: 原発性・続発性甲状腺機能低下症。
4. クリアランス不足: 腎不全、マクロプロラクチン血症macroprolactinemia マクロプロラクチン血症（macroprolactinemia）macroprolactinemia（マクロプロラクチン血症） （生物活性の乏しいPRL-抗PRL抗体 anti-prolactin antibody 抗PRL抗体（anti-prolactin antibody） anti-prolactin antibody（抗PRL抗体） 複合体が免疫測定で高値に出る）。
5. プロラクチノーマProlactinomaプロラクチノーマ（Prolactinoma）Prolactinoma（プロラクチノーマ）（またはプロラクチン＋GH共分泌腫瘍）。

臨床像

• プロラクチノーマProlactinomaプロラクチノーマ（Prolactinoma）Prolactinoma（プロラクチノーマ）は男女とも全下垂体腺腫 pituitary adenoma 下垂体腺腫（pituitary adenoma） pituitary adenoma（下垂体腺腫） の約50%を占める³。
• 早期: 乳汁漏出症galactorrhea 乳汁漏出症（galactorrhea）galactorrhea（乳汁漏出症） （女）/女性化乳房gynecomastia 女性化乳房（gynecomastia）gynecomastia（女性化乳房） （男）、GnRH↓ → 性腺機能低下症hypogonadism性腺機能低下症（hypogonadism）hypogonadism（性腺機能低下症）。
• 晩期: 骨粗鬆症、炎症/自己免疫（サイトカイン様作用）、認知障害cognitive impairment認知障害（cognitive impairment）cognitive impairment（認知障害）。

検査の落とし穴：フック効果

⚠️ 大きなプロラクチノーマ Prolactinoma プロラクチノーマ（Prolactinoma） Prolactinoma（プロラクチノーマ） なのに血清PRL値が不釣り合いに低い/正常範囲にとどまることがある（フック効果hook effectフック効果（hook effect）hook effect（フック効果））。 免疫測定法immunoassay 免疫測定法（immunoassay）immunoassay（免疫測定法） （サンドイッチ法sandwich method (immunoassay)サンドイッチ法（sandwich method (immunoassay)）sandwich method (immunoassay)（サンドイッチ法））は検体中の抗原が極端な高濃度だと抗体が飽和してしまい、偽性に低〜正常値を示す。画像上明らかな大腺腫 macroadenoma 大腺腫（macroadenoma） macroadenoma（大腺腫） があるのにPRL値が正常〜軽度高値にとどまるときは、フック効果hook effect フック効果（hook effect）hook effect（フック効果） を疑って検体を1:100に希釈して再測定する（希釈せずに「PRL正常だから腫瘍は非機能性 non-functional非機能性（non-functional） non-functional（非機能性）」と誤診 misdiagnosis 誤診（misdiagnosis） misdiagnosis（誤診） しない）。現行のアッセイではまれだが、巨大腺腫Macroadenoma 巨大腺腫（Macroadenoma）Macroadenoma（巨大腺腫） では必ず考える³。

治療：プロラクチノーマは薬物療法が第一選択（下垂体腺腫の中で例外的）

• ⭐ 海綿静脈洞cavernous sinus 海綿静脈洞（cavernous sinus）cavernous sinus（海綿静脈洞） へ進展して外科的寛解の見込みが低い腫瘍（Knosp grade 2以上）では、大腺腫macroadenoma 大腺腫（macroadenoma）macroadenoma（大腺腫） であってもドパミン作動薬 dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist） dopamine agonist（ドパミン作動薬） （カベルゴリンcabergolineカベルゴリン（cabergoline）cabergoline（カベルゴリン））による薬物療法が第一選択である（強い推奨）。ドパミン作動薬dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist）dopamine agonist（ドパミン作動薬） はPRLを正常化するだけでなく腫瘍そのものを縮小させるため、他の下垂体機能性腺腫（先端巨大症acromegaly 先端巨大症（acromegaly）acromegaly（先端巨大症） など）と異なり、大きな腫瘍でも手術を経ずに薬物療法だけで寛解を狙える³。
• ⚠️ 微小腺腫Microadenoma 微小腺腫（Microadenoma）Microadenoma（微小腺腫） と境界明瞭な大腺腫 macroadenoma 大腺腫（macroadenoma） macroadenoma（大腺腫） （Knosp grade 0〜1）では、手術も第一選択肢の一つである。 熟練した下垂体外科医による経蝶形骨洞手術 transsphenoidal surgery 経蝶形骨洞手術（transsphenoidal surgery） transsphenoidal surgery（経蝶形骨洞手術） は治癒の見込みが高く、長期のドパミン作動薬 dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist） dopamine agonist（ドパミン作動薬） 内服を避けられるため、薬物療法を始める前に多職種で手術の可能性とリスクを患者と話し合う（強い推奨）³。
• そのほか手術を考えるのは、急速に進む視力障害・下垂体卒中pituitary apoplexy 下垂体卒中（pituitary apoplexy）pituitary apoplexy（下垂体卒中） （薬物療法より手術を勧めうる）や、ドパミン作動薬dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist）dopamine agonist（ドパミン作動薬） に抵抗性・不耐容intolerance不耐容（intolerance）intolerance（不耐容）の場合である（いずれも弱い推奨）³。
• 医原性高プロラクチン血症 hyperprolactinemia 高プロラクチン血症（hyperprolactinemia） hyperprolactinemia（高プロラクチン血症） では、可能なら原因薬の中止・変更を主治医と相談する（抗精神病薬などを患者の独断で中止しない）。

まとめ