男性性腺機能低下症とアンドロゲン不応症

🧠 故障の“階層”で分類する: 精巣（原発性：LHLH（luteinizing hormone）/FSHFSH（follicle-stimulating hormone）↑）か、下垂体/視床下部（続発性・三次性tertiary hyperparathyroidism 三次性（tertiary hyperparathyroidism）tertiary hyperparathyroidism（三次性） ：LH/FSH↓）か、それとも標的組織 target tissue 標的組織（target tissue） target tissue（標的組織） が反応しないアンドロゲン不応症 androgen insensitivity syndrome, AIS アンドロゲン不応症（androgen insensitivity syndrome, AIS） androgen insensitivity syndrome, AIS（アンドロゲン不応症） （ホルモン正常）か。テストステロンは DHT（外性器・前立腺・毛）とエストラジオール（骨・骨端閉鎖epiphyseal closure骨端閉鎖（epiphyseal closure）epiphyseal closure（骨端閉鎖））に変換される点が鍵。

男性性ホルモンの調節

flowchart TD
  GnRH["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gonadotropin-releasing hormone'>GnRH</span>（視床下部）"] --> LHFSH["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='luteinizing hormone'>LH</span> + <span class='jp-term jp-term-diagram' title='follicle-stimulating hormone'>FSH</span>（下垂体）"]
  LHFSH --> LH["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='luteinizing hormone'>LH</span> → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='Leydig cell'>Leydig細胞</span> → テストステロン"]
  LHFSH --> FSH["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='follicle-stimulating hormone'>FSH</span> → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='Sertoli cell'>Sertoli細胞</span> → 精子形成 + <span class='jp-term jp-term-diagram' title='inhibin'>インヒビン</span>（負FB）"]
  LH --> DHT["→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dihydrotestosterone'>DHT</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='5-alpha reductase'>5α還元酵素</span>）：外性器・前立腺・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sebum'>皮脂</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acne'>にきび</span>・毛・脱毛"]
  LH --> E2["→エストラジオール（アロマターゼ）：骨量・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='epiphyseal closure'>骨端閉鎖</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gynecomastia'>女性化乳房</span>"]

性腺機能低下症の分類

三次性（視床下部性）

• 先天性:
  • カルマン症候群Kallmann syndromeカルマン症候群（Kallmann syndrome）Kallmann syndrome（カルマン症候群）（嗅覚脱失anosmia嗅覚脱失（anosmia）anosmia（嗅覚脱失） — 嗅神経olfactory nerve 嗅神経（olfactory nerve）olfactory nerve（嗅神経） と GnRHGnRH（gonadotropin-releasing hormone） 神経は起源を共有）
  • 先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症congenital hypogonadotropic hypogonadism 先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（congenital hypogonadotropic hypogonadism）congenital hypogonadotropic hypogonadism（先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症） （嗅覚正常）
• 後天性:
  • 高プロラクチン血症hyperprolactinemia高プロラクチン血症（hyperprolactinemia）hyperprolactinemia（高プロラクチン血症）（プロラクチノーマProlactinomaプロラクチノーマ（Prolactinoma）Prolactinoma（プロラクチノーマ）など）（GnRH↓）
  • 💡 機能性（肥満/T2DM）の悪循環：脂肪アロマターゼ adipose tissue aromatase 脂肪アロマターゼ（adipose tissue aromatase） adipose tissue aromatase（脂肪アロマターゼ） ↑ → エストラジオール → GnRH↓、SHBG↓ → テストステロン↓ → 筋/意欲↓ → 体重↑
  • 激しい運動/ストレス、悪性腫瘍、摂食障害
  • 先天性副腎過形成congenital adrenal hyperplasia, CAH先天性副腎過形成（congenital adrenal hyperplasia, CAH）congenital adrenal hyperplasia, CAH（先天性副腎過形成）（ACTHACTH（adrenocorticotropic hormone）↑→副腎アンドロゲン↑→GnRH遮断）

続発性（下垂体性、稀）

• 先天性:
  • 孤立性LH欠損isolated LH deficiency 孤立性LH欠損（isolated LH deficiency）isolated LH deficiency（孤立性LH欠損） （FSH↑、男性化↓）
  • 孤立性FSH欠損isolated FSH deficiency 孤立性FSH欠損（isolated FSH deficiency）isolated FSH deficiency（孤立性FSH欠損） （LH↑、精子形成なし）
  • LH/FSH複合（GnRH受容体変異）
• 後天性:
  • 下垂体腫瘍pituitary tumor下垂体腫瘍（pituitary tumor）pituitary tumor（下垂体腫瘍）
  • 外傷
  • 血管障害
  • 医原性

原発性（精巣性）

• 高ゴナドトロピン性Hypergonadotropic 高ゴナドトロピン性（Hypergonadotropic）Hypergonadotropic（高ゴナドトロピン性） （LH/FSH↑）:
  • クラインフェルター症候群Klinefelter syndromeクラインフェルター症候群（Klinefelter syndrome）Klinefelter syndrome（クラインフェルター症候群）（47-XXY）
  • FSH/LH受容体変異
  • 精巣発達障害（無精巣症anorchia無精巣症（anorchia）anorchia（無精巣症）、停留精巣cryptorchidism停留精巣（cryptorchidism）cryptorchidism（停留精巣））
  • 放射線/化学療法
  • 外傷
  • 精巣捻転testicular torsion精巣捻転（testicular torsion）testicular torsion（精巣捻転）/精索静脈瘤varicocele精索静脈瘤（varicocele）varicocele（精索静脈瘤）
  • 流行性耳下腺炎mumps流行性耳下腺炎（mumps）mumps（流行性耳下腺炎）
• 女性化乳房gynecomastia 女性化乳房（gynecomastia）gynecomastia（女性化乳房） が多い: LH/FSH↑ → 精巣アロマターゼ↑ → エストラジオール→プロラクチン↑ → 女性化乳房gynecomastia女性化乳房（gynecomastia）gynecomastia（女性化乳房）。

発症時期による症状

• 💡 思春期前に欠乏するとテストステロンによる骨端線閉鎖 epiphyseal closure 骨端線閉鎖（epiphyseal closure） epiphyseal closure（骨端線閉鎖） が起きず成長が続く → 長い四肢・高身長tall stature 高身長（tall stature）tall stature（高身長） （類宦官様体型eunuchoid類宦官様体型（eunuchoid）eunuchoid（類宦官様体型））。恥毛pubic hair恥毛（pubic hair）pubic hair（恥毛）・腋毛axillary hair腋毛（axillary hair）axillary hair（腋毛）・体毛の乏しさ、声変わりの欠如も伴う。
• 思春期後（成人期）の発症では、性欲低下decreased libido性欲低下（decreased libido）decreased libido（性欲低下）・勃起障害erectile dysfunction勃起障害（erectile dysfunction）erectile dysfunction（勃起障害）・不妊、筋量低下、体毛減少hair loss (limb)体毛減少（hair loss (limb)）hair loss (limb)（体毛減少）、女性化乳房gynecomastia女性化乳房（gynecomastia）gynecomastia（女性化乳房）、骨量低下などが中心になる。

診断

⚠️ 症状だけ、あるいはテストステロン低値1回だけでは診断しない。 総テストステロンは日内変動 diurnal variation日内変動（diurnal variation） diurnal variation（日内変動）・日間変動が大きく、非絶食や急性疾患でも見せかけの低値が出る。低値と判定された男性の一部は再検で正常域に戻る。

• テストステロンは早朝空腹時に測定し、低値であれば別の日にもう一度測定して確認したうえで診断する¹。
• 確認された低テストステロン血症に対してLH・FSHを測定し、原発性（高ゴナドトロピン性Hypergonadotropic高ゴナドトロピン性（Hypergonadotropic）Hypergonadotropic（高ゴナドトロピン性））か中枢性（低ゴナドトロピン性hypogonadotropic 低ゴナドトロピン性（hypogonadotropic）hypogonadotropic（低ゴナドトロピン性） ＝続発性・三次性tertiary hyperparathyroidism三次性（tertiary hyperparathyroidism）tertiary hyperparathyroidism（三次性））かを鑑別する——これが本稿冒頭の分類表の軸そのものである。
• 中枢性が疑われれば、プロラクチン・鉄代謝iron metabolism 鉄代謝（iron metabolism）iron metabolism（鉄代謝） （フェリチンferritinフェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン））・他の下垂体前葉ホルモン anterior pituitary hormone 下垂体前葉ホルモン（anterior pituitary hormone） anterior pituitary hormone（下垂体前葉ホルモン） を追加評価し、重度の低値や頭痛・視野障害visual field defect 視野障害（visual field defect）visual field defect（視野障害） を伴えば下垂体MRI pituitary MRI 下垂体MRI（pituitary MRI） pituitary MRI（下垂体MRI） を行う。若年で原発性が疑われれば核型検査 karyotyping 核型検査（karyotyping） karyotyping（核型検査） でクラインフェルター症候群Klinefelter syndromeクラインフェルター症候群（Klinefelter syndrome）Klinefelter syndrome（クラインフェルター症候群）などを検索する。

💡 測定閾値・鑑別アルゴリズムの詳細は男性性腺機能低下症male hypogonadism男性性腺機能低下症（male hypogonadism）male hypogonadism（男性性腺機能低下症）を参照。

治療

• 肥満、オピオイド、糖質コルチコイドglucocorticoids糖質コルチコイド（glucocorticoids）glucocorticoids（糖質コルチコイド）、高プロラクチン血症hyperprolactinemia 高プロラクチン血症（hyperprolactinemia）hyperprolactinemia（高プロラクチン血症） など可逆的な原因があれば、まずその是正を試みる。
• 妊孕性を希望せず、症状＋反復した低テストステロン血症が確認された患者にはテストステロン補充療法testosterone replacement therapy (TRT) テストステロン補充療法（testosterone replacement therapy (TRT)）testosterone replacement therapy (TRT)（テストステロン補充療法） （TRT）を開始する。

⚠️ 開始しない状況：2018年のEndocrine Societyガイドラインは、次の状況ではテストステロン療法を開始しないよう推奨する¹。

• 開始後はヘマトクリットhematocrit, Hctヘマトクリット（hematocrit, Hct）hematocrit, Hct（ヘマトクリット）を開始前・3〜6か月後・以後年1回測り、54%を超えたら安全な値に下がるまで中止し、低酸素や睡眠時無呼吸を評価したうえで減量して再開する。55〜69歳（前立腺癌の高リスク男性では40〜69歳）で前立腺のモニタリングを選んだ場合は、開始前と開始3〜12か月後に直腸診 digital rectal examination, DRE 直腸診（digital rectal examination, DRE） digital rectal examination, DRE（直腸診） とPSAで評価する¹。

💡 心血管リスクの現在地：かつてTRTは心血管イベントを増やすと懸念され添付文書に黒枠警告 boxed warning 黒枠警告（boxed warning） boxed warning（黒枠警告） があったが、2023年のTRAVERSE試験（心血管疾患の既往または高リスクがあり、症状と2回の空腹時テストステロン300 ng/dL未満を満たす45〜80歳の男性5246例のRCT。1.62%テストステロンゲルとプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） の比較）で、TRTは主要有害心血管イベント（MACE：心血管死・非致死性心筋梗塞non-fatal myocardial infarction非致死性心筋梗塞（non-fatal myocardial infarction）non-fatal myocardial infarction（非致死性心筋梗塞）・非致死性脳卒中non-fatal stroke 非致死性脳卒中（non-fatal stroke）non-fatal stroke（非致死性脳卒中） の複合。7.0%対7.3%、HR 0.96）についてプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） に対する非劣性 non-inferiority 非劣性（non-inferiority） non-inferiority（非劣性） を示した²。これを受けFDAFDA（Food and Drug Administration）は2025年2月28日、全テストステロン製剤の黒枠警告 boxed warning 黒枠警告（boxed warning） boxed warning（黒枠警告） から心血管リスクに関する記載を削除するよう各社に求めた（あわせてTRAVERSEの結果を添付文書に載せること、加齢性性腺機能低下症 hypogonadism 性腺機能低下症（hypogonadism） hypogonadism（性腺機能低下症） への「使用上の限界」の記載を維持することも求めている）³。ただし手放しで「安全」になったわけではない——同試験ではTRT群で心房細動・急性腎障害acute kidney injury, AKI急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害）・肺塞栓症の発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） がプラセボ群より高く²、米国添付文書は介入を要した非致死性不整脈 lethal arrhythmia 致死性不整脈（lethal arrhythmia） lethal arrhythmia（致死性不整脈） 5.2%対3.3%、心房細動3.5%対2.4%、急性腎障害acute kidney injury, AKI 急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害） 2.3%対1.5%、骨折3.5%対2.5%を挙げる⁴。FDAは同時に、自由行動下血圧測定ambulatory blood pressure monitoring 自由行動下血圧測定（ambulatory blood pressure monitoring）ambulatory blood pressure monitoring（自由行動下血圧測定） 試験の結果に基づき血圧上昇elevated blood pressure 血圧上昇（elevated blood pressure）elevated blood pressure（血圧上昇） に関する警告 warnings警告（warnings） warnings（警告）を追加するよう求めている³。

アンドロゲン不応症

💡 ホルモンは正常でも受容体が効かない。テストステロン受容体欠如だが AMHAMH（anti-Müllerian hormone） は存在 → 精巣はあるが外見は女性的、女性内性器 internal genitalia 内性器（internal genitalia） internal genitalia（内性器） は AMH で抑制され発達しない。詳しい機序はアンドロゲン不応症androgen insensitivity syndrome, AISアンドロゲン不応症（androgen insensitivity syndrome, AIS）androgen insensitivity syndrome, AIS（アンドロゲン不応症）を参照。

• 完全型（CAIS）：核型46,XY、外性器は完全に女性型。子宮・卵管を欠くため思春期の原発性無月経primary amenorrhea原発性無月経（primary amenorrhea）primary amenorrhea（原発性無月経）で発見されることが多く、精巣が鼠径ヘルニア inguinal hernia 鼠径ヘルニア（inguinal hernia） inguinal hernia（鼠径ヘルニア） や陰唇 Labia 陰唇（Labia） Labia（陰唇） 腫瘤として乳幼児期に触知されて気づかれることもある。精巣は腹腔内または鼠径部 groin鼠径部（groin） groin（鼠径部）に存在する。思春期には精巣由来のテストステロンが末梢のアロマターゼでエストラジオールに変換されるため乳房発育 thelarche 乳房発育（thelarche） thelarche（乳房発育） は正常〜良好に進むが、恥毛pubic hair恥毛（pubic hair）pubic hair（恥毛）・腋毛axillary hair 腋毛（axillary hair）axillary hair（腋毛） はアンドロゲン受容体 androgen receptor アンドロゲン受容体（androgen receptor） androgen receptor（アンドロゲン受容体） 依存の作用のため乏しい〜欠如する。腟は盲端 blind end 盲端（blind end） blind end（盲端） で短い。
• 部分型（PAIS）：受容体機能が部分的に残るため外性器は曖昧性器 ambiguous genitalia 曖昧性器（ambiguous genitalia） ambiguous genitalia（曖昧性器） となり、出生時の性別判定 sex assignment 性別判定（sex assignment） sex assignment（性別判定） が問題になる。

⚠️ 残された精巣には胚細胞腫瘍germ cell tumour 胚細胞腫瘍（germ cell tumour）germ cell tumour（胚細胞腫瘍） への悪性化リスクがある。古典的には完全型で25歳時点約3.6%、50歳時点約33%という推定が広く引用されてきたが、性腺摘除または生検を受けた456例の2021年の系統的レビューでは悪性病変 Malignant Lesions 悪性病変（Malignant Lesions） Malignant Lesions（悪性病変） 1.3%・前悪性病変 Malignant Lesions 悪性病変（Malignant Lesions） Malignant Lesions（悪性病変） 6.14%とより低く、悪性病変Malignant Lesions 悪性病変（Malignant Lesions）Malignant Lesions（悪性病変） は全例が思春期後（12歳以降）だった⁵。著者らは、思春期前の悪性化リスクはきわめて低いので性腺摘除は思春期の完了まで遅らせてよいが、綿密な経過観察が必要と結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） している⁵。性腺を残すと自然な思春期の女性化と骨量獲得を活かせる一方、経過観察の負担とリスクがあるので、時期は本人・家族と話し合って決める。

まとめ