末梢動脈疾患の最適内科治療（2024年ESCガイドライン）：心血管リスク低減と下肢症状の改善

🧠 全体像：PADの最適内科治療は2本の柱でできている。柱①は全病期で必須の心血管リスク低減（禁煙・抗血栓・スタチン・血圧と血糖の目標管理）、柱②は下肢症状と機能の改善（監督下運動療法supervised exercise therapy監督下運動療法（supervised exercise therapy）supervised exercise therapy（監督下運動療法）・シロスタゾールcilostazolシロスタゾール（cilostazol）cilostazol（シロスタゾール））である。血行再建revascularization 血行再建（revascularization）revascularization（血行再建） の「前に」も「後に」も「代わりに」も行い、内科治療を飛ばして血行再建 revascularization 血行再建（revascularization） revascularization（血行再建） だけを行うことはない。疫学・診断は末梢動脈疾患peripheral artery disease, PAD 末梢動脈疾患（peripheral artery disease, PAD）peripheral artery disease, PAD（末梢動脈疾患） の疫学・診断の進め方・スクリーニングの原則、診察と血行再建 revascularization血行再建（revascularization） revascularization（血行再建）・COMPASS/VOYAGER・LDL-C目標は下肢動脈疾患lower extremity artery disease (LEAD) 下肢動脈疾患（lower extremity artery disease (LEAD)）lower extremity artery disease (LEAD)（下肢動脈疾患） の診察と治療に置く。

治療の目標と2本柱

flowchart TD
  A["最適内科治療"] --> B["柱①：全般の心血管リスク低減"]
  A --> C["柱②：下肢症状・機能・QOLの改善"]
  B --> D["禁煙・健康的な食事・減量"]
  B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antihypertensive (blood-pressure lowering)'>降圧</span>・脂質低下・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycemic control'>血糖管理</span>・抗血栓"]
  C --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='supervised exercise therapy'>監督下運動療法</span>（または構造化した在宅運動）"]
  C --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cilostazol'>シロスタゾール</span>などの薬物（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='claudication'>跛行</span>）"]

⭐ 心血管リスク低減治療が必要なのは、跛行claudication 跛行（claudication）claudication（跛行） がない無症候性PADを含むすべての病期である。

禁煙と生活習慣

重症の下肢症状で血行再建 revascularization 血行再建（revascularization） revascularization（血行再建） を受けた患者の80〜90%が現喫煙者で、現喫煙者が症候性PADを発症するオッズ比 odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR） odds ratio, OR（オッズ比） は約2.4、喫煙を続ける慢性症候性PADの5年死亡率は40〜50%と報告される。喫煙の継続は、PAD関連の入院・血行再建revascularization血行再建（revascularization）revascularization（血行再建）・医療費も増やす。

💡 減煙では足りず、禁煙が要る。 韓国の約90万人（40歳以上）の健診コホートでは、禁煙した人で脳卒中が23%、心筋梗塞が26%減ったが、喫煙量を半分以上減らしただけの人では有意な低下がなく、いったん禁煙して再び吸い始めた人は、禁煙を続けた人より危険が大きかった¹。米国の地域コホートの長期追跡でも、禁煙後に危険が高いまま残る期間が最も長いのはPADだった。

抗血栓療法

抗血小板薬antiplatelet drugs 抗血小板薬（antiplatelet drugs）antiplatelet drugs（抗血小板薬） は、PADを含む血管疾患で血管イベント vascular events 血管イベント（vascular events） vascular events（血管イベント） （心筋梗塞・脳卒中・血管死）を約4分の1減らすメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） がある。

試験で押さえる点は次のとおりである。

• CAPRIE：クロピドグレル clopidogrel クロピドグレル（clopidogrel） clopidogrel（クロピドグレル） はアスピリンに比べ、複合エンドポイントcomposite endpoint 複合エンドポイント（composite endpoint）composite endpoint（複合エンドポイント） の相対リスク減少 relative risk reduction 相対リスク減少（relative risk reduction） relative risk reduction（相対リスク減少） がPAD亜群で最も大きく（約24%）、脳卒中では小さく、心筋梗塞では逆向きだった。
• EUCLID：症候性PAD 13,885例で、チカグレロルticagrelor チカグレロル（ticagrelor）ticagrelor（チカグレロル） （90 mg 1日2回）はクロピドグレル clopidogrel クロピドグレル（clopidogrel） clopidogrel（クロピドグレル） （75 mg 1日1回）に優らず、主要評価項目primary endpoint 主要評価項目（primary endpoint）primary endpoint（主要評価項目） はチカグレロル ticagrelor チカグレロル（ticagrelor） ticagrelor（チカグレロル） 751/6,930例・クロピドグレルclopidogrel クロピドグレル（clopidogrel）clopidogrel（クロピドグレル） 740/6,955例、ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 1.02だった²。
• COMPASS（PAD集団）：低用量リバロキサバン rivaroxaban リバロキサバン（rivaroxaban） rivaroxaban（リバロキサバン） ＋アスピリンがアスピリン単独よりMACE・MALE・大切断major amputation 大切断（major amputation）major amputation（大切断） の複合を減らした（授業が示す解析でハザード比 hazard ratio ハザード比（hazard ratio） hazard ratio（ハザード比） 0.69〔0.56〜0.85〕）。リバロキサバンrivaroxaban リバロキサバン（rivaroxaban）rivaroxaban（リバロキサバン） 単独はアスピリンとの差が有意でなかった（同じ解析で0.84〔0.69〜1.02〕、P=0.08）。重大な下肢イベントは一度起こると、1年で再入院 readmission 再入院（readmission） readmission（再入院） 61.5%・血管性切断20.5%・死亡8.3%と予後が悪く、その予防が重要になる³。心血管全体の数値と、VOYAGER PADの数値、出血の増加は下肢動脈疾患lower extremity artery disease (LEAD) 下肢動脈疾患（lower extremity artery disease (LEAD)）lower extremity artery disease (LEAD)（下肢動脈疾患） の診察と治療が正本である。

降圧療法

⚠️ 高血圧一般の治療目標 Goals 治療目標（Goals） Goals（治療目標） （欧州高血圧学会の指針は年齢で目標域が異なる）と、PAD向けの目標（120〜129 mmHg）は別の数字である。PADでは後者を使い、起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension) 起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧） やフレイル frailty フレイル（frailty） frailty（フレイル） では緩める。一般の高血圧診療は高血圧の治療を参照する。

脂質低下療法

LDL-Cの目標（超高リスクvery high risk 超高リスク（very high risk）very high risk（超高リスク） で<55 mg/dLかつベースラインから50%以上低下）は下肢動脈疾患lower extremity artery disease (LEAD) 下肢動脈疾患（lower extremity artery disease (LEAD)）lower extremity artery disease (LEAD)（下肢動脈疾患） の診察と治療に置く。リスク層別の目標は、低リスク<116、中等度<100、高リスク<70、超高リスクvery high risk 超高リスク（very high risk）very high risk（超高リスク） <55 mg/dLで、高リスク以上ではさらに50%以上の低下を求める。

• スタチンの強度：米国退役軍人の新規PAD 155,647例（28%がスタチン未使用）で、診断1年以内の高強度スタチン high-intensity statin 高強度スタチン（high-intensity statin） high-intensity statin（高強度スタチン） は、抗血小板薬antiplatelet drugs 抗血小板薬（antiplatelet drugs）antiplatelet drugs（抗血小板薬） のみの群に比べ切断のハザード比 hazard ratio ハザード比（hazard ratio） hazard ratio（ハザード比） 0.67・死亡0.74、低〜中強度でも切断0.81・死亡0.83で、高強度のほうが効果が強かった⁴。観察研究なので、スタチンを使える人ほど良好という交絡 confounding 交絡（confounding） confounding（交絡） は残る。
• PCSK9阻害薬PCSK9 inhibitorPCSK9阻害薬（PCSK9 inhibitor）PCSK9 inhibitor（PCSK9阻害薬）：FOURIER試験のPAD 3,642例では、エボロクマブevolocumabエボロクマブ（evolocumab）evolocumab（エボロクマブ）が主要評価項目 primary endpoint 主要評価項目（primary endpoint） primary endpoint（主要評価項目） を減らし（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.79）、絶対リスク減少absolute risk reduction 絶対リスク減少（absolute risk reduction）absolute risk reduction（絶対リスク減少） はPADで3.5%（PADなし1.6%）と大きかった。重大な下肢イベント（急性下肢虚血acute limb ischemia急性下肢虚血（acute limb ischemia）acute limb ischemia（急性下肢虚血）・大切断major amputation大切断（major amputation）major amputation（大切断）・緊急血行再建emergency revascularization緊急血行再建（emergency revascularization）emergency revascularization（緊急血行再建））は全体で0.58（0.38〜0.88）に減った⁵。
• インクリシランinclisiranインクリシラン（inclisiran）inclisiran（インクリシラン）は肝のPCSK9の産生を小分子干渉RNAで抑える薬で、PCSK9阻害薬PCSK9 inhibitor PCSK9阻害薬（PCSK9 inhibitor）PCSK9 inhibitor（PCSK9阻害薬） （抗体）とは作用点 target 作用点（target） target（作用点） が違う。

血糖降下療法

⚠️ 従来の考え方との差：強化療法 intensive phase therapy 強化療法（intensive phase therapy） intensive phase therapy（強化療法） がPADを含む糖尿病の心血管リスクを下げなかった（1型のDCCTで下肢大血管イベント22%減、2型のUKPDSで心筋梗塞16%減、いずれも有意でない）という古いデータから、HbA1cの目標を6〜8%の広い範囲で許容する考え方があった。現行では、HbA1c <7%が細小血管合併症 microvascular complications 細小血管合併症（microvascular complications） microvascular complications（細小血管合併症） の予防のための目標で、心血管イベントはSGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬で減らし、低血糖を避けながら個別化する⁶。糖尿病薬antidiabetics 糖尿病薬（antidiabetics）antidiabetics（糖尿病薬） の使い分けは糖尿病とその合併症の管理を参照する。授業は、糖尿病患者でABIを年1回測り、適切なフットケア foot care フットケア（foot care） foot care（フットケア） で潰瘍・壊疽・切断を減らすとも述べる（2013年の欧州の糖尿病指針に基づく記載）。2024年ESCの推奨表は、糖尿病またはCKDで安静時ABIが正常ならTBIの測定を考慮する（IIa・B）としており、測定間隔の指定はない。

運動療法

監督下運動療法supervised exercise therapy監督下運動療法（supervised exercise therapy）supervised exercise therapy（監督下運動療法）（SET）は、跛行claudication 跛行（claudication）claudication（跛行） に対して最も確かな非薬物療法 Non-pharmacological 非薬物療法（Non-pharmacological） Non-pharmacological（非薬物療法） である。歩行距離を延ばす効果は下肢動脈疾患lower extremity artery disease (LEAD) 下肢動脈疾患（lower extremity artery disease (LEAD)）lower extremity artery disease (LEAD)（下肢動脈疾患） の診察と治療にあるメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） の数値に置く。処方は、週3回以上、1回30〜60分、12週間以上で、トレッドミルなどの歩行で中等度から高度の跛行 claudication 跛行（claudication） claudication（跛行） 痛まで歩くことが考えられる（IIb・B。軽い痛みまでの運動でも改善は得られる）。強い痛みを求めると続けにくくなるため、患者の耐容 tolerance (of a dose/treatment) 耐容（tolerance (of a dose/treatment)） tolerance (of a dose/treatment)（耐容） に合わせて柔軟に対応する。運動はABIを改善しない⁶。

跛行を改善する薬

シロスタゾールcilostazolシロスタゾール（cilostazol）cilostazol（シロスタゾール）、ナフチドロフリル、ペントキシフィリンpentoxifyllineペントキシフィリン（pentoxifylline）pentoxifylline（ペントキシフィリン）、L-カルニチンlevocarnitine (L-carnitine) L-カルニチン（levocarnitine (L-carnitine)）levocarnitine (L-carnitine)（L-カルニチン） などが歩行距離を伸ばす薬として挙げられるが、客観的objective 客観的（objective）objective（客観的） な効果は軽度から中等度で、ばらつきが大きく、抗血栓薬antithrombotic agent抗血栓薬（antithrombotic agent）antithrombotic agent（抗血栓薬）・降圧薬antihypertensives降圧薬（antihypertensives）antihypertensives（降圧薬）・スタチンに上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） した利益は不明である。シロスタゾールcilostazol シロスタゾール（cilostazol）cilostazol（シロスタゾール） は最大歩行距離 maximum walking distance 最大歩行距離（maximum walking distance） maximum walking distance（最大歩行距離） をプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） やペントキシフィリン pentoxifylline ペントキシフィリン（pentoxifylline） pentoxifylline（ペントキシフィリン） より延ばしたが、抗血小板作用antiplatelet effect 抗血小板作用（antiplatelet effect）antiplatelet effect（抗血小板作用） があり出血を増やすため、他の抗血栓薬 antithrombotic agent 抗血栓薬（antithrombotic agent） antithrombotic agent（抗血栓薬） との併用に注意する。プロスタノイドprostanoidプロスタノイド（prostanoid）prostanoid（プロスタノイド）、ペントキシフィリンpentoxifyllineペントキシフィリン（pentoxifylline）pentoxifylline（ペントキシフィリン）、L-アルギニンL-arginineL-アルギニン（L-arginine）L-arginine（L-アルギニン）、イチョウ葉Ginkgo biloba イチョウ葉（Ginkgo biloba）Ginkgo biloba（イチョウ葉） などは結果が一貫せず、跛行claudication 跛行（claudication）claudication（跛行） への使用は推奨されない⁶。授業のまとめはシロスタゾール cilostazol シロスタゾール（cilostazol） cilostazol（シロスタゾール） を「クラスIの推奨があり症状を改善する治療」に挙げるが、2024年ESCの推奨表にシロスタゾール cilostazol シロスタゾール（cilostazol） cilostazol（シロスタゾール） の推奨はなく、本文は効果を軽度から中等度と述べるにとどまる。クラスIで歩行機能を改善するのは監督下運動療法 supervised exercise therapy 監督下運動療法（supervised exercise therapy） supervised exercise therapy（監督下運動療法） である。

シロスタゾールcilostazol シロスタゾール（cilostazol）cilostazol（シロスタゾール） はPDE3阻害でcAMPを増やし、血小板の活性化と凝集を抑え、血管平滑筋vascular smooth muscle 血管平滑筋（vascular smooth muscle）vascular smooth muscle（血管平滑筋） の拡張と増殖抑制、リポ蛋白リパーゼlipoprotein lipase (LPL) リポ蛋白リパーゼ（lipoprotein lipase (LPL)）lipoprotein lipase (LPL)（リポ蛋白リパーゼ） 活性の上昇（トリグリセリド低下・HDL-C上昇）をもたらす。ハンガリーの観察研究（NOCLAUD、SHERIFF）でも、無痛歩行距離pain-free walking distance 無痛歩行距離（pain-free walking distance）pain-free walking distance（無痛歩行距離） と最大歩行距離 maximum walking distance 最大歩行距離（maximum walking distance） maximum walking distance（最大歩行距離） の延長が報告された。

⚠️ 国による差（禁忌）：欧州の資料では、シロスタゾールcilostazol シロスタゾール（cilostazol）cilostazol（シロスタゾール） の禁忌として、うっ血性心不全congestive heart failure (CHF)うっ血性心不全（congestive heart failure (CHF)）congestive heart failure (CHF)（うっ血性心不全）、不安定狭心症unstable angina不安定狭心症（unstable angina）unstable angina（不安定狭心症）、6か月以内の心筋梗塞・PCI、重症頻脈性不整脈 tachyarrhythmia 頻脈性不整脈（tachyarrhythmia） tachyarrhythmia（頻脈性不整脈） の既往、アスピリンとクロピドグレル clopidogrel クロピドグレル（clopidogrel） clopidogrel（クロピドグレル） の併用や抗血栓薬 antithrombotic agent 抗血栓薬（antithrombotic agent） antithrombotic agent（抗血栓薬） 2剤以上の併用、重度の腎・肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）、出血傾向hemorrhagic diathesis出血傾向（hemorrhagic diathesis）hemorrhagic diathesis（出血傾向）、妊娠が挙げられる。国内の電子添文の禁忌は、出血している患者、うっ血性心不全congestive heart failure (CHF)うっ血性心不全（congestive heart failure (CHF)）congestive heart failure (CHF)（うっ血性心不全）、成分への過敏症の既往、妊婦または妊娠の可能性のある女性の4項目で、抗血小板薬antiplatelet drugs抗血小板薬（antiplatelet drugs）antiplatelet drugs（抗血小板薬）・抗凝固薬との併用は禁忌でなく併用注意（出血の助長）、冠動脈狭窄の合併は慎重投与（脈拍増加で狭心症を誘発）として扱われる。国内の効能は慢性動脈閉塞症の虚血症状（潰瘍・疼痛・冷感cold sensation冷感（cold sensation）cold sensation（冷感））の改善と脳梗塞 ischemic stroke (cerebral infarction) 脳梗塞（ischemic stroke (cerebral infarction)） ischemic stroke (cerebral infarction)（脳梗塞） 発症後の再発抑制、用法は1回100 mgを1日2回である⁷。PDE3阻害薬は、心不全患者で生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） を下げた報告があるため、心不全の有無を必ず確認する。

重症例ではプロスタグランジン製剤 prostaglandin analogs プロスタグランジン製剤（prostaglandin analogs） prostaglandin analogs（プロスタグランジン製剤） （アルプロスタジルalprostadilアルプロスタジル（alprostadil）alprostadil（アルプロスタジル）、イロプロストiloprostイロプロスト（iloprost）iloprost（イロプロスト））や血液希釈 hemodilution 血液希釈（hemodilution） hemodilution（血液希釈） 療法も挙げられるが、跛行claudication 跛行（claudication）claudication（跛行） への薬物療法とは位置づけが異なる。

実臨床での遵守と予後

PADの患者でも、アスピリン・スタチン・ACE阻害薬・禁煙の4つがそろうのは約3割にとどまる。4つすべてを満たした患者は、そうでない患者よりMACE・死亡・MALEが少なかった⁸。フィンランドの登録（約6,000例、1990〜2009年）でも、スタチンとクロピドグレル clopidogrel クロピドグレル（clopidogrel） clopidogrel（クロピドグレル） の併用で生存が最も良く、どちらもない群で最も悪かった。いずれも観察研究で、治療を受けやすい人ほど元気という偏りは残る。

治療アルゴリズム（創傷のない慢性PAD）

flowchart TD
  A["慢性PAD（創傷なし）"] --> B["無症候性PAD"]
  A --> C["症候性PAD"]
  A --> D["CLTI"]
  B --> E["最適内科治療のみ"]
  C --> F["最適内科治療＋監督下または構造化した在宅運動"]
  F --> G{"症状は改善したか"}
  G -- "はい" --> K["血管<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Follow-up Routines'>フォローアップ</span>"]
  G -- "いいえ" --> H["血管チームが評価"]
  H --> I{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='revascularization'>血行再建</span>の適応があり妥当か"}
  I -- "いいえ" --> K
  I -- "はい" --> J{"実施可能か"}
  J -- "はい" --> L["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='revascularization'>血行再建</span>＋運動療法"]
  J -- "いいえ" --> M["運動療法を継続"]
  D --> N["最適内科治療"]
  N --> O["血管チームが評価"]
  O --> P{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='revascularization'>血行再建</span>の適応があり妥当か"}
  P -- "はい" --> Q{"実施可能か"}
  Q -- "はい" --> R["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='revascularization'>血行再建</span>"]
  Q -- "いいえ" --> S["代替治療（薬物・切断）"]
  P -- "いいえ" --> S
  E --> K
  L --> K
  M --> K
  R --> K
  S --> K

血管フォローアップ Follow-up Routines フォローアップ（Follow-up Routines） Follow-up Routines（フォローアップ） では、臨床・診察・機能・血管の評価を行う。無症候性PADには血行再建 revascularization 血行再建（revascularization） revascularization（血行再建） を行わない（推奨されない）。

まとめ

• PADには、血行再建revascularization 血行再建（revascularization）revascularization（血行再建） の前・後・代わりのいずれでも最適内科治療を行う。柱は、全病期で必須の心血管リスク低減と、下肢症状・機能の改善の2つである。
• 心血管リスク低減の必須要素は、禁煙（減煙は不可）、スタチン（LDL-C <55 mg/dLかつ50%超低下）、抗血小板薬antiplatelet drugs抗血小板薬（antiplatelet drugs）antiplatelet drugs（抗血小板薬）、血圧・血糖の目標管理である。高虚血リスクで出血リスクが高くなければ低用量リバロキサバン rivaroxaban リバロキサバン（rivaroxaban） rivaroxaban（リバロキサバン） の併用を考える。
• 血圧はPADでは120〜129 mmHgを目標にし、フレイルfrailtyフレイル（frailty）frailty（フレイル）・高齢・起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension) 起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧） では緩める。血糖は<7%を目安に個別化し、SGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬を優先する。フィブラートfibrate フィブラート（fibrate）fibrate（フィブラート） はコレステロール低下に推奨しない。
• クラスIで歩行機能を改善する治療は監督下運動療法supervised exercise therapy監督下運動療法（supervised exercise therapy）supervised exercise therapy（監督下運動療法）で、薬ではシロスタゾール cilostazol シロスタゾール（cilostazol） cilostazol（シロスタゾール） が歩行距離を伸ばすが効果は限られ、出血と心不全に注意する。国内の禁忌は欧州の資料より少ない。
• 全病期で必要な治療は心血管リスク低減で、下肢症状の改善には運動・シロスタゾールcilostazolシロスタゾール（cilostazol）cilostazol（シロスタゾール）・血行再建revascularization 血行再建（revascularization）revascularization（血行再建） のいずれもが役割を持つ。