閉経期ホルモン療法

🧠 全体像：閉経期ホルモン療法 menopausal hormone therapy 閉経期ホルモン療法（menopausal hormone therapy） menopausal hormone therapy（閉経期ホルモン療法） は「つらい更年期症状 menopausal symptoms 更年期症状（menopausal symptoms） menopausal symptoms（更年期症状） を、早い時期に、必要な期間だけ、エストロゲンで和らげる」治療である。子宮がある人には子宮内膜を守るために必ず黄体ホルモン progesterone 黄体ホルモン（progesterone） progesterone（黄体ホルモン） を加え、子宮が無い人はエストロゲン単独でよい。閉経後10年以内または60歳未満で始めるほど利益が危険を上回り、心疾患・認知症の予防を目的には使わない。腟の症状だけなら低用量の局所エストロゲンで足りる。

なぜ閉経で症状が出るのか

閉経で卵巣からのエストロゲンが急に減ると、エストロゲンに依存していた組織が一斉に変化する。ホルモン療法hormone therapy, HT ホルモン療法（hormone therapy, HT）hormone therapy, HT（ホルモン療法） はこの「欠乏」を補う治療であり、非ホルモン治療non-hormonal treatment 非ホルモン治療（non-hormonal treatment）non-hormonal treatment（非ホルモン治療） は欠乏の下流を個別に抑える治療である。

flowchart TD
  A["閉経：卵巣のエストロゲン分泌の低下"] --> B["視床下部の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thermoregulatory center'>体温調節中枢</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='kisspeptin'>キスペプチン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neurokinin B (NKB)'>ニューロキニンB</span>神経の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperactivity'>過活動</span>）"]
  A --> C["腟・外陰・尿路の上皮の萎縮"]
  A --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone resorption'>骨吸収</span>の亢進"]
  A --> E["気分・睡眠・関節への影響"]
  B --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hot flush'>ほてり</span>・発汗（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vasomotor symptoms'>血管運動症状</span>）<br>夜間の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nocturnal awakening'>中途覚醒</span>"]
  C --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vaginal dryness'>腟乾燥</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dyspareunia'>性交痛</span>・頻尿<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genitourinary syndrome of menopause (GSM)'>閉経関連泌尿生殖器症候群</span>）"]
  D --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteopenia'>骨量減少</span>・骨折"]
  F --> I["全身のエストロゲン補充で改善"]
  G --> J["局所の低用量エストロゲンで改善"]
  H --> I
  B --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fezolinetant'>フェゾリネタント</span>がニューロキニン3受容体を遮断"]

💡 睡眠障害や抑うつの一部は、夜間のほてり hot flush ほてり（hot flush） hot flush（ほてり） で眠りが分断されることから二次的に生じる。ほてりhot flush ほてり（hot flush）hot flush（ほてり） を抑えると睡眠と気分がともに改善しうるのはこのためである。

定義：2つの型と、その理由

閉経期ホルモン療法menopausal hormone therapy 閉経期ホルモン療法（menopausal hormone therapy）menopausal hormone therapy（閉経期ホルモン療法） とは、子宮摘出後の女性には拮抗されないエストロゲン単独療法、子宮のある女性にはエストロゲン＋黄体ホルモン progesterone 黄体ホルモン（progesterone） progesterone（黄体ホルモン） 併用療法を行うものである。子宮のある女性では、エストロゲンによる子宮内膜増殖症 endometrial hyperplasia 子宮内膜増殖症（endometrial hyperplasia） endometrial hyperplasia（子宮内膜増殖症） を防ぐために黄体ホルモン progesterone 黄体ホルモン（progesterone） progesterone（黄体ホルモン） が必要になる。

flowchart TD
  A["閉経期の症状で<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='hormone therapy, HT'>ホルモン療法</span>を考える"] --> B{"症状は腟・外陰だけか?"}
  B -->|"はい"| C["低用量の局所（腟）エストロゲン<br>全身吸収がわずか・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='progesterone'>黄体ホルモン</span>併用は不要"]
  B -->|"いいえ：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hot flush'>ほてり</span>など全身症状"| D{"禁忌はないか?<br>閉経後10年以内または60歳未満か?"}
  D -->|"禁忌あり"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-hormonal treatment'>非ホルモン治療</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='selective serotonin reuptake inhibitor'>SSRI</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor'>SNRI</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gabapentin'>ガバペンチン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fezolinetant'>フェゾリネタント</span>など）"]
  D -->|"禁忌なし・条件を満たす"| F{"子宮はあるか?"}
  F -->|"子宮摘出後"| G["エストロゲン単独療法"]
  F -->|"子宮あり"| H["エストロゲン＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='progesterone'>黄体ホルモン</span>併用療法<br>（子宮内膜の保護）"]
  G --> I["最小<span class='jp-term jp-term-diagram' title='effective dose'>有効量</span>・定期的に継続の是非を再評価"]
  H --> I

💡 なぜ子宮があると黄体ホルモン progesterone 黄体ホルモン（progesterone） progesterone（黄体ホルモン） が要るのか。 エストロゲンは子宮内膜を増殖させ、黄体ホルモンprogesterone 黄体ホルモン（progesterone）progesterone（黄体ホルモン） はそれを分泌期 secretory phase 分泌期（secretory phase） secretory phase（分泌期） に変えて増殖を止める。黄体ホルモンprogesterone 黄体ホルモン（progesterone）progesterone（黄体ホルモン） 無しでエストロゲンだけに長く曝されると、子宮内膜増殖症endometrial hyperplasia子宮内膜増殖症（endometrial hyperplasia）endometrial hyperplasia（子宮内膜増殖症）から子宮内膜がんへ進むリスクが上がる。十分な黄体ホルモン progesterone 黄体ホルモン（progesterone） progesterone（黄体ホルモン） を併用すれば、子宮内膜腫瘍のリスクは使っていない女性より高くならない¹。

乳がんリスク：黄体ホルモンを足すことの意味

閉経期ホルモン療法menopausal hormone therapy 閉経期ホルモン療法（menopausal hormone therapy）menopausal hormone therapy（閉経期ホルモン療法） と乳がんの関係は、世界の前向き研究の個別データを統合したメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） （2019年）で最も詳しく示されている²。

• 腟エストロゲンvaginal estrogen 腟エストロゲン（vaginal estrogen）vaginal estrogen（腟エストロゲン） は乳がんリスクの上昇と関連しなかった²。
• リスクは使用期間とともに増え、中止後も一部が10年以上残る。使用1年未満ならほとんど残らない²。
• 60歳以降の開始や肥満ではリスクの上昇が弱まり、肥満女性のエストロゲン単独ではほとんど増えない²。
• それでも、痩せた女性と肥満女性で、黄体ホルモンprogesterone 黄体ホルモン（progesterone）progesterone（黄体ホルモン） を加えたことによる絶対リスク absolute risk 絶対リスク（absolute risk） absolute risk（絶対リスク） の増加（エストロゲン単独と併用の差）は同程度だった²。

💡 最後の一文が言っていること。 肥満女性では脂肪組織のアロマターゼがもともとエストロゲンを作っているので、外からエストロゲンを足しても上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） が小さい。ところが黄体ホルモン progesterone 黄体ホルモン（progesterone） progesterone（黄体ホルモン） を足した分の上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） は体格によらず同じだけ生じる。つまり併用療法の乳がんリスクの主な担い手は黄体ホルモン progesterone 黄体ホルモン（progesterone） progesterone（黄体ホルモン） の部分であり、「子宮が無いなら黄体ホルモン progesterone 黄体ホルモン（progesterone） progesterone（黄体ホルモン） を使わない」「使うなら必要十分な量と期間に」という原則の根拠になる。

乳がん以外の利益と危険

💡 WHIWHI（Women's Health Initiative）とメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） の食い違い。 WHIでは、子宮摘出後の女性に結合型エストロゲン単独を使うと乳がんがプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） より少なく、併用（メドロキシプロゲステロン酢酸エステルmedroxyprogesterone acetateメドロキシプロゲステロン酢酸エステル（medroxyprogesterone acetate）medroxyprogesterone acetate（メドロキシプロゲステロン酢酸エステル））では多く、この差は約20年の追跡でも続いた。一方、観察研究を統合した2019年のメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） では単独療法でも使用期間に応じてリスクが上がった¹。どちらの研究でも「黄体ホルモンprogesterone 黄体ホルモン（progesterone）progesterone（黄体ホルモン） を加えるとリスクが上がる」という点は一致しており、これが臨床判断の軸になる。

全身療法の適応

⭐ 開始時期の条件：閉経後10年以内、または60歳未満。 この範囲で禁忌がなければ、つらい血管運動症状 vasomotor symptoms 血管運動症状（vasomotor symptoms） vasomotor symptoms（血管運動症状） の治療と骨量減少 osteopenia 骨量減少（osteopenia） osteopenia（骨量減少） 予防の利益が危険を上回る。10年を超えてから、または60歳を超えてから始めると、冠動脈疾患・脳卒中・静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症）・認知症の絶対リスク absolute risk 絶対リスク（absolute risk） absolute risk（絶対リスク） が大きく、比は悪くなる¹。

flowchart TD
  A["閉経"] --> B["閉経後10年以内・60歳未満で開始"]
  A --> C["閉経後10年超・60歳超で開始"]
  B --> D["血管が比較的健康<br>エストロゲンの有害な血栓・心血管作用が表に出にくい"]
  C --> E["すでに動脈硬化が進んでいる<br>血栓・プラーク不安定化の影響が出やすい"]
  D --> F["症状緩和と骨量維持の利益＞危険"]
  E --> G["冠動脈疾患・脳卒中・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='venous thromboembolism, VTE'>静脈血栓塞栓症</span>・認知症の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='absolute risk'>絶対リスク</span>が大きく、利益＜危険になりやすい"]

早い閉経は別枠で考える

米国で承認されたホルモン療法 hormone therapy, HT ホルモン療法（hormone therapy, HT） hormone therapy, HT（ホルモン療法） の適応は、中等度〜重度の血管運動症状 vasomotor symptoms血管運動症状（vasomotor symptoms） vasomotor symptoms（血管運動症状）、閉経後骨粗鬆症postmenopausal osteoporosis 閉経後骨粗鬆症（postmenopausal osteoporosis）postmenopausal osteoporosis（閉経後骨粗鬆症） の予防、性腺機能低下症hypogonadism性腺機能低下症（hypogonadism）hypogonadism（性腺機能低下症）・両側卵巣摘出bilateral oophorectomy両側卵巣摘出（bilateral oophorectomy）bilateral oophorectomy（両側卵巣摘出）・早発卵巣不全premature ovarian insufficiency (POI) 早発卵巣不全（premature ovarian insufficiency (POI)）premature ovarian insufficiency (POI)（早発卵巣不全） によるエストロゲン欠乏 estrogen deficiencyエストロゲン欠乏（estrogen deficiency） estrogen deficiency（エストロゲン欠乏）、中等度〜重度の外陰腟症状の4つである¹。早発卵巣不全premature ovarian insufficiency (POI) 早発卵巣不全（premature ovarian insufficiency (POI)）premature ovarian insufficiency (POI)（早発卵巣不全） や若年での両側卵巣摘出 bilateral oophorectomy 両側卵巣摘出（bilateral oophorectomy） bilateral oophorectomy（両側卵巣摘出） では、失われたエストロゲンを少なくとも平均的な閉経年齢まで補うこと自体が治療であり、骨の保護などの利益が示されている¹。「60歳未満・閉経後10年以内」の原則が作られた自然閉経の女性とは、同じ物差しで考えない。

予防を目的にしない：従来と現行

慢性疾患の予防（冠動脈疾患、骨粗鬆症、認知機能cognitive function認知機能（cognitive function）cognitive function（認知機能）、認知症の予防）は、もはやホルモン療法 hormone therapy, HT ホルモン療法（hormone therapy, HT） hormone therapy, HT（ホルモン療法） の適応ではない、というのが従来の整理である。現行の立場は、骨についてだけ少し細かく分けている。

💡 予防目的が外されたのは、大規模genome mutation 大規模（genome mutation）genome mutation（大規模） RCTのWHIが平均63歳という「閉経から時間のたった」集団で行われ¹、冠動脈疾患・脳卒中・乳がん・血栓の増加を示したためである。同じ薬でも、始める年齢によって血管への作用が違う（上の図）ことが、その後の解析で分かってきた。

局所療法の適応

現行でも、低用量の腟エストロゲン vaginal estrogen 腟エストロゲン（vaginal estrogen） vaginal estrogen（腟エストロゲン） は全身吸収がごくわずかで、泌尿生殖器症状だけならば全身療法 systemic therapy 全身療法（systemic therapy） systemic therapy（全身療法） より優先される（エビデンスレベルlevel of evidence エビデンスレベル（level of evidence）level of evidence（エビデンスレベル） I）¹。⚠️ 乳がん患者では腫瘍医と相談して処方する（エビデンスレベルlevel of evidence エビデンスレベル（level of evidence）level of evidence（エビデンスレベル） III）¹。閉経後の性器出血は、局所療法local therapy 局所療法（local therapy）local therapy（局所療法） 中でも必ず精査する¹。

禁忌

右の列の一覧は、経口・経皮のホルモン療法 hormone therapy, HT ホルモン療法（hormone therapy, HT） hormone therapy, HT（ホルモン療法） に共通する禁忌としてThe Menopause Society 2022年版が挙げるものである¹。

薬の選び方と投与経路

💡 経口エストロゲンoral estrogen 経口エストロゲン（oral estrogen）oral estrogen（経口エストロゲン） は門脈から肝臓へ高濃度で入り、凝固因子やサイロキシン thyroxine, T4 サイロキシン（thyroxine, T4） thyroxine, T4（サイロキシン） 結合グロブリンを増やす。経皮ではこれが起こりにくいので、血栓リスクthrombotic risk 血栓リスク（thrombotic risk）thrombotic risk（血栓リスク） を気にする人では経皮が選ばれやすい。甲状腺ホルモン補充thyroid hormone replacement 甲状腺ホルモン補充（thyroid hormone replacement）thyroid hormone replacement（甲状腺ホルモン補充） 中の人が経口エストロゲン oral estrogen 経口エストロゲン（oral estrogen） oral estrogen（経口エストロゲン） を始めるとレボチロキシン levothyroxine, LT4 レボチロキシン（levothyroxine, LT4） levothyroxine, LT4（レボチロキシン） の必要量が増えるのも同じ理屈である（甲状腺機能亢進症と低下症の薬物療法）。

ホルモン療法が使えないとき：非ホルモン治療

禁忌（エストロゲン依存性estrogen-dependent エストロゲン依存性（estrogen-dependent）estrogen-dependent（エストロゲン依存性） のがん、心血管疾患など）がある人や、ホルモン療法hormone therapy, HT ホルモン療法（hormone therapy, HT）hormone therapy, HT（ホルモン療法） を望まない人には、根拠のある非ホルモン治療 non-hormonal treatment 非ホルモン治療（non-hormonal treatment） non-hormonal treatment（非ホルモン治療） を選ぶ¹。The Menopause Society 2023年版は血管運動症状 vasomotor symptoms 血管運動症状（vasomotor symptoms） vasomotor symptoms（血管運動症状） について次のように整理している³。

⚠️ 乳がんでタモキシフェン tamoxifen タモキシフェン（tamoxifen） tamoxifen（タモキシフェン） を飲んでいる人に強いCYP2D6CYP2D6（cytochrome P450 2D6）阻害薬（パロキセチンparoxetine パロキセチン（paroxetine）paroxetine（パロキセチン） など）を使うと、タモキシフェンtamoxifen タモキシフェン（tamoxifen）tamoxifen（タモキシフェン） の活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） が減る。この場面ではCYP2D6阻害の弱い薬を選ぶ。

始めた後の監視

規制の動き

米国FDAFDA（Food and Drug Administration）は2025年11月にこの見直しを始め、29社に表示の変更案を求めた。その最初の承認として2026年2月、4区分（全身性の併用療法、全身性のエストロゲン単独療法、エストロゲンを使う子宮のある女性への全身性の黄体ホルモン progesterone 黄体ホルモン（progesterone） progesterone（黄体ホルモン） 単独療法、腟エストロゲンvaginal estrogen 腟エストロゲン（vaginal estrogen）vaginal estrogen（腟エストロゲン） 製剤）にわたる6製品の枠囲み警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） から、心血管疾患・乳がん・認知症の可能性についてのリスク記載を削除した。FDAはその根拠として、閉経から10年以内（おおむね60歳前）に始めた女性で全死亡 all-cause mortality 全死亡（all-cause mortality） all-cause mortality（全死亡） と骨折が減ることを挙げている⁴。

⚠️ これは警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） 表示の変更であり、上の禁忌や乳がんリスクの数字が消えたわけではない。個々の患者では、開始時期・子宮の有無・乳がんと血栓のリスクを踏まえて選ぶという原則は変わらない。

まとめ

• 閉経期ホルモン療法menopausal hormone therapy 閉経期ホルモン療法（menopausal hormone therapy）menopausal hormone therapy（閉経期ホルモン療法） は、子宮摘出後はエストロゲン単独、子宮があればエストロゲン＋黄体ホルモン progesterone 黄体ホルモン（progesterone） progesterone（黄体ホルモン） （子宮内膜増殖症endometrial hyperplasia子宮内膜増殖症（endometrial hyperplasia）endometrial hyperplasia（子宮内膜増殖症）・がんの予防）。
• 乳がんリスクは使用期間とともに増え、併用療法でエストロゲン単独より大きい（5年使用で連日併用50人に1人、単独200人に1人の増加）。腟エストロゲンvaginal estrogen 腟エストロゲン（vaginal estrogen）vaginal estrogen（腟エストロゲン） では増えない。黄体ホルモンprogesterone 黄体ホルモン（progesterone）progesterone（黄体ホルモン） 追加による絶対リスク absolute risk 絶対リスク（absolute risk） absolute risk（絶対リスク） 増加は体格によらず同程度。
• 全身療法systemic therapy 全身療法（systemic therapy）systemic therapy（全身療法） の適応は、ほてりhot flushほてり（hot flush）hot flush（ほてり）、気分の不安定・抑うつ（SSRI併用も）、睡眠障害、関節痛。閉経後10年以内または60歳未満で始める。
• 冠動脈疾患・認知機能cognitive function認知機能（cognitive function）cognitive function（認知機能）・認知症の予防には使わない。骨粗鬆症は「予防」の効果はあるが、既存の骨粗鬆症の治療には非エストロゲン薬を優先する。
• 局所療法local therapy 局所療法（local therapy）local therapy（局所療法） は外陰腟萎縮 vulvovaginal atrophy 外陰腟萎縮（vulvovaginal atrophy） vulvovaginal atrophy（外陰腟萎縮） の症状だけのときで、60歳超でも可。吸収の少ないエストリオール estriol エストリオール（estriol） estriol（エストリオール） など低用量腟エストロゲン vaginal estrogen 腟エストロゲン（vaginal estrogen） vaginal estrogen（腟エストロゲン） を使い、黄体ホルモンprogesterone 黄体ホルモン（progesterone）progesterone（黄体ホルモン） は不要。
• 禁忌：乳がんの既往、冠動脈疾患、静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE 静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症） の既往、活動性肝疾患active liver disease活動性肝疾患（active liver disease）active liver disease（活動性肝疾患）、原因不明の性器出血、高リスクの子宮内膜がん、脳卒中・一過性脳虚血発作transient ischemic attack, TIA一過性脳虚血発作（transient ischemic attack, TIA）transient ischemic attack, TIA（一過性脳虚血発作）。
• 使えない人には認知行動療法 cognitive behavioral therapy, CBT認知行動療法（cognitive behavioral therapy, CBT） cognitive behavioral therapy, CBT（認知行動療法）、SSRI・SNRI、ガバペンチンgabapentinガバペンチン（gabapentin）gabapentin（ガバペンチン）、フェゾリネタントfezolinetant フェゾリネタント（fezolinetant）fezolinetant（フェゾリネタント） などの非ホルモン治療 non-hormonal treatment非ホルモン治療（non-hormonal treatment） non-hormonal treatment（非ホルモン治療）。