ブロルシズマブ

🧠 全体像：ブロルシズマブ brolucizumab ブロルシズマブ（brolucizumab） brolucizumab（ブロルシズマブ） は、抗VEGF薬anti-VEGF agent 抗VEGF薬（anti-VEGF agent）anti-VEGF agent（抗VEGF薬） の中で最も分子量が小さい単鎖抗体フラグメントsingle-chain antibody fragment (scFv) 単鎖抗体フラグメント（single-chain antibody fragment (scFv)）single-chain antibody fragment (scFv)（単鎖抗体フラグメント） （scFv、約26 kDa）である。抗体の可変領域 variable region 可変領域（variable region） variable region（可変領域） だけを残して不要な骨格を削ぎ落とすことで、同じ注射液量でもモル濃度をより高く硝子体内intravitreal 硝子体内（intravitreal）intravitreal（硝子体内） へ届けられるという設計思想 design principle 設計思想（design principle） design principle（設計思想） を持ち、この高モル濃度化が投与間隔 dosing interval 投与間隔（dosing interval） dosing interval（投与間隔） を8〜12週まで延ばせる根拠になっている。しかし⚠️ この薬を語るうえで避けて通れないのが、眼内炎症intraocular inflammation 眼内炎症（intraocular inflammation）intraocular inflammation（眼内炎症） を伴う閉塞性網膜血管炎 occlusive retinal vasculitis閉塞性網膜血管炎（occlusive retinal vasculitis） occlusive retinal vasculitis（閉塞性網膜血管炎）・網膜血管閉塞retinal vascular occlusion 網膜血管閉塞（retinal vascular occlusion）retinal vascular occlusion（網膜血管閉塞） という安全性シグナルである。HAWK・HARRIER試験後の市販後サーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） と独立安全性審査委員会の事後解析 post hoc analysis 事後解析（post hoc analysis） post hoc analysis（事後解析） で顕在化し、投与間隔dosing interval 投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔） を8週より短くしないという制約 Limitations 制約（Limitations） Limitations（制約） とセットで理解する必要がある。⚠️ 「他の抗VEGF薬 anti-VEGF agent 抗VEGF薬（anti-VEGF agent） anti-VEGF agent（抗VEGF薬） には起こらない」ではない——4剤とも、いずれかの国の規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 文書に記載がある（ファリシマブfaricimabファリシマブ（faricimab）faricimab（ファリシマブ）はEUEU（European Union）の製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） 4.8¹、ラニビズマブranibizumabラニビズマブ（ranibizumab）ranibizumab（ラニビズマブ）は米国添付文書5.5²、アフリベルセプトafliberceptアフリベルセプト（aflibercept）aflibercept（アフリベルセプト）は米国添付文書5.1と日本の8 mg製剤の電子添文の重大な副作用³⁴）。ブロルシズマブbrolucizumab ブロルシズマブ（brolucizumab）brolucizumab（ブロルシズマブ） が際立つのは頻度の水準であり、規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 文書が免疫介在性 immune-mediated 免疫介在性（immune-mediated） immune-mediated（免疫介在性） の事象だと明言し、発現例への再投与を禁じていることである。

薬効群の中での位置づけ

抗VEGF硝子体内注射intravitreal anti-VEGF injection 抗VEGF硝子体内注射（intravitreal anti-VEGF injection）intravitreal anti-VEGF injection（抗VEGF硝子体内注射） 薬の中で、ブロルシズマブbrolucizumab ブロルシズマブ（brolucizumab）brolucizumab（ブロルシズマブ） は「分子を最小化して高モル濃度を狙った」設計である。

💡 「分子を小さくする」ことと「モル濃度を上げる」ことは同じ設計思想 design principle 設計思想（design principle） design principle（設計思想） の裏表である。 ラニビズマブranibizumab ラニビズマブ（ranibizumab）ranibizumab（ラニビズマブ） のFab断片 Fab fragment Fab断片（Fab fragment） Fab fragment（Fab断片） （約48 kDa）よりもさらに小さいscFv（約26 kDa）にすることで、同じ質量濃度（mg/mL）でもモル濃度は約2倍近くになり、より多くの分子を一度の注射でVEGF-Aへ結合させられる⁵。この高モル濃度化が、HAWK・HARRIER試験で6 mg群の過半数が48週まで12週毎投与を維持できた根拠になっている⁶。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='brolucizumab'>ブロルシズマブ</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular endothelial growth factor A'>VEGF-A</span>に結合する<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='single-chain antibody fragment (scFv)'>単鎖抗体フラグメント</span> scFv、約26 kDa）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intravitreal'>硝子体内</span>に高モル濃度で投与"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular endothelial growth factor A'>VEGF-A</span>に結合"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='VEGF receptor 1'>VEGFR-1</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='VEGF receptor 2'>VEGFR-2</span>への<br>結合・活性化を阻害"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neovascularization (new vessels)'>新生血管</span>の増殖・遊走抑制"]
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='increased vascular permeability'>血管透過性亢進</span>の抑制"]
    A -.->|"一部の症例で"| G["眼内での免疫反応・炎症"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intraocular inflammation'>眼内炎症</span>（IOI）"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='retinal vasculitis'>網膜血管炎</span>"]
    I --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='retinal vascular occlusion'>網膜血管閉塞</span>"]
    J --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='decreased visual acuity'>視力低下</span>"]

⚠️ 他の抗VEGF薬 anti-VEGF agent 抗VEGF薬（anti-VEGF agent） anti-VEGF agent（抗VEGF薬） との最大の違いはこの下段の経路にある。 VEGF-A阻害という主作用の機序は他剤と共通だが、ブロルシズマブbrolucizumab ブロルシズマブ（brolucizumab）brolucizumab（ブロルシズマブ） では一部の症例で眼内炎症 intraocular inflammation 眼内炎症（intraocular inflammation） intraocular inflammation（眼内炎症） →網膜血管炎 retinal vasculitis 網膜血管炎（retinal vasculitis） retinal vasculitis（網膜血管炎） →網膜血管閉塞 retinal vascular occlusion 網膜血管閉塞（retinal vascular occlusion） retinal vascular occlusion（網膜血管閉塞） という連鎖が起こり、視力低下decreased visual acuity 視力低下（decreased visual acuity）decreased visual acuity（視力低下） に至ることがHAWK/HARRIER試験後の詳細な事後解析 post hoc analysis 事後解析（post hoc analysis） post hoc analysis（事後解析） で確認された⁷。

⭐ この連鎖は「機序不明」ではなく、規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 文書が免疫介在性 immune-mediated 免疫介在性（immune-mediated） immune-mediated（免疫介在性） だと断定している。 EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は、治療中に生じた抗ブロルシズマブ brolucizumab ブロルシズマブ（brolucizumab） brolucizumab（ブロルシズマブ） 抗体を持つ患者で眼内炎症 intraocular inflammation 眼内炎症（intraocular inflammation） intraocular inflammation（眼内炎症） の事象がより多く観察され、調査の結果、網膜血管炎retinal vasculitis 網膜血管炎（retinal vasculitis）retinal vasculitis（網膜血管炎） および／または網膜血管閉塞 retinal vascular occlusion 網膜血管閉塞（retinal vascular occlusion） retinal vascular occlusion（網膜血管閉塞） は免疫介在性 immune-mediated 免疫介在性（immune-mediated） immune-mediated（免疫介在性） の事象であると判明したと述べる（抗体は滲出型AMDで88週後に23〜25%、糖尿病黄斑浮腫diabetic macular edema, DME 糖尿病黄斑浮腫（diabetic macular edema, DME）diabetic macular edema, DME（糖尿病黄斑浮腫） で96週後に16〜23%に検出される）⁸。日本の電子添文も「網膜血管炎retinal vasculitis 網膜血管炎（retinal vasculitis）retinal vasculitis（網膜血管炎） 及び網膜血管閉塞 retinal vascular occlusion 網膜血管閉塞（retinal vascular occlusion） retinal vascular occlusion（網膜血管閉塞） の発現には本剤への免疫応答が関与していることが報告されており」と明記する⁹。💡 大腸菌で産生するscFvはFc部分 Fc region Fc部分（Fc region） Fc region（Fc部分） も糖鎖 glycan (sugar chain) 糖鎖（glycan (sugar chain)） glycan (sugar chain)（糖鎖） も持たない非天然型の小分子で、同じ注射液量に他剤より多いモル数が入る。 免疫応答が起きやすい理由をこの構造に帰する説明は流通しているが、規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 文書はそこまでは書いていない——文書が述べているのは「抗体陽性例で眼内炎症 intraocular inflammation 眼内炎症（intraocular inflammation） intraocular inflammation（眼内炎症） が多い」「免疫介在性immune-mediated 免疫介在性（immune-mediated）immune-mediated（免疫介在性） である」までである。

薬物動態

適応

⚠️ 増殖糖尿病網膜症proliferative diabetic retinopathy, PDR 増殖糖尿病網膜症（proliferative diabetic retinopathy, PDR）proliferative diabetic retinopathy, PDR（増殖糖尿病網膜症） はいまのところ日本だけの適応である⁹。⭐ 同じ「糖尿病網膜症diabetic retinopathy糖尿病網膜症（diabetic retinopathy）diabetic retinopathy（糖尿病網膜症）」でも国と薬で射程が違う——ラニビズマブranibizumabラニビズマブ（ranibizumab）ranibizumab（ラニビズマブ）はEUが増殖網膜症 proliferative retinopathy 増殖網膜症（proliferative retinopathy） proliferative retinopathy（増殖網膜症） に限り米国は病期を限定せず日本には適応が無い、ブロルシズマブbrolucizumab ブロルシズマブ（brolucizumab）brolucizumab（ブロルシズマブ） は日本だけが増殖網膜症 proliferative retinopathy 増殖網膜症（proliferative retinopathy） proliferative retinopathy（増殖網膜症） を持つ、という具合である。⚠️ 日本の電子添文は増殖糖尿病網膜症 proliferative diabetic retinopathy, PDR 増殖糖尿病網膜症（proliferative diabetic retinopathy, PDR） proliferative diabetic retinopathy, PDR（増殖糖尿病網膜症） について、投与後は定期的に眼底検査 fundus examination (fundoscopy) 眼底検査（fundus examination (fundoscopy)） fundus examination (fundoscopy)（眼底検査） 等を行い、硝子体出血vitreous hemorrhage硝子体出血（vitreous hemorrhage）vitreous hemorrhage（硝子体出血）・牽引性網膜剥離tractional retinal detachment牽引性網膜剥離（tractional retinal detachment）tractional retinal detachment（牽引性網膜剥離）・増殖膜proliferative membrane 増殖膜（proliferative membrane）proliferative membrane（増殖膜） など病態悪化の徴候が認められた場合は投与継続の可否を検討するとともに、汎網膜光凝固panretinal photocoagulation汎網膜光凝固（panretinal photocoagulation）panretinal photocoagulation（汎網膜光凝固）・硝子体手術vitrectomy 硝子体手術（vitrectomy）vitrectomy（硝子体手術） 等の代替治療を考慮するよう求めている⁹。

用法・用量

滲出型AMDの導入は文書によって2通りある。米国添付文書は6 mgを最初の3か月間は月1回（25〜31日毎）投与する1通りだけを示す⁵。EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） と日本の電子添文はこれに加えて、6週毎に2回投与し、疾患活動性の評価に基づいて3回目を追加しうる（EUは治療開始12週後の評価を、日本は連続2回投与後の評価を求める）という選択肢を並記する⁸⁹。

維持期maintenance phase 維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期） は、疾患活動性が無ければ12週毎、あれば8週毎という分岐で書かれる（日本の電子添文は「通常12週ごと」を既定に置き、活動性を示唆する所見があれば8週を考慮するとする）⁸⁹。HAWK・HARRIER試験の設計もこれと同じで、6 mg群の50%超が12週毎投与を48週時点まで維持できた⁶。EUは treat-and-extend で延長する場合、1回あたり4週以内の刻みで延長・短縮し、20週を超える間隔のデータは限られるとする⁸。

糖尿病黄斑浮腫diabetic macular edema, DME 糖尿病黄斑浮腫（diabetic macular edema, DME）diabetic macular edema, DME（糖尿病黄斑浮腫） は6週毎に5回の導入後、同じく活動性が無ければ12週毎・あれば8週毎で、EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は12か月の治療後に活動性が無ければ最長16週毎まで考慮しうるとする⁸⁹。増殖糖尿病網膜症proliferative diabetic retinopathy, PDR 増殖糖尿病網膜症（proliferative diabetic retinopathy, PDR）proliferative diabetic retinopathy, PDR（増殖糖尿病網膜症） （日本のみ）は6週毎に3回の導入後、通常12週毎である⁹。

⚠️ ⭐ 維持期maintenance phase 維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期） の投与間隔 dosing interval 投与間隔（dosing interval） dosing interval（投与間隔） を8週未満にしない。この規定には根拠が明記されている。 EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は、滲出型AMDで4週毎の維持投与 maintenance dosing 維持投与（maintenance dosing） maintenance dosing（維持投与） を受けた患者の眼内炎症 intraocular inflammation 眼内炎症（intraocular inflammation） intraocular inflammation（眼内炎症） （網膜血管炎retinal vasculitis 網膜血管炎（retinal vasculitis）retinal vasculitis（網膜血管炎） を含む）と網膜血管閉塞 retinal vascular occlusion 網膜血管閉塞（retinal vascular occlusion） retinal vascular occlusion（網膜血管閉塞） の発現率が、第III相試験phase III trial 第III相試験（phase III trial）phase III trial（第III相試験） で8週毎・12週毎の維持投与 maintenance dosing 維持投与（maintenance dosing） maintenance dosing（維持投与） を受けた患者より高かったという比較を、この規定の理由として書いている⁸。💡 制約Limitations 制約（Limitations）Limitations（制約） が掛かるのは維持期 maintenance phase 維持期（maintenance phase） maintenance phase（維持期） であって導入期 induction phase 導入期（induction phase） induction phase（導入期） ではない——導入期 induction phase 導入期（induction phase） induction phase（導入期） は4週毎あるいは6週毎で、8週より短い間隔が意図的 intentional 意図的（intentional） intentional（意図的） に組まれている。実際の投与間隔 dosing interval 投与間隔（dosing interval） dosing interval（投与間隔） は施設のプロトコル・添付文書の最新版で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：成分に対する過敏症、活動性または疑いのある眼または眼周囲の感染症、活動性の眼内炎症 intraocular inflammation眼内炎症（intraocular inflammation） intraocular inflammation（眼内炎症）⁸⁹。⭐ EUでも日本でも眼内炎症 intraocular inflammation 眼内炎症（intraocular inflammation） intraocular inflammation（眼内炎症） に「重度」の限定が付かない。 同じEUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） でもアフリベルセプトafliberceptアフリベルセプト（aflibercept）aflibercept（アフリベルセプト）は Active severe intraocular inflammation¹⁰、ラニビズマブranibizumabラニビズマブ（ranibizumab）ranibizumab（ラニビズマブ）は Patients with active severe intraocular inflammation.¹¹ と「重度」が入るので、この2剤に比べると禁忌になる敷居が一段低い。⚠️ ただしこれはブロルシズマブ brolucizumab ブロルシズマブ（brolucizumab） brolucizumab（ブロルシズマブ） 固有ではない——ファリシマブfaricimabファリシマブ（faricimab）faricimab（ファリシマブ）のEUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） も Active intraocular inflammation. で「重度」を持たない¹。EUの4剤は「重度あり2剤（アフリベルセプトafliberceptアフリベルセプト（aflibercept）aflibercept（アフリベルセプト）・ラニビズマブranibizumabラニビズマブ（ranibizumab）ranibizumab（ラニビズマブ））／重度なし2剤（ブロルシズマブbrolucizumabブロルシズマブ（brolucizumab）brolucizumab（ブロルシズマブ）・ファリシマブfaricimabファリシマブ（faricimab）faricimab（ファリシマブ））」に分かれる
• ⚠️ ⭐ 最重要の安全性シグナル：眼内炎症 intraocular inflammation 眼内炎症（intraocular inflammation） intraocular inflammation（眼内炎症） を伴う閉塞性網膜血管炎 occlusive retinal vasculitis閉塞性網膜血管炎（occlusive retinal vasculitis） occlusive retinal vasculitis（閉塞性網膜血管炎）・網膜血管閉塞retinal vascular occlusion網膜血管閉塞（retinal vascular occlusion）retinal vascular occlusion（網膜血管閉塞）。 HAWK/HARRIER試験の独立安全性審査委員会による事後解析 post hoc analysis 事後解析（post hoc analysis） post hoc analysis（事後解析） では、ブロルシズマブbrolucizumab ブロルシズマブ（brolucizumab）brolucizumab（ブロルシズマブ） 投与眼の4.6%で薬剤関連の確実／可能性ありの眼内炎症 intraocular inflammation 眼内炎症（intraocular inflammation） intraocular inflammation（眼内炎症） が認められ、うち2.1%は血管炎＋血管閉塞 vascular occlusion 血管閉塞（vascular occlusion） vascular occlusion（血管閉塞） を伴った（アフリベルセプトaflibercept アフリベルセプト（aflibercept）aflibercept（アフリベルセプト） 群の眼内炎症 intraocular inflammation 眼内炎症（intraocular inflammation） intraocular inflammation（眼内炎症） は1.1%）。中等度以上の視力低下 decreased visual acuity 視力低下（decreased visual acuity） decreased visual acuity（視力低下） は0.74%（アフリベルセプトaflibercept アフリベルセプト（aflibercept）aflibercept（アフリベルセプト） 群0.14%）に生じ、そのほとんどは初回投与から6か月以内に発症した⁷。日本の電子添文はこれを重大な副作用として網膜血管炎 retinal vasculitis 網膜血管炎（retinal vasculitis） retinal vasculitis（網膜血管炎） 0.3%・網膜動脈閉塞retinal artery occlusion 網膜動脈閉塞（retinal artery occlusion）retinal artery occlusion（網膜動脈閉塞） 0.3%・網膜血管閉塞retinal vascular occlusion 網膜血管閉塞（retinal vascular occlusion）retinal vascular occlusion（網膜血管閉塞） 0.3%・眼内炎症intraocular inflammation 眼内炎症（intraocular inflammation）intraocular inflammation（眼内炎症） （ぶどう膜炎等）3.4%という数字で示す⁹
• ⚠️ この事象が起きた眼へ再投与しない。 日本の電子添文は「網膜血管炎retinal vasculitis 網膜血管炎（retinal vasculitis）retinal vasculitis（網膜血管炎） 又は網膜血管閉塞 retinal vascular occlusion 網膜血管閉塞（retinal vascular occlusion） retinal vascular occlusion（網膜血管閉塞） があらわれた患者では、再発するおそれがあるため、本剤を再投与しないこと」と明記する⁹。EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） も、発現した患者では投与を中止し速やかに対処するよう求める⁸
• ⚠️ 既往と背景でリスクが違う。 EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は、初回投与前12か月以内に眼内炎症 intraocular inflammation 眼内炎症（intraocular inflammation） intraocular inflammation（眼内炎症） または網膜血管閉塞 retinal vascular occlusion 網膜血管閉塞（retinal vascular occlusion） retinal vascular occlusion（網膜血管閉塞） の既往がある患者はこれらの事象を起こすリスクが高く、綿密な観察を要するとし、臨床試験clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験） では女性（HAWK・HARRIERで女性5.3%対男性3.2%）と日本人患者でより高頻度であったと述べる⁸。⭐ 日本人でより多いという記載は、日本の患者を診るうえで直接効いてくる
• ⚠️ 発現の時期は初回投与後に偏るが、どの時点でも起こりうる。 EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は「初回硝子体内注射 intravitreal injection 硝子体内注射（intravitreal injection） intravitreal injection（硝子体内注射） 後を含め、治療のどの時点でも起こりうる。これらの事象は治療の初期により多く観察された」とする⁸。事後解析post hoc analysis 事後解析（post hoc analysis）post hoc analysis（事後解析） でも中等度以上の視力低下 decreased visual acuity 視力低下（decreased visual acuity） decreased visual acuity（視力低下） を来した8例中5例が3か月以内、7例が6か月以内の発症だった⁷。視力低下decreased visual acuity視力低下（decreased visual acuity）decreased visual acuity（視力低下）・飛蚊症floaters飛蚊症（floaters）floaters（飛蚊症）の増加・眼痛・充血など炎症を示唆する症状があれば直ちに評価する
• ⚠️ 硝子体内注射intravitreal injection 硝子体内注射（intravitreal injection）intravitreal injection（硝子体内注射） に共通する眼内炎endophthalmitis眼内炎（endophthalmitis）endophthalmitis（眼内炎）・眼内炎症intraocular inflammation眼内炎症（intraocular inflammation）intraocular inflammation（眼内炎症）・外傷性白内障traumatic cataract外傷性白内障（traumatic cataract）traumatic cataract（外傷性白内障）・網膜剥離retinal detachment網膜剥離（retinal detachment）retinal detachment（網膜剥離）・網膜裂孔retinal tear 網膜裂孔（retinal tear）retinal tear（網膜裂孔） のリスクもある⁸
• ⚠️ 眼圧intraocular pressure眼圧（intraocular pressure）intraocular pressure（眼圧）上昇のタイミングだけがこの薬では30分と書かれている。 EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は「VEGFVEGF（vascular endothelial growth factor）阻害薬（ブロルシズマブbrolucizumab ブロルシズマブ（brolucizumab）brolucizumab（ブロルシズマブ） を含む）の硝子体内注射 intravitreal injection 硝子体内注射（intravitreal injection） intravitreal injection（硝子体内注射） 後30分以内に一過性の眼圧上昇 elevated intraocular pressure 眼圧上昇（elevated intraocular pressure） elevated intraocular pressure（眼圧上昇） が見られる」とし、アフリベルセプトafliberceptアフリベルセプト（aflibercept）aflibercept（アフリベルセプト）・ラニビズマブranibizumabラニビズマブ（ranibizumab）ranibizumab（ラニビズマブ）・ファリシマブfaricimab ファリシマブ（faricimab）faricimab（ファリシマブ） の製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） が「60分以内」とするのと表記が異なる⁸。⭐ コントロール不良の緑内障では眼圧 intraocular pressure 眼圧（intraocular pressure） intraocular pressure（眼圧） 30 mmHg以上のあいだ注射しないと定め、眼圧intraocular pressure 眼圧（intraocular pressure）intraocular pressure（眼圧） と視神経乳頭 optic disc 視神経乳頭（optic disc） optic disc（視神経乳頭） の灌流の両方を監視するよう求める（同じ数値の規定はファリシマブ faricimab ファリシマブ（faricimab） faricimab（ファリシマブ） とアフリベルセプト aflibercept アフリベルセプト（aflibercept） aflibercept（アフリベルセプト） の製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） にもある。ラニビズマブranibizumab ラニビズマブ（ranibizumab）ranibizumab（ラニビズマブ） の製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） では30 mmHgは緑内障の項ではなく「休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） すべき場合」の一覧に置かれている）⁸。日本の電子添文は一過性の上昇に加え持続性の眼圧上昇 elevated intraocular pressure眼圧上昇（elevated intraocular pressure） elevated intraocular pressure（眼圧上昇）も報告されているとする⁹
• ⚠️ 他の抗VEGF薬 anti-VEGF agent 抗VEGF薬（anti-VEGF agent） anti-VEGF agent（抗VEGF薬） と同一眼へ併用しない（全身投与・眼局所投与 topical (local) administration 局所投与（topical (local) administration） topical (local) administration（局所投与） のいずれも）⁸

副作用

⚠️ この薬にも very common（10%以上）の副作用は無い。 頻度区分はEUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） 4.8による（common ＝ 1%以上10%未満、uncommon ＝ 0.1%以上1%未満）。滲出型AMDと糖尿病黄斑浮腫 diabetic macular edema, DME 糖尿病黄斑浮腫（diabetic macular edema, DME） diabetic macular edema, DME（糖尿病黄斑浮腫） の第III相試験 phase III trial 第III相試験（phase III trial） phase III trial（第III相試験） のうち保守的なほう（発現率の高いほう）を採って区分しているので、下の頻度は適応をまたいだ数字である⁸。

⚠️ この薬をほかと分けているのは「頻度が付くこと」ではなく、その水準である。 ブロルシズマブbrolucizumab ブロルシズマブ（brolucizumab）brolucizumab（ブロルシズマブ） のEUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は網膜血管閉塞 retinal vascular occlusion 網膜血管閉塞（retinal vascular occlusion） retinal vascular occlusion（網膜血管閉塞） を common（1%以上10%未満）、網膜血管炎retinal vasculitis 網膜血管炎（retinal vasculitis）retinal vasculitis（網膜血管炎） を uncommon（0.1%以上1%未満） に置く⁸。同じ2事象は、ファリシマブfaricimab ファリシマブ（faricimab）faricimab（ファリシマブ） のEU製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） では市販後の自発報告に基づく「頻度不明」¹、ラニビズマブranibizumab ラニビズマブ（ranibizumab）ranibizumab（ラニビズマブ） の米国添付文書では頻度を伴わない警告 warnings警告（warnings） warnings（警告）²、アフリベルセプトaflibercept アフリベルセプト（aflibercept）aflibercept（アフリベルセプト） では日本の8 mg製剤の電子添文が網膜血管炎 retinal vasculitis 網膜血管炎（retinal vasculitis） retinal vasculitis（網膜血管炎） を 0.02% として頻度つきで挙げ⁴、米国の市販後集計が注射100万回あたり0.6回とする³。⭐ アフリベルセプトaflibercept アフリベルセプト（aflibercept）aflibercept（アフリベルセプト） にも頻度は付いているので、「頻度区分が与えられたこと」自体は差にならない——効いているのは、それが uncommon・common という一段も二段も高い区分に置かれていることである。⚠️ 分母は試験も製剤も別なので、数字を横に並べて割り算しない。

まとめ

• ブロルシズマブbrolucizumab ブロルシズマブ（brolucizumab）brolucizumab（ブロルシズマブ） は抗VEGF薬 anti-VEGF agent 抗VEGF薬（anti-VEGF agent） anti-VEGF agent（抗VEGF薬） として最小の単鎖抗体フラグメント single-chain antibody fragment (scFv) 単鎖抗体フラグメント（single-chain antibody fragment (scFv)） single-chain antibody fragment (scFv)（単鎖抗体フラグメント） （scFv、約26 kDa）で、高モル濃度化により維持期 maintenance phase 維持期（maintenance phase） maintenance phase（維持期） の投与間隔 dosing interval 投与間隔（dosing interval） dosing interval（投与間隔） を12週まで延ばせる設計。
• 承認適応authorized indications 承認適応（authorized indications）authorized indications（承認適応） は滲出型加齢黄斑変性 wet (neovascular) age-related macular degeneration 滲出型加齢黄斑変性（wet (neovascular) age-related macular degeneration） wet (neovascular) age-related macular degeneration（滲出型加齢黄斑変性） と糖尿病黄斑浮腫 diabetic macular edema, DME 糖尿病黄斑浮腫（diabetic macular edema, DME） diabetic macular edema, DME（糖尿病黄斑浮腫） が3極共通で、日本だけが2025年11月に増殖糖尿病網膜症 proliferative diabetic retinopathy, PDR 増殖糖尿病網膜症（proliferative diabetic retinopathy, PDR） proliferative diabetic retinopathy, PDR（増殖糖尿病網膜症） を追加している。 滲出型AMDは6 mgを4週毎×3回（EU・日本では6週毎×2回＋活動性により1回追加も可）、糖尿病黄斑浮腫diabetic macular edema, DME 糖尿病黄斑浮腫（diabetic macular edema, DME）diabetic macular edema, DME（糖尿病黄斑浮腫） は6週毎×5回、増殖糖尿病網膜症proliferative diabetic retinopathy, PDR 増殖糖尿病網膜症（proliferative diabetic retinopathy, PDR）proliferative diabetic retinopathy, PDR（増殖糖尿病網膜症） （日本のみ）は6週毎×3回で導入し、維持期maintenance phase 維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期） は活動性が無ければ12週毎・あれば8週毎。
• ⚠️ 最重要の安全性シグナルは眼内炎症 intraocular inflammation 眼内炎症（intraocular inflammation） intraocular inflammation（眼内炎症） を伴う閉塞性網膜血管炎 occlusive retinal vasculitis閉塞性網膜血管炎（occlusive retinal vasculitis） occlusive retinal vasculitis（閉塞性網膜血管炎）・網膜血管閉塞retinal vascular occlusion 網膜血管閉塞（retinal vascular occlusion）retinal vascular occlusion（網膜血管閉塞） である。 HAWK/HARRIER試験の事後解析 post hoc analysis 事後解析（post hoc analysis） post hoc analysis（事後解析） でブロルシズマブ brolucizumab ブロルシズマブ（brolucizumab） brolucizumab（ブロルシズマブ） 群4.6%（アフリベルセプトaflibercept アフリベルセプト（aflibercept）aflibercept（アフリベルセプト） 群1.1%）に眼内炎症 intraocular inflammation眼内炎症（intraocular inflammation） intraocular inflammation（眼内炎症）、2.1%に血管炎＋血管閉塞 vascular occlusion 血管閉塞（vascular occlusion） vascular occlusion（血管閉塞） が生じた。
• ⚠️ 「他の抗VEGF薬 anti-VEGF agent 抗VEGF薬（anti-VEGF agent） anti-VEGF agent（抗VEGF薬） には起こらない」ではない——4剤とも、いずれかの国の規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 文書に記載がある（ファリシマブfaricimab ファリシマブ（faricimab）faricimab（ファリシマブ） はEU製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） 4.8¹、ラニビズマブranibizumab ラニビズマブ（ranibizumab）ranibizumab（ラニビズマブ） は米国添付文書5.5²、アフリベルセプトaflibercept アフリベルセプト（aflibercept）aflibercept（アフリベルセプト） は米国添付文書5.1と日本の8 mg製剤の電子添文の重大な副作用0.02%³⁴）。ブロルシズマブbrolucizumab ブロルシズマブ（brolucizumab）brolucizumab（ブロルシズマブ） が際立つのは頻度の水準（EU製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） で網膜血管閉塞 retinal vascular occlusion網膜血管閉塞（retinal vascular occlusion） retinal vascular occlusion（網膜血管閉塞） common・網膜血管炎retinal vasculitis網膜血管炎（retinal vasculitis）retinal vasculitis（網膜血管炎） uncommon⁸）、規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 文書が免疫介在性immune-mediated免疫介在性（immune-mediated）immune-mediated（免疫介在性）だと明言していること、そして発現例への再投与を禁じていることである。
• 事象の多くは初回投与から6か月以内（8例中5例は3か月以内）に発症する。女性・日本人・初回投与前12か月以内に眼内炎症 intraocular inflammation 眼内炎症（intraocular inflammation） intraocular inflammation（眼内炎症） または網膜血管閉塞 retinal vascular occlusion 網膜血管閉塞（retinal vascular occlusion） retinal vascular occlusion（網膜血管閉塞） の既往がある患者でリスクが高い。
• 維持期maintenance phase 維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期） の投与間隔 dosing interval 投与間隔（dosing interval） dosing interval（投与間隔） を8週未満にしないという規定には根拠があり、4週毎の維持投与 maintenance dosing 維持投与（maintenance dosing） maintenance dosing（維持投与） では8週毎・12週毎より眼内炎症 intraocular inflammation 眼内炎症（intraocular inflammation） intraocular inflammation（眼内炎症） と網膜血管閉塞 retinal vascular occlusion 網膜血管閉塞（retinal vascular occlusion） retinal vascular occlusion（網膜血管閉塞） の発現率が高かったという比較がEUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） に明記されている。