ピペラキン

🧠 全体像：ピペラキンはビスキノリン（クロロキンchloroquine クロロキン（chloroquine）chloroquine（クロロキン） と構造が近い）で、必ずジヒドロアルテミシニンdihydroartemisininジヒドロアルテミシニン（dihydroartemisinin）dihydroartemisinin（ジヒドロアルテミシニン）との固定配合錠（DHA-PPQ）として使うアルテミシニン併用療法artemisinin-based combination therapy アルテミシニン併用療法（artemisinin-based combination therapy）artemisinin-based combination therapy（アルテミシニン併用療法） の相棒薬である。最大の特徴は半減期が約22日と極端に長いことで、治療後の再感染 reinfection 再感染（reinfection） reinfection（再感染） を数週間防ぐ一方、QT延長を起こしやすい。この2点——「長く効く」と「QTに効いてしまう」——が、禁忌・併用薬・食事の指示のほぼすべてを決める。服用は食事と離す（高脂肪食high-fat diet (HFD) 高脂肪食（high-fat diet (HFD)）high-fat diet (HFD)（高脂肪食） が吸収と心毒性を高める）。国内の電子添文検索では確認できない。

薬効群の中での位置づけ

アルテミシニン併用療法artemisinin-based combination therapy アルテミシニン併用療法（artemisinin-based combination therapy）artemisinin-based combination therapy（アルテミシニン併用療法） は「速く効くが短命なアルテミシニン系 artemisinins アルテミシニン系（artemisinins） artemisinins（アルテミシニン系） ＋遅く効いて長く残る相棒薬」の組み合わせである。

💡 WHOは、DHA-PPQとアルテスネート artesunateアルテスネート（artesunate） artesunate（アルテスネート）・メフロキンmefloquine メフロキン（mefloquine）mefloquine（メフロキン） を半減期の長いACTとして、アルテメテルartemetherアルテメテル（artemether）artemether（アルテメテル）・ルメファントリンlumefantrine ルメファントリン（lumefantrine）lumefantrine（ルメファントリン） やアルテスネート artesunate アルテスネート（artesunate） artesunate（アルテスネート） ＋アモジアキン amodiaquine アモジアキン（amodiaquine） amodiaquine（アモジアキン） と区別している。三日熱tertian fever 三日熱（tertian fever）tertian fever（三日熱） マラリアの再発で、DHA-PPQは9週間の追跡で再発の原虫血症 parasitemia 原虫血症（parasitemia） parasitemia（原虫血症） が有意に少なかった（相対危険0.57）¹。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dihydroartemisinin'>ジヒドロアルテミシニン</span>＋ピペラキン"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dihydroartemisinin'>ジヒドロアルテミシニン</span>：<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='peroxide'>過酸化物</span>の橋が活性化され<br>ラジカルで原虫を傷害（速く効く）"]
    A --> C["ピペラキン：<br>ビスキノリン"]
    C --> D["ヘムの無毒化（重合）を妨げ<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='food vacuole'>食胞</span>のヘム消化を阻害すると考えられる"]
    D --> E["遅く効き、半減期が約22日と長い"]
    B --> F["血中の原虫を数日で大きく減らす"]
    E --> G["残った原虫を掃討し<br>治療後数週間の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reinfection'>再感染</span>を防ぐ"]

欧州の添付文書は、ピペラキンの正確な作用機序は不明だが、構造の近いクロロキン chloroquine クロロキン（chloroquine） chloroquine（クロロキン） と同様に原虫の食胞 food vacuole 食胞（food vacuole） food vacuole（食胞） でヘムの重合を妨げると考えられるとする。かさ高いビスキノリン構造がクロロキン耐性 chloroquine resistance クロロキン耐性（chloroquine resistance） chloroquine resistance（クロロキン耐性） 株への活性に関わる可能性があり、クロロキンchloroquine クロロキン（chloroquine）chloroquine（クロロキン） を排出する輸送体の阻害も候補になる²。

薬物動態

配合相手のジヒドロアルテミシニン dihydroartemisinin ジヒドロアルテミシニン（dihydroartemisinin） dihydroartemisinin（ジヒドロアルテミシニン） （アルテニモール）は半減期が約1時間で、主にUGT1A9・2B7でグルクロン酸抱合 glucuronidation グルクロン酸抱合（glucuronidation） glucuronidation（グルクロン酸抱合） される²。

適応

有効性は、アジアの試験でPCR補正治癒率97.0%（対アルテスネート artesunateアルテスネート（artesunate） artesunate（アルテスネート）・メフロキンmefloquine メフロキン（mefloquine）mefloquine（メフロキン） 95.3%）、アフリカの小児の試験で92.7%（対アルテメテル artemetherアルテメテル（artemether） artemether（アルテメテル）・ルメファントリンlumefantrine ルメファントリン（lumefantrine）lumefantrine（ルメファントリン） 94.8%）で、いずれも非劣性 non-inferiority 非劣性（non-inferiority） non-inferiority（非劣性） だった。WHOは、PCR補正した治療失敗率 treatment failure rate 治療失敗率（treatment failure rate） treatment failure rate（治療失敗率） が一貫して5%未満であり、半減期が長いためアルテメテル artemetherアルテメテル（artemether） artemether（アルテメテル）・ルメファントリンlumefantrine ルメファントリン（lumefantrine）lumefantrine（ルメファントリン） より9週間以内の新規感染が少ないとする²¹。

用法・用量

1日1回、3日間連続で、毎日同じ時刻に服用する。WHOの体重別の1日量は次のとおり。

5歳未満の小児は同じ体重あたりの用量でも血中濃度が低く、治療失敗treatment failure 治療失敗（treatment failure）treatment failure（治療失敗） の危険が約3倍になるため、25 kg未満では最低でもジヒドロアルテミシニン dihydroartemisinin ジヒドロアルテミシニン（dihydroartemisinin） dihydroartemisinin（ジヒドロアルテミシニン） 2.5 mg/kg・ピペラキン20 mg/kgを確保する¹。欧州の添付文書の体重区分は異なり、たとえば36〜75 kgで960 mg/120 mg、75 kg超で1,280 mg/160 mgである。

⭐ 服用と食事の関係。 欧州の添付文書は、水とともに食事なしで服用し、最後の食事から3時間以上あけ、服用後3時間は食べないことを求める。WHOは、高脂肪食high-fat diet (HFD) 高脂肪食（high-fat diet (HFD)）high-fat diet (HFD)（高脂肪食） だけを避ければ通常の食事は吸収を変えないとする。いずれも根拠は高脂肪食high-fat diet (HFD) 高脂肪食（high-fat diet (HFD)）high-fat diet (HFD)（高脂肪食） でピペラキンの吸収が加速してQT延長の危険が増えることである。服用後30分以内に嘔吐したら全量、30〜60分なら半量を再投与し、再投与は1回までとする。

12か月に2コースまで。 2か月以内に2回目のコースは使わない（半減期が長いため）²。

禁忌・注意

⚠️ QT延長。 健康成人healthy volunteers 健康成人（healthy volunteers）healthy volunteers（健康成人） の試験で、3日目のQTcFの最大平均上昇（プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 比）は、絶食で21.0 ms、低脂肪食low-fat meal 低脂肪食（low-fat meal）low-fat meal（低脂肪食） で35.5 ms、高脂肪食high-fat diet (HFD) 高脂肪食（high-fat diet (HFD)）high-fat diet (HFD)（高脂肪食） で45.2 msだった。第3相試験の767例中3例（0.4%）が3回目の投与前にQTcF 500 ms超を示した。投与早期に心電図を取り、QTcが500 msを超えたら以後の投与をやめて別の薬に替え、24〜48時間は心電図をモニターする。女性と高齢者は元々QTcが長く、より注意する²。WHOは、QT延長はクロロキン chloroquine クロロキン（chloroquine） chloroquine（クロロキン） と同程度でキニーネ quinine キニーネ（quinine） quinine（キニーネ） より小さく、大規模試験large trials 大規模試験（large trials）large trials（大規模試験） や広範な使用で心毒性の証拠はなく、投与前の心電図は必須でないとしつつ、先天性QT延長やQTを延ばす病態・薬剤のある患者には使わないとする¹。

⚠️ 相互作用。 強いCYP3A4阻害薬（クラリスロマイシンclarithromycinクラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン）、一部のHIVプロテアーゼ阻害薬 protease inhibitorsプロテアーゼ阻害薬（protease inhibitors） protease inhibitors（プロテアーゼ阻害薬）、ベラパミルverapamilベラパミル（verapamil）verapamil（ベラパミル））でピペラキンの曝露が最大2倍に増え、QTcへの影響が強まる。強い誘導薬strong inducer 強い誘導薬（strong inducer）strong inducer（強い誘導薬） （リファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール）、セイヨウオトギリソウSt John's wortセイヨウオトギリソウ（St John's wort）St John's wort（セイヨウオトギリソウ））は濃度を下げ、エファビレンツefavirenzエファビレンツ（efavirenz）efavirenz（エファビレンツ）との併用でピペラキンは43%低下し、治療失敗treatment failure 治療失敗（treatment failure）treatment failure（治療失敗） の恐れから推奨されない²。

⚠️ 妊娠。 欧州の添付文書は、他の適した抗マラリア薬 antimalarial drug 抗マラリア薬（antimalarial drug） antimalarial drug（抗マラリア薬） があれば妊娠第1三半期 first trimester of pregnancy 妊娠第1三半期（first trimester of pregnancy） first trimester of pregnancy（妊娠第1三半期） には使わないとし、中期・後期は3,000例超の転帰で胎児毒性 fetal toxicity 胎児毒性（fetal toxicity） fetal toxicity（胎児毒性） は見られないとする。WHOも妊娠中期・後期に2,000人超で成功裏に使われたとし、妊娠中はピペラキンが速く消失し予防効果の持続が短くなるが用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） は不要とする。授乳中の女性は治療中は授乳しない。

⚠️ 遅発性溶血delayed hemolysis 遅発性溶血（delayed hemolysis）delayed hemolysis（遅発性溶血） 性貧血。 静注アルテスネートintravenous artesunate 静注アルテスネート（intravenous artesunate）intravenous artesunate（静注アルテスネート） や経口のACT（本剤を含む）の後、1か月までに起こりうる。5歳未満や静注アルテスネート intravenous artesunate 静注アルテスネート（intravenous artesunate） intravenous artesunate（静注アルテスネート） の既往がリスクになり、蒼白・黄疸・濃色尿dark urine濃色尿（dark urine）dark urine（濃色尿）・発熱・倦怠感・息切れshortness of breath / breathlessness 息切れ（shortness of breath / breathlessness）shortness of breath / breathlessness（息切れ） などに注意し、自己免疫性の関与を疑えば直接抗グロブリン試験 direct antiglobulin test, DAT 直接抗グロブリン試験（direct antiglobulin test, DAT） direct antiglobulin test, DAT（直接抗グロブリン試験） を検討する²。

耐性

ピペラキンへの感受性低下 decreased susceptibility 感受性低下（decreased susceptibility） decreased susceptibility（感受性低下） は西カンボジアで報告され、他地域では高い有効性が保たれている¹。カンボジアの前向きコホート研究 prospective cohort study 前向きコホート研究（prospective cohort study） prospective cohort study（前向きコホート研究） では、63日以内の再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃） がアルテミシニン artemisinin アルテミシニン（artemisinin） artemisinin（アルテミシニン） 耐性が定着した地域で46%、出現しつつある地域で16%、まれな地域で2%だった。DHA-PPQの治療失敗 treatment failure 治療失敗（treatment failure） treatment failure（治療失敗） は、アルテミシニンartemisinin アルテミシニン（artemisinin）artemisinin（アルテミシニン） 耐性とピペラキン耐性の両方で起こる³。

まとめ

• ビスキノリンの相棒薬で、ジヒドロアルテミシニンdihydroartemisinin ジヒドロアルテミシニン（dihydroartemisinin）dihydroartemisinin（ジヒドロアルテミシニン） との固定配合錠として1日1回3日間、合併症のない熱帯熱マラリアを治療する。
• 半減期が約22日と極めて長く、治療後の再感染 reinfection 再感染（reinfection） reinfection（再感染） を数週間防ぐ。ただし蓄積するため12か月に2コースまで。
• QT延長が最大の注意点。低カリウム・低カルシウム・低マグネシウム血症hypomagnesemia低マグネシウム血症（hypomagnesemia）hypomagnesemia（低マグネシウム血症）、QTを延ばす薬、先天性QT延長で禁忌。高脂肪食high-fat diet (HFD) 高脂肪食（high-fat diet (HFD)）high-fat diet (HFD)（高脂肪食） で吸収が約3倍になるので服用は食事と離す。
• CYP3A4の基質で、強い誘導薬strong inducer強い誘導薬（strong inducer）strong inducer（強い誘導薬）・エファビレンツefavirenz エファビレンツ（efavirenz）efavirenz（エファビレンツ） で濃度が下がり、強い阻害薬strong inhibitor 強い阻害薬（strong inhibitor）strong inhibitor（強い阻害薬） で上がる。
• 西カンボジアでアルテミシニン artemisinin アルテミシニン（artemisinin） artemisinin（アルテミシニン） 耐性とピペラキン耐性の両方が重なり、治療失敗treatment failure 治療失敗（treatment failure）treatment failure（治療失敗） が増えた。
• 国内の電子添文検索では確認できない。