唾液腺疾患

🧠 全体像：唾液腺疾患 salivary gland disease 唾液腺疾患（salivary gland disease） salivary gland disease（唾液腺疾患） は「炎症か腫瘍か」で大きく分かれ、腫瘍では悪性の可能性が腺の大きさに反比例するという原則（耳下腺は多くが良性、小唾液腺minor salivary gland 小唾液腺（minor salivary gland）minor salivary gland（小唾液腺） は多くが悪性）が鑑別の軸になる。

3つの大唾液腺：耳下腺、顎下腺submandibular gland顎下腺（submandibular gland）submandibular gland（顎下腺）、舌下腺sublingual gland 舌下腺（sublingual gland）sublingual gland（舌下腺） （＋多数の小唾液腺 minor salivary gland小唾液腺（minor salivary gland） minor salivary gland（小唾液腺））

A）唾液腺炎

外傷性 — 粘液瘤（最も多い炎症性病変）

• 外傷 → 唾液腺導管を閉塞・破裂 → 周囲組織への唾液の漏出
• 組織像：唾液で満たされ、炎症性肉芽組織 Granulation tissue 肉芽組織（Granulation tissue） Granulation tissue（肉芽組織） に裏打ちされた嚢胞様腔
• 通常は下口唇の腫脹として現れる
• 治療：嚢胞＋唾液腺小葉の切除

ウイルス性 — 流行性耳下腺炎（最も多いウイルス型）

• パラミクソウイルスParamyxovirusesパラミクソウイルス（Paramyxoviruses）Paramyxoviruses（パラミクソウイルス）による
• 大唾液腺の腫大、主に耳下腺
• 小児：自然軽快、成人：膵炎や精巣炎Orchitis精巣炎（Orchitis）Orchitis（精巣炎）を伴うことがある

細菌性

• 多くは結石形成（唾石症sialolithiasis唾石症（sialolithiasis）sialolithiasis（唾石症）・sialolithiasis）による導管閉塞に続発
• 通常は_S. aureus_ または viridans群レンサ球菌viridans group streptococciviridans群レンサ球菌（viridans group streptococci）viridans group streptococci（viridans群レンサ球菌） による
• 来しうるもの：唾液流量低下、口腔乾燥xerostomia口腔乾燥（xerostomia）xerostomia（口腔乾燥）、膿瘍形成

自己免疫性 — Sjögren症候群

• 涙腺lacrimal gland 涙腺（lacrimal gland）lacrimal gland（涙腺） と大・小唾液腺minor salivary gland 小唾液腺（minor salivary gland）minor salivary gland（小唾液腺） の自己免疫性炎症性破壊 → 腺に対する自己抗体
• 来すもの：口腔乾燥xerostomia口腔乾燥（xerostomia）xerostomia（口腔乾燥）＋ドライアイdry eye ドライアイ（dry eye）dry eye（ドライアイ） （乾性角結膜炎keratoconjunctivitis sicca乾性角結膜炎（keratoconjunctivitis sicca）keratoconjunctivitis sicca（乾性角結膜炎））
• 自己抗体は抗SSA/Ro抗体anti-SSA/Ro antibody抗SSA/Ro抗体（anti-SSA/Ro antibody）anti-SSA/Ro antibody（抗SSA/Ro抗体）・抗SSB/La抗体anti-SSB/La antibody抗SSB/La抗体（anti-SSB/La antibody）anti-SSB/La antibody（抗SSB/La抗体）が代表で、組織では唾液腺の導管周囲にリンパ球が巣状 focal 巣状（focal） focal（巣状） に集まる（巣状focal 巣状（focal）focal（巣状） リンパ球性唾液腺炎 sialadenitis唾液腺炎（sialadenitis） sialadenitis（唾液腺炎））
• 一次性 ＝ sicca症候群sicca syndromesicca症候群（sicca syndrome）sicca syndrome（sicca症候群）
• 二次性 ＝ 関節リウマチ・SLE・強皮症に伴う

💡 口唇小唾液腺生検labial minor salivary gland biopsy 口唇小唾液腺生検（labial minor salivary gland biopsy）labial minor salivary gland biopsy（口唇小唾液腺生検） は分類基準で最も重い項目の一つである。 2016年ACR/EULAR分類基準 ACR/EULAR classification criteria ACR/EULAR分類基準（ACR/EULAR classification criteria） ACR/EULAR classification criteria（ACR/EULAR分類基準） は診断基準diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準） ではなく分類基準で、乾燥症状sicca symptoms 乾燥症状（sicca symptoms）sicca symptoms（乾燥症状） などシェーグレン症候群を疑わせる徴候・症状のある人に当てはめ、下表の合計4点以上で一次性シェーグレン症候群に分類する（最終検証コホートで感度96%・特異度95%）¹。

項目	点数
口唇小唾液腺生検labial minor salivary gland biopsy 口唇小唾液腺生検（labial minor salivary gland biopsy）labial minor salivary gland biopsy（口唇小唾液腺生検） で巣状 focal 巣状（focal） focal（巣状） リンパ球性唾液腺炎 sialadenitis 唾液腺炎（sialadenitis） sialadenitis（唾液腺炎） （フォーカススコアfocus score フォーカススコア（focus score）focus score（フォーカススコア） 1 foci/4 mm²以上）	3
抗SSA/Ro抗体anti-SSA/Ro antibody 抗SSA/Ro抗体（anti-SSA/Ro antibody）anti-SSA/Ro antibody（抗SSA/Ro抗体） 陽性	3
眼表面染色スコアocular staining score 眼表面染色スコア（ocular staining score）ocular staining score（眼表面染色スコア） 5以上（またはvan Bijsterveldスコア van Bijsterveld score van Bijsterveldスコア（van Bijsterveld score） van Bijsterveld score（van Bijsterveldスコア） 4以上）	1
Schirmer試験Schirmer testSchirmer試験（Schirmer test）Schirmer test（Schirmer試験） 5 mm/5分以下	1
無刺激唾液流量 0.1 mL/分以下	1

生検か抗SSA抗体 anti-SSA antibody 抗SSA抗体（anti-SSA antibody） anti-SSA antibody（抗SSA抗体） のどちらか一方（3点）だけでは4点に届かず、乾燥の客観的 objective 客観的（objective） objective（客観的） 所見を1つ以上足すか、両方が陽性であることが要る。

リンパ腫リスクの大きさは、比べる腫瘍の範囲と集団で変わる。 よく引かれる「約40倍」は1978年の古典的報告に由来し、米国NIHで追跡した乾燥症候群の女性136例から7例の非ホジキンリンパ腫 non-Hodgkin lymphoma, NHL 非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma, NHL） non-Hodgkin lymphoma, NHL（非ホジキンリンパ腫） が生じ、一般女性の期待値の43.8倍だった（耳下腺腫大・脾腫・リンパ節腫脹の既往がある例で高リスク）²。2002年分類基準を満たす一次性シェーグレン症候群1,300例（平均追跡91か月）では127例（9.8%）が悪性腫瘍を発症し、最多はB細胞リンパ腫（MALTリンパ腫27例・非MALT型19例を含み、悪性腫瘍の約3分の1）だった。標準化罹患比standardized incidence ratio 標準化罹患比（standardized incidence ratio）standardized incidence ratio（標準化罹患比） は血液悪性腫瘍 hematologic malignancy 血液悪性腫瘍（hematologic malignancy） hematologic malignancy（血液悪性腫瘍） 全体で11.02、内訳は多発性骨髄腫 multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM） multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）・免疫増殖性疾患 Proliferative Diseases 増殖性疾患（Proliferative Diseases） Proliferative Diseases（増殖性疾患） 36.17、ホジキンリンパ腫Hodgkin lymphoma, HL ホジキンリンパ腫（Hodgkin lymphoma, HL）Hodgkin lymphoma, HL（ホジキンリンパ腫） 19.41、その他の非ホジキンリンパ腫 non-Hodgkin lymphoma, NHL 非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma, NHL） non-Hodgkin lymphoma, NHL（非ホジキンリンパ腫） 6.04と腫瘍型により幅があり、固形癌solid tumor 固形癌（solid tumor）solid tumor（固形癌） 全体は1.13にとどまった³。シェーグレン症候群に生じるリンパ腫の典型は、唾液腺（とくに耳下腺）を原発とする低悪性度のMALTリンパ腫（節外性辺縁帯リンパ腫extranodal marginal zone lymphoma節外性辺縁帯リンパ腫（extranodal marginal zone lymphoma）extranodal marginal zone lymphoma（節外性辺縁帯リンパ腫））である。

B）唾液腺腫瘍

• 腫瘍の80%が耳下腺に発生（多くは良性）
• 顎下腺submandibular gland 顎下腺（submandibular gland）submandibular gland（顎下腺） ：半数が良性
• 舌下腺sublingual gland舌下腺（sublingual gland）sublingual gland（舌下腺）・口腔粘膜腺：多くは悪性
• 重要な原則：悪性の可能性は腺の大きさに反比例する（臨床像・診断・治療は唾液腺腫瘍salivary gland tumor唾液腺腫瘍（salivary gland tumor）salivary gland tumor（唾液腺腫瘍）を参照）

💡 「小さい腺ほど悪性」の実測値。 ブラジルの1施設196例の口腔内小唾液腺 minor salivary gland 小唾液腺（minor salivary gland） minor salivary gland（小唾液腺） 腫瘍の検討では、悪性128例・良性68例で悪性が65.3%を占めた⁴。耳下腺の多くが良性であるのと対照的である。

良性腫瘍

1. 多形腺腫pleomorphic adenoma 多形腺腫（pleomorphic adenoma）pleomorphic adenoma（多形腺腫） （混合腫瘍） — 最も多い良性腫瘍

• 通常は耳下腺、緩徐増殖、被包encapsulated被包（encapsulated）encapsulated（被包）、境界明瞭
• 下顎角angle of the mandible 下顎角（angle of the mandible）angle of the mandible（下顎角） の無痛性腫脹を来す
• 被包encapsulated 被包（encapsulated）encapsulated（被包） されるがしばしば被膜を貫く（被膜外へ舌状に突出する） → 核出だけでは取り残して再発するため、十分な範囲の耳下腺切除が必要（手術中に顔面神経が障害されうる）
• 導管（上皮）細胞と筋上皮細胞 myoepithelial cells筋上皮細胞（myoepithelial cells） myoepithelial cells（筋上皮細胞）からなる
• ⚠️ 再発と悪性化（多形腺腫pleomorphic adenoma 多形腺腫（pleomorphic adenoma）pleomorphic adenoma（多形腺腫） 由来癌）は別の問題として覚える。 再発は被膜外への進展を取り残すことで起こる。悪性化については、四次紹介施設で1年を超えて未治療だった耳下腺多形腺腫 pleomorphic adenoma 多形腺腫（pleomorphic adenoma） pleomorphic adenoma（多形腺腫） 260例（持続期間中央値 median duration 期間中央値（median duration） median duration（期間中央値） 3.2年、範囲1〜30年）のコホートで、術前の穿刺吸引細胞診 fine-needle aspiration cytology (FNAC) 穿刺吸引細胞診（fine-needle aspiration cytology (FNAC)） fine-needle aspiration cytology (FNAC)（穿刺吸引細胞診） で良性とされた156例のうち5例（3.2%、高悪性度high-grade (aggressive) 高悪性度（high-grade (aggressive)）high-grade (aggressive)（高悪性度） は1.3%）が切除後に多形腺腫 pleomorphic adenoma 多形腺腫（pleomorphic adenoma） pleomorphic adenoma（多形腺腫） 由来癌と判明した。関連したのは初診時の腫瘍径と年齢で、腫瘍が存在した期間そのものは関連しなかった（単変量解析univariate analysis単変量解析（univariate analysis）univariate analysis（単変量解析））⁵。一方、デンマーク全国の耳下腺多形腺腫 pleomorphic adenoma 多形腺腫（pleomorphic adenoma） pleomorphic adenoma（多形腺腫） 5,497例では少なくとも1回の再発が2.86%にみられ、再発した多形腺腫 pleomorphic adenoma多形腺腫（pleomorphic adenoma） pleomorphic adenoma（多形腺腫）からの悪性転化率 malignant transformation rate 悪性転化率（malignant transformation rate） malignant transformation rate（悪性転化率） は3.3%だった⁶。2つの3%台は分母（未治療例か再発例か）が違う別の量なので、並べて「同程度」とは読まない。大きい腫瘍・高齢・再発例では悪性化を警戒するが、放置年数そのものを独立した危険因子とはしない。

2. Warthin腫瘍（旧称：乳頭状 papillary 乳頭状（papillary） papillary（乳頭状） リンパ腫性嚢胞腺腫 Cystadenoma嚢胞腺腫（Cystadenoma） Cystadenoma（嚢胞腺腫）・腺リンパ腫。名前に「リンパ腫」が入るが悪性リンパ腫malignant lymphoma 悪性リンパ腫（malignant lymphoma）malignant lymphoma（悪性リンパ腫） ではない良性腫瘍）

• ほぼ耳下腺に限って発生し、男性に多い
• 喫煙との関連が強い。 治療例185例では患者の89%が喫煙者（66%が重喫煙者）で、17%が両側性（同時性synchronous (occurring simultaneously, e.g. synchronous tumors) 同時性（synchronous (occurring simultaneously, e.g. synchronous tumors)）synchronous (occurring simultaneously, e.g. synchronous tumors)（同時性） 61%・異時性metachronous 異時性（metachronous）metachronous（異時性） 39%、対側発生まで中央値7年）に生じ、両側性のリスクはニコチン nicotine ニコチン（nicotine） nicotine（ニコチン） 摂取量と相関した⁷
• 肉眼：ムチン mucins ムチン（mucins） mucins（ムチン） を含む小さく被包 encapsulated 被包（encapsulated） encapsulated（被包） された嚢胞腔 cystic space嚢胞腔（cystic space） cystic space（嚢胞腔）
• 顕微鏡：リンパ様間質に埋め込まれた管状tubular 管状（tubular）tubular（管状） 上皮に裏打ちされた嚢胞腔 cystic space嚢胞腔（cystic space） cystic space（嚢胞腔）

悪性腫瘍

1. 粘表皮癌mucoepidermoid carcinoma粘表皮癌（mucoepidermoid carcinoma）mucoepidermoid carcinoma（粘表皮癌） — 成人で最も多い唾液腺悪性腫瘍

• 主に耳下腺
• 扁平上皮細胞squamous epithelial cell 扁平上皮細胞（squamous epithelial cell）squamous epithelial cell（扁平上皮細胞） ＋粘液分泌 mucus secretion 粘液分泌（mucus secretion） mucus secretion（粘液分泌） 細胞＋中間細胞の混合からなる
• 緩徐増殖（最大8cm）、被膜なし、しばしば浸潤性
• MAML2遺伝子（CRTC1-MAML2融合）を高頻度にもち、低異型度low-grade 低異型度（low-grade）low-grade（低異型度） 腫瘍でとくに陽性率が高い⁸

2. 腺様嚢胞癌adenoid cystic carcinoma腺様嚢胞癌（adenoid cystic carcinoma）adenoid cystic carcinoma（腺様嚢胞癌） — 2番目に多い唾液腺悪性腫瘍とされる

• 口蓋の小唾液腺 minor salivary gland小唾液腺（minor salivary gland） minor salivary gland（小唾液腺）に発生
• 神経周囲腔への浸潤傾向が強い → 疼痛
• 腫瘍細胞が篩状構造cribriform篩状構造（cribriform）cribriform（篩状構造）を形成し、過剰な基底膜物質で満たされる
• 遅発性転移を伴う緩徐増殖の悪性腫瘍

💡 粘表皮癌mucoepidermoid carcinoma 粘表皮癌（mucoepidermoid carcinoma）mucoepidermoid carcinoma（粘表皮癌） の分子マーカー molecular marker分子マーカー（molecular marker） molecular marker（分子マーカー）。 粘表皮癌mucoepidermoid carcinoma 粘表皮癌（mucoepidermoid carcinoma）mucoepidermoid carcinoma（粘表皮癌） 28例の検討では、CRTC1-MAML2融合遺伝子がRT-PCRRT-PCR（reverse transcription polymerase chain reaction）/FISHFISH（fluorescence in situ hybridization）で18例（64%）に検出され、低異型度low-grade 低異型度（low-grade）low-grade（低異型度） 腫瘍15例は全例が陽性だった一方、高異型度high-grade 高異型度（high-grade）high-grade（高異型度） 腫瘍13例では3例のみが陽性だった。融合陽性腫瘍はコピー数 copy number コピー数（copy number） copy number（コピー数） 異常が少なく（1.5対9.5個/腫瘍）、著者は「低異型度low-grade低異型度（low-grade）low-grade（低異型度）・融合陽性（予後良好）」「高異型度high-grade高異型度（high-grade）high-grade（高異型度）・融合陽性（予後不良）」「高異型度high-grade高異型度（high-grade）high-grade（高異型度）・融合陰性（予後不良）」の3群への細分を提案している⁸。融合陽性がそのまま予後良好を意味するわけではない。

腺様嚢胞癌adenoid cystic carcinoma 腺様嚢胞癌（adenoid cystic carcinoma）adenoid cystic carcinoma（腺様嚢胞癌） は「5年生存率は良いが、長期生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） は悪い」型の予後をとる。 米国SEERの頭頸部腺様嚢胞癌 adenoid cystic carcinoma 腺様嚢胞癌（adenoid cystic carcinoma） adenoid cystic carcinoma（腺様嚢胞癌） 3,026例では、5年生存率90.3%に対し10年79.9%・15年69.2%と、追跡年数が延びるほど生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） が目立って低下した⁹。神経周囲浸潤perineural invasion 神経周囲浸潤（perineural invasion）perineural invasion（神経周囲浸潤） による局所進展と、遅発性の遠隔転移（多くは肺）が背景にある。

💡 ポイント： 悪性リスクは腺の大きさに反比例。多形腺腫pleomorphic adenoma多形腺腫（pleomorphic adenoma）pleomorphic adenoma（多形腺腫） ＝ 最多の良性、被膜を貫く、耳下腺、顔面神経が危険。Warthin ＝ ほぼ耳下腺、男性、喫煙、リンパ様間質（リンパ腫ではない）。粘表皮癌mucoepidermoid carcinoma粘表皮癌（mucoepidermoid carcinoma）mucoepidermoid carcinoma（粘表皮癌） ＝ 最多の悪性、耳下腺。腺様嚢胞癌adenoid cystic carcinoma腺様嚢胞癌（adenoid cystic carcinoma）adenoid cystic carcinoma（腺様嚢胞癌） ＝ 小唾液腺minor salivary gland小唾液腺（minor salivary gland）minor salivary gland（小唾液腺）、神経周囲浸潤perineural invasion神経周囲浸潤（perineural invasion）perineural invasion（神経周囲浸潤）、篩状cribriform篩状（cribriform）cribriform（篩状）。流行性耳下腺炎mumps流行性耳下腺炎（mumps）mumps（流行性耳下腺炎） ＝ パラミクソウイルスParamyxovirusesパラミクソウイルス（Paramyxoviruses）Paramyxoviruses（パラミクソウイルス）、成人で精巣炎 Orchitis精巣炎（Orchitis） Orchitis（精巣炎）。Sjögren ＝ ドライアイdry eye ドライアイ（dry eye）dry eye（ドライアイ） ＋口腔乾燥 xerostomia口腔乾燥（xerostomia） xerostomia（口腔乾燥）、抗SSA/SSB抗体、分類基準は生検・抗SSA抗体anti-SSA antibody 抗SSA抗体（anti-SSA antibody）anti-SSA antibody（抗SSA抗体） が各3点で合計4点以上、MALTリンパ腫のリスク。

まとめ

• 悪性の可能性は唾液腺の大きさに反比例し、耳下腺腫瘍parotid tumor 耳下腺腫瘍（parotid tumor）parotid tumor（耳下腺腫瘍） の多くは良性、舌下腺sublingual gland舌下腺（sublingual gland）sublingual gland（舌下腺）・小唾液腺minor salivary gland 小唾液腺（minor salivary gland）minor salivary gland（小唾液腺） の腫瘍は多くが悪性。
• 粘液瘤Mucocele 粘液瘤（Mucocele）Mucocele（粘液瘤） は外傷による導管閉塞・破裂で最も多い炎症性病変 Inflammatory Lesions炎症性病変（Inflammatory Lesions） Inflammatory Lesions（炎症性病変）、流行性耳下腺炎mumps流行性耳下腺炎（mumps）mumps（流行性耳下腺炎）はパラミクソウイルス Paramyxoviruses パラミクソウイルス（Paramyxoviruses） Paramyxoviruses（パラミクソウイルス） による耳下腺腫大。
• Sjögren症候群Sjögren syndromeSjögren症候群（Sjögren syndrome）Sjögren syndrome（Sjögren症候群）は涙腺 lacrimal gland涙腺（lacrimal gland） lacrimal gland（涙腺）・唾液腺の自己免疫性破壊で口腔乾燥 xerostomia 口腔乾燥（xerostomia） xerostomia（口腔乾燥） ＋乾性角結膜炎 keratoconjunctivitis sicca 乾性角結膜炎（keratoconjunctivitis sicca） keratoconjunctivitis sicca（乾性角結膜炎） を来し、2016年ACR/EULAR分類基準 ACR/EULAR classification criteria ACR/EULAR分類基準（ACR/EULAR classification criteria） ACR/EULAR classification criteria（ACR/EULAR分類基準） は口唇小唾液腺生検 labial minor salivary gland biopsy 口唇小唾液腺生検（labial minor salivary gland biopsy） labial minor salivary gland biopsy（口唇小唾液腺生検） と抗SSA/Ro抗体 anti-SSA/Ro antibody 抗SSA/Ro抗体（anti-SSA/Ro antibody） anti-SSA/Ro antibody（抗SSA/Ro抗体） を各3点とする合計4点以上で分類する。リンパ腫（とくにMALTリンパ腫）のリスクが高い。
• 多形腺腫pleomorphic adenoma 多形腺腫（pleomorphic adenoma）pleomorphic adenoma（多形腺腫） は最多の良性腫瘍で被膜を貫きやすく、切除時に顔面神経損傷 facial nerve injury 顔面神経損傷（facial nerve injury） facial nerve injury（顔面神経損傷） のリスクがある。再発は取り残しで起こり、悪性化（多形腺腫pleomorphic adenoma 多形腺腫（pleomorphic adenoma）pleomorphic adenoma（多形腺腫） 由来癌）は腫瘍径・年齢と関連するが放置年数そのものとは関連しなかった。
• Warthin腫瘍はほぼ耳下腺に発生し男性・喫煙者に多い良性腫瘍で、旧称に「リンパ腫」を含むがリンパ腫ではない。
• 粘表皮癌mucoepidermoid carcinoma 粘表皮癌（mucoepidermoid carcinoma）mucoepidermoid carcinoma（粘表皮癌） は最多の悪性腫瘍、腺様嚢胞癌adenoid cystic carcinoma 腺様嚢胞癌（adenoid cystic carcinoma）adenoid cystic carcinoma（腺様嚢胞癌） は神経周囲浸潤 perineural invasion 神経周囲浸潤（perineural invasion） perineural invasion（神経周囲浸潤） による疼痛と遅発性転移が特徴。