伝統的生薬有効成分

🧠 全体像：伝統的 Traditional 伝統的（Traditional） Traditional（伝統的） 生薬 crude drug (herbal medicine) 生薬（crude drug (herbal medicine)） crude drug (herbal medicine)（生薬） は、EUEU（European Union）では「長年使われてきた」という実績だけで登録できる簡略経路（伝統的Traditional 伝統的（Traditional）Traditional（伝統的） 使用登録）をもつ。ここで免除されるのは有効性の臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） だけであって、品質試験と安全性の文献レビューは免除されない¹。⚠️ だから「伝統的Traditional 伝統的（Traditional）Traditional（伝統的） ＝無害」は成り立たない——製剤ごとに含量がばらつき、処方薬との相互作用は処方薬が効かなくなるという気づきにくい形で現れる²。⭐ 覚える固有名詞は2つだけ——セントジョーンズワートSt. John's wort セントジョーンズワート（St. John's wort）St. John's wort（セントジョーンズワート） ＝酵素誘導 enzyme induction酵素誘導（enzyme induction） enzyme induction（酵素誘導）（併用薬が効かなくなる）と、グレープフルーツgrapefruit グレープフルーツ（grapefruit）grapefruit（グレープフルーツ） ＝酵素阻害 enzyme inhibition酵素阻害（enzyme inhibition） enzyme inhibition（酵素阻害）（併用薬が効きすぎる）。向きが逆である。

EUの簡略登録 — 何が免除され、何が免除されないのか

EUの伝統的 Traditional 伝統的（Traditional） Traditional（伝統的） 植物薬指令（2004/24/EC）は、医薬品指令2001/83/ECに「伝統的使用登録traditional-use registration伝統的使用登録（traditional-use registration）traditional-use registration（伝統的使用登録）」という簡略登録の章を挿入した。申請は加盟国の所管当局へ行う（EU一括の承認ではない）¹。

⭐ 「剤形は経口・外用・吸入のみ」は試験に出しやすい。 注射剤をこの経路で登録することはできない。「医師medical doctor 医師（medical doctor）medical doctor（医師） の監督なしで使える適応に限る」という要件と合わせて読むと、この制度が想定しているのは一般用（OTC）の領域だと分かる。

⚠️ 「臨床試験clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験） が不要」を「何も要らない」と読まない。 登録が拒否されるのは、①組成が表示どおりでない、②通常の使用条件 conditions of use 使用条件（conditions of use） conditions of use（使用条件） 下で有害となりうる、③伝統的 Traditional 伝統的（Traditional） Traditional（伝統的） 使用のデータが不十分、④医薬品としての品質が十分に示されていない、のいずれかに当たるときである¹。品質と安全性の関門は通常の医薬品と同じように働く。

💡 なぜこの制度が必要だったのか。 2002年のBJCPの系統的レビューは、当時の英国では1968年Medicines Act第12条の免除規定により未承認の生薬 crude drug (herbal medicine) 生薬（crude drug (herbal medicine)） crude drug (herbal medicine)（生薬） が販売でき「未承認の生薬製品 herbal products 生薬製品（herbal products） herbal products（生薬製品） には特定の安全性・品質要件が適用されない」状態だったのに対し、スウェーデンでは品質・安全性・有効性を評価したうえで承認していたと記し、著者自身が「将来の伝統的 Traditional 伝統的（Traditional） Traditional（伝統的） 植物薬指令が欧州全体の規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） を調和させることが期待される」と書いている²。2004/24/EC はその調和として出てきた——この歴史的経緯を知っていると、制度の趣旨が腑に落ちる。

植物由来の製品をEUで売る経路は、有効性を何で示すかで分かれる。伝統的Traditional 伝統的（Traditional）Traditional（伝統的） 使用登録の1つ上にあるのが「確立した使用（well-established use）」で、こちらは臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） の代わりにEU域内で少なくとも10年にわたる文献上の有効性・安全性の根拠を要する³。

flowchart TD
    A["植物由来の製品を<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='European Union'>EU</span>で売りたい"] --> B{"どの根拠で<br>有効性を示せるか"}
    B -->|"新たな<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clinical trial (clinical study)'>臨床試験</span>"| C["通常の販売承認<br>（医薬品としての完全な申請）"]
    B -->|"10年以上の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='European Union'>EU</span>域内の<br>文献上の根拠"| D["確立した使用<br>（well-established use）"]
    B -->|"30年（うち<span class='jp-term jp-term-diagram' title='European Union'>EU</span>域内15年）の<br>使用実績のみ"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Traditional'>伝統的</span>使用登録<br>（simplified registration）"]
    E --> F["経口・外用・吸入に限る<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='medical doctor'>医師</span>の監督が不要な適応に限る"]
    D --> G["品質試験と安全性の評価は<br>どの経路でも要る"]
    E --> G
    C --> G

同じ植物でも、調製法が違えば枠組みが違う — イチョウ葉

⭐ イチョウ葉Ginkgo biloba イチョウ葉（Ginkgo biloba）Ginkgo biloba（イチョウ葉） はこの制度の理解を試す格好の例である。 EUでは乾燥エキスと粉末葉で登録の根拠も適応も別になる³。

⚠️ イチョウ葉Ginkgo biloba イチョウ葉（Ginkgo biloba）Ginkgo biloba（イチョウ葉） を「重篤な副作用の無い安全な生薬 crude drug (herbal medicine)生薬（crude drug (herbal medicine)） crude drug (herbal medicine)（生薬）」として覚えない。 HMPCは逐語で「眼・鼻・脳・消化管の出血が報告されている」とし、「出血傾向hemorrhagic diathesis 出血傾向（hemorrhagic diathesis）hemorrhagic diathesis（出血傾向） のある患者、あるいは血液を薄くする薬を使っている患者では、乾燥エキスを含むイチョウ葉 Ginkgo biloba イチョウ葉（Ginkgo biloba） Ginkgo biloba（イチョウ葉） 製剤は医師 medical doctor 医師（medical doctor） medical doctor（医師） に相談したうえでのみ使う」と明記している³。軽度認知症に用いたときの最も多い副作用は頭痛（10人に1人超）である。抗凝固薬・抗血小板薬antiplatelet drugs 抗血小板薬（antiplatelet drugs）antiplatelet drugs（抗血小板薬） を使っている患者に「ハーブだから大丈夫」と答えてはならない。

個別の例 — EUの評価がどこまで言っているか

⚠️ ミルクシスルmilk thistle ミルクシスル（milk thistle）milk thistle（ミルクシスル） を「肝障害の治療薬」と覚えない。 HMPCが認めたのは「肝機能を支える（support liver function）」までで、しかも重篤な病態が医師 medical doctor 医師（medical doctor） medical doctor（医師） により除外された後という条件が付く⁵。肝障害の患者を対象とした臨床研究も評価はされたが、研究デザインstudy design 研究デザイン（study design）study design（研究デザイン） の質の低さ・症例数の少なさ・用量と期間の不統一を理由に確定的な結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） は出せないとされ、結論conclusion 結論（conclusion）conclusion（結論） はあくまで伝統的 Traditional 伝統的（Traditional） Traditional（伝統的） 使用に基づいている⁵。⭐ 「機序不明」で片づけるより、「機序も有効性も確立していないが、長年の使用実績で登録されている」と理解するほうが制度の姿に合う。

セントジョーンズワート — この科目で最重要の生薬

セントジョーンズワートSt. John's wortセントジョーンズワート（St. John's wort）St. John's wort（セントジョーンズワート）は、市販marketing 市販（marketing）marketing（市販） の生薬 crude drug (herbal medicine) 生薬（crude drug (herbal medicine)） crude drug (herbal medicine)（生薬） が処方薬を無効化しうることを示す代表例である。欧州の規制当局 regulatory agency 規制当局（regulatory agency） regulatory agency（規制当局） の自発報告と世界の文献を対象とした系統的レビューが、臨床的に意義のある相互作用を薬剤別に整理している²。

💡 機序は「酵素を増やす」側である。 系統的レビューは相互作用を「おそらくCYP3A4CYP3A4（cytochrome P450 3A4）・CYP2C9・CYP1A2CYP1A2（cytochrome P450 1A2） と P糖蛋白の誘導による」と留保つきで述べている²。⭐ 核内受容体nuclear receptor 核内受容体（nuclear receptor）nuclear receptor（核内受容体） PXRPXR（pregnane X receptor）を介した誘導であること、誘導の立ち上がり upstroke 立ち上がり（upstroke） upstroke（立ち上がり） と消退に数日〜数週間かかること、中止後の回復半減期の実測値は Core23：酵素誘導薬 enzyme inducers酵素誘導薬（enzyme inducers） enzyme inducers（酵素誘導薬） が正典として扱う。 ここでは繰り返さない。

主な相互作用と対応

出典はこれらを「臨床的に意義が確立した相互作用」として掲げ、HIV非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) 非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI)） non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI)（非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬） と抗痙攣薬 anticonvulsant 抗痙攣薬（anticonvulsant） anticonvulsant（抗痙攣薬） については、既知の薬理から潜在的な患者安全上のリスクとして同じ表に含めている²。

⚠️ 危ないのは併用中だけではない。中止したときも危ない。 表の多くの項に「中止後に濃度が上がりうるので用量調節 dose titration 用量調節（dose titration） dose titration（用量調節） が要る」という注意が付く²。誘導されている間に増量した併用薬をそのまま続けると、酵素が元の水準へ戻ったところで過量になる。

⚠️ この相互作用は「効かない」という形で現れるので、相互作用だと気づかれにくい。 出典は、患者が「前ほど効かない」と感じても、セントジョーンズワートSt. John's wort セントジョーンズワート（St. John's wort）St. John's wort（セントジョーンズワート） を犯人とは考えず医師 medical doctor 医師（medical doctor） medical doctor（医師） にも言わないまま代替薬を求めることがある、と指摘している²。薬が効かなくなったときの鑑別に、サプリメントsupplement サプリメント（supplement）supplement（サプリメント） と生薬 crude drug (herbal medicine) 生薬（crude drug (herbal medicine)） crude drug (herbal medicine)（生薬） を入れる。

誘導以外の作用

• セロトニン作動性serotonergic セロトニン作動性（serotonergic）serotonergic（セロトニン作動性） の相互作用は誘導とは別の機序（薬力学的pharmacodynamic薬力学的（pharmacodynamic）pharmacodynamic（薬力学的））である。選択的セロトニン再取り込み阻害薬selective serotonin reuptake inhibitor 選択的セロトニン再取り込み阻害薬（selective serotonin reuptake inhibitor）selective serotonin reuptake inhibitor（選択的セロトニン再取り込み阻害薬） との併用で中枢のセロトニン過剰 serotonergic excess セロトニン過剰（serotonergic excess） serotonergic excess（セロトニン過剰） に特徴的な症状が報告されている²。→ 診断基準diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準） と臨床像は Core52：セロトニン症候群 serotonin syndromeセロトニン症候群（serotonin syndrome） serotonin syndrome（セロトニン症候群）
• 単独の副作用は消化管症状・アレルギー反応・めまい／混乱・疲労／鎮静・口渇が多く、多くは軽度〜中等度または一過性とされる。光線過敏photosensitivity光線過敏（photosensitivity）photosensitivity（光線過敏）は重篤になりうる副作用として挙がるが、⚠️ 主たる根拠は色素の薄い牛が大量摂取した際の逸話的報告であり、用量依存性Dose-related 用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性） が示唆される段階にとどまる²。

品質のばらつきと偽和 — 「伝統的＝無害」が崩れるところ

• ⚠️ 同じ名前の製品でも、含んでいる量が違う。 系統的レビューは誘導の程度が予測できない理由として、逐語で「製剤ごとの成分の質と量のばらつき」を挙げている²。規格available strengths 規格（available strengths）available strengths（規格） が揃っていなければ、相互作用の大きさも揃わない。
• ⚠️ 市販marketing 市販（marketing）marketing（市販） 前審査の無い枠組みでは、中身が表示どおりとは限らない。 米国では、表示と実際の成分が異なる例、ロット間で含量が変動する例に加え、処方薬の意図的 intentional 意図的（intentional） intentional（意図的） な混入（コルチコステロイドcorticosteroidsコルチコステロイド（corticosteroids）corticosteroids（コルチコステロイド）・シルデナフィルsildenafilシルデナフィル（sildenafil）sildenafil（シルデナフィル）・ベンゾジアゼピン・ジクロフェナクdiclofenacジクロフェナク（diclofenac）diclofenac（ジクロフェナク）、筋肉増強製品ではアナボリックステロイド anabolic steroids アナボリックステロイド（anabolic steroids） anabolic steroids（アナボリックステロイド） やアロマターゼ阻害薬 aromatase inhibitorアロマターゼ阻害薬（aromatase inhibitor） aromatase inhibitor（アロマターゼ阻害薬））が繰り返し確認されている⁶。→ Core37：栄養補助食品 dietary supplements栄養補助食品（dietary supplements） dietary supplements（栄養補助食品）
• ⚠️ 生薬crude drug (herbal medicine) 生薬（crude drug (herbal medicine)）crude drug (herbal medicine)（生薬） そのものが肝毒性を起こしうる。 高用量の緑茶（エピガロカテキンガレート）、ゲルマンダー、チャパラル、コンフリーなどのピロリ Helicobacter pylori ピロリ（Helicobacter pylori） Helicobacter pylori（ピロリ） ジジンアルカロイド alkaloid アルカロイド（alkaloid） alkaloid（アルカロイド） （類洞閉塞症候群sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD)類洞閉塞症候群（sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD)）sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD)（類洞閉塞症候群）、用量依存性Dose-related用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性））が挙げられている⁶。
• ⚠️ 禁止に至った生薬 crude drug (herbal medicine) 生薬（crude drug (herbal medicine)） crude drug (herbal medicine)（生薬） がある。 麻黄ephedra 麻黄（ephedra）ephedra（麻黄） は心血管・神経精神・消化管の有害作用 adverse effects 有害作用（adverse effects） adverse effects（有害作用） との関連から、米国で2004年にFDAFDA（Food and Drug Administration）が禁止した⁶。
• ⭐ OTCで買えるため、患者は服薬歴 medication history 服薬歴（medication history） medication history（服薬歴） として申告しない。 米国の総説も、利用者が医療者への申告を控える傾向を指摘している⁶。問診medical interview (history-taking) 問診（medical interview (history-taking)）medical interview (history-taking)（問診） で名指しして聞く。

グレープフルーツ — 向きが逆の相互作用

生薬crude drug (herbal medicine) 生薬（crude drug (herbal medicine)）crude drug (herbal medicine)（生薬） ではないが、同じ「食品由来の相互作用」として対にして覚える。グレープフルーツgrapefruit グレープフルーツ（grapefruit）grapefruit（グレープフルーツ） は腸管CYP3A4を機構依存性（不可逆的）に阻害するので、併用薬の濃度が上がる方向に働く。時間をずらしても避けきれない点も誘導とは違う。

• 講義はCYP1A2・CYP2C9への作用、効果が約72時間続きうること、胃での薬物吸収 gastric drug absorption 薬物吸収（gastric drug absorption） gastric drug absorption（薬物吸収） の阻害も挙げる。多くの薬に影響するという要点と、作用が服用のタイミングをずらしても残るという要点は動かない。
• ⚠️ ただし出典で確立しているのは腸管（小腸）のCYP3A4の阻害であり、静脈内投与IV dosing 静脈内投与（IV dosing）IV dosing（静脈内投与） された薬の薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） は変わらない。CYP1A2・CYP2C9 への作用と作用の持続時間 duration 持続時間（duration） duration（持続時間） については、出典つきの整理を Core24：酵素阻害 enzyme inhibition 酵素阻害（enzyme inhibition） enzyme inhibition（酵素阻害） 薬 が持っているのでそちらに従う。
• 機序と対処の詳細（フラノクマリンfuranocoumarin フラノクマリン（furanocoumarin）furanocoumarin（フラノクマリン） による不可逆的阻害 irreversible inhibition不可逆的阻害（irreversible inhibition） irreversible inhibition（不可逆的阻害）、時間をずらしても24時間後に最大の25%が残ること）→ Core24：酵素阻害 enzyme inhibition 酵素阻害（enzyme inhibition） enzyme inhibition（酵素阻害） 薬
• 吸収・トランスポーターの側から見た整理 → Core12：膜輸送機構 transport mechanisms膜輸送機構（transport mechanisms） transport mechanisms（膜輸送機構）、Core27：吸収レベルの相互作用

まとめ

• EUの伝統的 Traditional 伝統的（Traditional） Traditional（伝統的） 使用登録＝「30年（うちEU域内15年）の使用実績」で有効性の臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） を免除する制度。 申請先は加盟国の当局で、EU一括の承認ではない¹。
• ⚠️ 免除されるのは有効性の試験だけ。 品質試験と安全性の文献レビューは必要で、品質が示されなければ登録は拒否される¹。剤形は経口・外用・吸入のみ、適応は医師medical doctor 医師（medical doctor）medical doctor（医師） の監督なしで使えるものに限られる。
• 調製法が違えば枠組みが違う。 イチョウ葉Ginkgo biloba イチョウ葉（Ginkgo biloba）Ginkgo biloba（イチョウ葉） は乾燥エキスが確立した使用（軽度認知症）、粉末葉が伝統的 Traditional 伝統的（Traditional） Traditional（伝統的） 使用（軽微な循環障害）で、適応も根拠も別である³。
• ⚠️ 「比較的安全」は「副作用が無い」ではない。 イチョウ葉Ginkgo biloba イチョウ葉（Ginkgo biloba）Ginkgo biloba（イチョウ葉） には出血（眼・鼻・脳・消化管）と血液を薄くする薬との注意があり³、ミルクシスルmilk thistle ミルクシスル（milk thistle）milk thistle（ミルクシスル） にはキク科 Asteraceae キク科（Asteraceae） Asteraceae（キク科） 過敏症という禁忌と重篤なアレルギー反応の報告がある⁵。
• ⚠️ ミルクシスルmilk thistle ミルクシスル（milk thistle）milk thistle（ミルクシスル） の適応は「肝機能を支える」まで。 肝疾患の治療として確定的な結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） は出ていない⁵。
• ⭐ セントジョーンズワートSt. John's wort セントジョーンズワート（St. John's wort）St. John's wort（セントジョーンズワート） ＝誘導薬 inducers誘導薬（inducers） inducers（誘導薬）。 ワルファリン・シクロスポリンcyclosporinシクロスポリン（cyclosporin）cyclosporin（シクロスポリン）・経口避妊薬・抗痙攣薬anticonvulsant抗痙攣薬（anticonvulsant）anticonvulsant（抗痙攣薬）・ジゴキシン・テオフィリンtheophyllineテオフィリン（theophylline）theophylline（テオフィリン）・HIV治療薬の濃度と効果を下げ、セロトニン作動薬serotonergic drugs セロトニン作動薬（serotonergic drugs）serotonergic drugs（セロトニン作動薬） とは薬力学的 pharmacodynamic 薬力学的（pharmacodynamic） pharmacodynamic（薬力学的） にも干渉する²。中止後に濃度が上がる局面まで含めて覚える。機序の正典は Core23。
• ⭐ 向きで対にする。 セントジョーンズワートSt. John's wort セントジョーンズワート（St. John's wort）St. John's wort（セントジョーンズワート） ＝誘導＝効かなくなる／グレープフルーツgrapefruit グレープフルーツ（grapefruit）grapefruit（グレープフルーツ） ＝長く続く阻害＝効きすぎる。
• ⚠️ 伝統的Traditional伝統的（Traditional）Traditional（伝統的） ≠ 無害。 製剤ごとの含量のばらつき、処方薬の偽和、生薬crude drug (herbal medicine) 生薬（crude drug (herbal medicine)）crude drug (herbal medicine)（生薬） そのものの肝毒性、そして禁止に至った麻黄の例がある²⁶。
• ⭐ OTC・生薬製品herbal products 生薬製品（herbal products）herbal products（生薬製品） の使用は必ず確認する。 患者は薬だと思っていないので自分からは言わない⁶²。