痛覚の生理学。

🧠 痛覚は独立した感覚モダリティ modality モダリティ（modality） modality（モダリティ） であり、末梢での感作（一次・二次・中枢性痛覚過敏central sensitization中枢性痛覚過敏（central sensitization）central sensitization（中枢性痛覚過敏））による「増幅」と、中枢からの下行性抑制系 descending inhibitory system 下行性抑制系（descending inhibitory system） descending inhibitory system（下行性抑制系） （PAG（中脳水道周囲灰白質periaqueductal gray中脳水道周囲灰白質（periaqueductal gray）periaqueductal gray（中脳水道周囲灰白質）、periaqueductal gray）→延髄→脊髄後角 dorsal horn脊髄後角（dorsal horn） dorsal horn（脊髄後角）、エンケファリンenkephalin エンケファリン（enkephalin）enkephalin（エンケファリン） →オピオイド受容体 opioid receptorオピオイド受容体（opioid receptor） opioid receptor（オピオイド受容体）、オピオイド受容体opioid receptorオピオイド受容体（opioid receptor）opioid receptor（オピオイド受容体） Gi/o）による「減衰」がせめぎ合うことで、その強度が絶えず調整されている。 ゲートコントロール説gate control theory ゲートコントロール説（gate control theory）gate control theory（ゲートコントロール説） はこの減衰側の末梢版であり、オピオイドはその減衰系を薬理学的に乗っ取る。

侵害受容器

痛覚受容器は侵害受容器nociceptor侵害受容器（nociceptor）nociceptor（侵害受容器）と呼ばれ、組織損傷tissue injury 組織損傷（tissue injury）tissue injury（組織損傷） を示唆しうる「侵害的」刺激を検出する。すべての侵害受容器 nociceptor 侵害受容器（nociceptor） nociceptor（侵害受容器） はAδ線維A-delta fiber Aδ線維（A-delta fiber）A-delta fiber（Aδ線維） またはC線維 C fiber C線維（C fiber） C fiber（C線維） の自由神経終末 free nerve ending自由神経終末（free nerve ending） free nerve ending（自由神経終末）である。

掻痒感itch掻痒感（itch）itch（掻痒感）はこれらとは異なり、ヒスタミン受容体histamine receptor ヒスタミン受容体（histamine receptor）histamine receptor（ヒスタミン受容体） を持つ特異的自由神経終末 free nerve ending 自由神経終末（free nerve ending） free nerve ending（自由神経終末） が媒介する独立した感覚である。

⚠️ 痛覚は機械受容器 mechanoreceptor 機械受容器（mechanoreceptor） mechanoreceptor（機械受容器） の「過剰活性化hyperactivation過剰活性化（hyperactivation）hyperactivation（過剰活性化）」ではなく、独立した感覚モダリティ modality モダリティ（modality） modality（モダリティ） である。

痛覚の伝導：一次痛と二次痛

痛覚はAδ線維 A-delta fiber Aδ線維（A-delta fiber） A-delta fiber（Aδ線維） とC線維 C fiber C線維（C fiber） C fiber（C線維） という速度の異なる2種の線維で伝導されるため、2段階で知覚される。

自由神経終末のイオンチャネル（TRPチャネル）

自由神経終末free nerve ending 自由神経終末（free nerve ending）free nerve ending（自由神経終末） を特定の感覚モダリティ modality モダリティ（modality） modality（モダリティ） に特化させているのは発現するTRP（transient receptor potential）チャネルである。TRPチャネルtransient receptor potential channel TRPチャネル（transient receptor potential channel）transient receptor potential channel（TRPチャネル） は陽イオンチャネル cation channel 陽イオンチャネル（cation channel） cation channel（陽イオンチャネル） であり、酸性pHと高温によって開口する。

💡 TRP-V1はカプサイシン capsaicin カプサイシン（capsaicin） capsaicin（カプサイシン） 受容体として発見された。 ラットrat ラット（rat）rat（ラット） 感覚ニューロン sensory neuron 感覚ニューロン（sensory neuron） sensory neuron（感覚ニューロン） cDNAからカプサイシン capsaicin カプサイシン（capsaicin） capsaicin（カプサイシン） 受容体（当時はVR1と命名 nomenclature命名（nomenclature） nomenclature（命名））が発現クローニング cloning クローニング（cloning） cloning（クローニング） され、TRPファミリーに属する非選択性陽イオンチャネル cation channel 陽イオンチャネル（cation channel） cation channel（陽イオンチャネル） であり侵害域の熱でも直接活性化されることが確認された——培養細胞 cultured cell 培養細胞（cultured cell） cultured cell（培養細胞） での発現系による同定であり、ヒトでの直接確認ではない¹。

痛覚の定義と基本用語

正式な定義：「実際の、または潜在的な組織損傷 tissue injury 組織損傷（tissue injury） tissue injury（組織損傷） に伴う不快な感覚的・情動的経験emotional experience情動的経験（emotional experience）emotional experience（情動的経験）」——感覚的経験（痛みは感覚である）と情動的経験 emotional experience 情動的経験（emotional experience） emotional experience（情動的経験） （痛みは不快である）は区別できる。組織損傷tissue injury 組織損傷（tissue injury）tissue injury（組織損傷） の感覚＝侵害受容nociception侵害受容（nociception）nociception（侵害受容）は痛みの一側 unilateral (one side) 一側（unilateral (one side)） unilateral (one side)（一側） 面である。

鎮痛薬analgesic鎮痛薬（analgesic）analgesic（鎮痛薬）：軽度用（急性痛acute pain急性痛（acute pain）acute pain（急性痛）、プロスタグランジン合成阻害prostaglandin synthesis inhibitionプロスタグランジン合成阻害（prostaglandin synthesis inhibition）prostaglandin synthesis inhibition（プロスタグランジン合成阻害））と重度用（慢性痛chronic pain慢性痛（chronic pain）chronic pain（慢性痛）、モルヒネとその誘導体）の2種。

痛みの分類

脊髄後角における侵害受容経路

偽単極性ニューロンpseudounipolar neuron 偽単極性ニューロン（pseudounipolar neuron）pseudounipolar neuron（偽単極性ニューロン） の中枢軸索と投射ニューロン projection neuron 投射ニューロン（projection neuron） projection neuron（投射ニューロン） は脊髄後角 dorsal horn 脊髄後角（dorsal horn） dorsal horn（脊髄後角） で接続し、投射は視床へ向かう。

• Aδ線維A-delta fiber Aδ線維（A-delta fiber）A-delta fiber（Aδ線維） はlamina I・Vの投射ニューロン projection neuron 投射ニューロン（projection neuron） projection neuron（投射ニューロン） と接続
• C線維C fiber C線維（C fiber）C fiber（C線維） は介在ニューロンを介してlamina IIの投射ニューロン projection neuron 投射ニューロン（projection neuron） projection neuron（投射ニューロン） と接続
• Aβ線維A-beta fiber Aβ線維（A-beta fiber）A-beta fiber（Aβ線維） （侵害受容器nociceptor 侵害受容器（nociceptor）nociceptor（侵害受容器） ではなく機械受容器 mechanoreceptor 機械受容器（mechanoreceptor） mechanoreceptor（機械受容器） ＝触覚）も後角の投射ニューロン projection neuron 投射ニューロン（projection neuron） projection neuron（投射ニューロン） へ側枝を出す

侵害受容路

痛覚感受性の変化

痛覚過敏hyperalgesia痛覚過敏（hyperalgesia）hyperalgesia（痛覚過敏）：痛覚閾値の低下。通常、痛覚閾値は比較的高いが、いったん増加し始めると指数関数的 exponentially 指数関数的（exponentially） exponentially（指数関数的） に増大する。3種に分類される。

① 一次痛覚過敏

損傷細胞が痛覚感受性を高めるメディエーターを放出する。

⚠️ アスピリンはCOX酵素を阻害する——これがアスピリンの鎮痛作用の機序である。

② 二次痛覚過敏

損傷部位周辺（それ自体は損傷していない領域）で生じる痛覚過敏 hyperalgesia痛覚過敏（hyperalgesia） hyperalgesia（痛覚過敏）。軸索反射axon reflex軸索反射（axon reflex）axon reflex（軸索反射）——自由神経終末 free nerve ending 自由神経終末（free nerve ending） free nerve ending（自由神経終末） が周囲の自由神経終末 free nerve ending 自由神経終末（free nerve ending） free nerve ending（自由神経終末） へ側枝を出し、サブスタンスPsubstance P サブスタンスP（substance P）substance P（サブスタンスP） （substance P, SP）とCGRP（カルシトニン遺伝子関連ペプチドcalcitonin gene-related peptideカルシトニン遺伝子関連ペプチド（calcitonin gene-related peptide）calcitonin gene-related peptide（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）、calcitonin gene-related peptide）が放出されてより多くの自由神経終末 free nerve ending 自由神経終末（free nerve ending） free nerve ending（自由神経終末） を活性化する。

③ 中枢性痛覚過敏

痛覚刺激が脊髄後角 dorsal horn 脊髄後角（dorsal horn） dorsal horn（脊髄後角） の膠様質 substantia gelatinosa 膠様質（substantia gelatinosa） substantia gelatinosa（膠様質） の局所ネットワークを刺激し、損傷部位近傍のニューロンの興奮性を増大させる——これにより非損傷部の神経終末も部分的に活性化される。

💡 中枢性感作central sensitization 中枢性感作（central sensitization）central sensitization（中枢性感作） はヒト健常者でも実験的に誘発できる、可逆的な現象である。 侵害受容器nociceptor 侵害受容器（nociceptor）nociceptor（侵害受容器） からの入力が中枢の侵害受容ニューロン nociceptive neuron 侵害受容ニューロン（nociceptive neuron） nociceptive neuron（侵害受容ニューロン） の興奮性・シナプス効率を一過性に高め、動的アロディニアdynamic allodynia 動的アロディニア（dynamic allodynia）dynamic allodynia（動的アロディニア） や二次性の点状/圧痛覚過敏として現れる——皮膚・筋・内臓いずれへの実験的侵害刺激 noxious stimulus (nociceptive stimulus) 侵害刺激（noxious stimulus (nociceptive stimulus)） noxious stimulus (nociceptive stimulus)（侵害刺激） でも速やかに誘発できることがヒトで確認されている²。

アロディニアallodyniaアロディニア（allodynia）allodynia（アロディニア）：本来痛みを伴わない刺激（軽い接触など）で痛みが生じる現象。日焼けした皮膚への軽い接触が典型例——接触自体は損傷を与えないが痛む。

関連痛referred pain関連痛（referred pain）referred pain（関連痛）：侵害刺激 noxious stimulus (nociceptive stimulus) 侵害刺激（noxious stimulus (nociceptive stimulus)） noxious stimulus (nociceptive stimulus)（侵害刺激） の部位とは異なる部位に感じる痛み。心筋梗塞の痛みが左腕 left arm, LA 左腕（left arm, LA） left arm, LA（左腕） に放散する例が典型——心臓の内臓求心路 afferent pathway 求心路（afferent pathway） afferent pathway（求心路） と左腕 left arm, LA 左腕（left arm, LA） left arm, LA（左腕） の皮膚求心路 afferent pathway 求心路（afferent pathway） afferent pathway（求心路） が脊髄後角 dorsal horn 脊髄後角（dorsal horn） dorsal horn（脊髄後角） の同じ起始領域に収束するため、興奮性が近傍領域へ波及する。

痛覚の末梢性・中枢性調節

中枢性調節：兵士が戦闘中は過剰な皮質刺激/ストレスのため痛みを感じず、戦闘から離れた後に痛みを感じ始める例。

末梢性調節：強い痛み刺激があると人は痛む部位を触る——この非侵害性刺激が鎮痛効果をもたらす。

⚠️ ゲートコントロール説gate control theory ゲートコントロール説（gate control theory）gate control theory（ゲートコントロール説） は「詳細においては正しくない」ことが後年の研究で明らかになっている。 提唱から半世紀以上を経て、抑制性介在ニューロンinhibitory interneuron 抑制性介在ニューロン（inhibitory interneuron）inhibitory interneuron（抑制性介在ニューロン） を介する単純なモデルのままでは説明できない知見が蓄積した一方、大径線維large fiber 大径線維（large fiber）large fiber（大径線維） 入力が侵害受容 nociception 侵害受容（nociception） nociception（侵害受容） 伝達を修飾するという中核のアイデアと、それが促した動物・ヒト双方での研究は痛覚理解を根本的に変えた——「モデルの細部」と「概念としての貢献」を分けて評価する³。

① ゲートコントロール説（なぜ皮膚をさすると痛みが和らぐか）

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='C fiber'>C線維</span>（侵害性）：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pseudounipolar'>偽単極性</span>細胞の中枢軸索"] -->|"興奮性(+)"| B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='projection neuron'>投射ニューロン</span>"]
  A -->|"抑制"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inhibitory interneuron'>抑制性介在ニューロン</span>"]
  C -.->|"介在ニューロンが働かないと抑制されない"| B
  D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='A-beta fiber'>Aβ線維</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myelinated'>有髄</span>・非侵害性）"] -->|"興奮性刺激"| C
  C -->|"抑制"| B
  B --> E["脊髄視床路を上行→皮質（痛覚）"]

C線維C fiber C線維（C fiber）C fiber（C線維） は投射ニューロン projection neuron 投射ニューロン（projection neuron） projection neuron（投射ニューロン） を興奮させると同時に抑制性介在ニューロン inhibitory interneuron 抑制性介在ニューロン（inhibitory interneuron） inhibitory interneuron（抑制性介在ニューロン） を抑制する（＝抑制の解除→痛覚信号が強まる）。一方、Aβ線維A-beta fiber Aβ線維（A-beta fiber）A-beta fiber（Aβ線維） （有髄myelinated有髄（myelinated）myelinated（有髄）・非侵害性）は抑制性介在ニューロン inhibitory interneuron 抑制性介在ニューロン（inhibitory interneuron） inhibitory interneuron（抑制性介在ニューロン） を興奮させ、投射ニューロンprojection neuron 投射ニューロン（projection neuron）projection neuron（投射ニューロン） への抑制を強めて痛覚を減弱させる。

② 広汎性侵害抑制性調節

侵害刺激noxious stimulus (nociceptive stimulus) 侵害刺激（noxious stimulus (nociceptive stimulus)）noxious stimulus (nociceptive stimulus)（侵害刺激） （例：針で皮膚を刺す）が痛覚伝導路のびまん性抑制を引き起こす——侵害刺激 noxious stimulus (nociceptive stimulus) 侵害刺激（noxious stimulus (nociceptive stimulus)） noxious stimulus (nociceptive stimulus)（侵害刺激） そのものが鎮痛を誘発する。鍼治療acupuncture 鍼治療（acupuncture）acupuncture（鍼治療） の生理学的基盤とされる。

下行性鎮痛経路（中枢性調節）

中脳水道周囲灰白質periaqueductal gray 中脳水道周囲灰白質（periaqueductal gray）periaqueductal gray（中脳水道周囲灰白質） （PAG）の刺激が下行性鎮痛路の活性化を開始する。この経路は脊髄後角 dorsal horn 脊髄後角（dorsal horn） dorsal horn（脊髄後角） へ下行し痛覚伝達 nociceptive transmission 痛覚伝達（nociceptive transmission） nociceptive transmission（痛覚伝達） を抑制する。下行路descending tracts 下行路（descending tracts）descending tracts（下行路） の伝達物質はNE（ノルエピネフリンnorepinephrineノルエピネフリン（norepinephrine）norepinephrine（ノルエピネフリン）、norepinephrine）・セロトニン（モノアミンmonoamineモノアミン（monoamine）monoamine（モノアミン）、monoamine）である。

痛覚伝達の機序

末梢からの刺激がシナプス前 presynaptic シナプス前（presynaptic） presynaptic（シナプス前） 軸索終末 axon terminal 軸索終末（axon terminal） axon terminal（軸索終末） を脱分極させ、VG-Ca²⁺チャネル calcium channel Ca²⁺チャネル（calcium channel） calcium channel（Ca²⁺チャネル） が開口→Ca²⁺流入→小胞放出→グルタミン酸＋サブスタンスP substance PサブスタンスP（substance P） substance P（サブスタンスP）が放出される。投射ニューロンprojection neuron 投射ニューロン（projection neuron）projection neuron（投射ニューロン） はGlu・SP受容体を持ちEPSP（興奮性シナプス後電位excitatory postsynaptic potential, EPSP興奮性シナプス後電位（excitatory postsynaptic potential, EPSP）excitatory postsynaptic potential, EPSP（興奮性シナプス後電位）、excitatory postsynaptic potential）を生じ、閾値に達すればAPが発生し脊髄視床路を介して痛覚情報が皮質へ伝播する。

下行性鎮痛路の機序

flowchart TD
  A["PAG刺激→下行性鎮痛路の活性化"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dorsal horn'>脊髄後角</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='enkephalin'>エンケファリン</span>作動性介在ニューロン興奮"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='enkephalin'>エンケファリン</span>放出→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='opioid receptor'>オピオイド受容体</span>（Gi/o）活性化"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='presynaptic'>シナプス前</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='calcium channel'>Ca²⁺チャネル</span>抑制→伝達物質放出↓"]
  C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='postsynaptic'>シナプス後</span>：K⁺チャネル開口→過分極"]
  D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nociceptive transmission'>痛覚伝達</span>の抑制"]
  E --> F

オピオイドは抑制性介在ニューロン inhibitory interneuron 抑制性介在ニューロン（inhibitory interneuron） inhibitory interneuron（抑制性介在ニューロン） に対して抑制的に働く（＝下行性鎮痛路の抑制を解除する）ため、結果的に下行性鎮痛シグナルを増強する。

オピオイド系

外因性オピオイドexogenous opioid外因性オピオイド（exogenous opioid）exogenous opioid（外因性オピオイド）：モルヒネはアヘン opium アヘン（opium） opium（アヘン） の活性成分を模倣する。主要な重度鎮痛薬 analgesic 鎮痛薬（analgesic） analgesic（鎮痛薬） ＝モルヒネとその誘導体。オピエート受容体opiate receptor オピエート受容体（opiate receptor）opiate receptor（オピエート受容体） に作用し、末期癌などで使用される。

⭐ プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 鎮痛は内因性オピオイド endogenous opioid 内因性オピオイド（endogenous opioid） endogenous opioid（内因性オピオイド） 系を介しており、ナロキソンnaloxone ナロキソン（naloxone）naloxone（ナロキソン） で拮抗される。 ヒトの抜歯 tooth extraction 抜歯（tooth extraction） tooth extraction（抜歯） 後疼痛を対象としたランダム化 randomization ランダム化（randomization） randomization（ランダム化） 二重盲検 double-blind 二重盲検（double-blind） double-blind（二重盲検） 試験で、プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） に反応して痛みが軽減した患者にのみナロキソン naloxone ナロキソン（naloxone） naloxone（ナロキソン） が疼痛を有意に増強させた——プラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） 非反応者には追加の痛み増強がみられなかった。この結果はプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） 鎮痛がエンドルフィン endorphin エンドルフィン（endorphin） endorphin（エンドルフィン） 放出を介して生じるという仮説を支持する⁴。

内因性オピオイドファミリーendogenous opioid family内因性オピオイドファミリー（endogenous opioid family）endogenous opioid family（内因性オピオイドファミリー）：前駆ペプチド precursor peptide 前駆ペプチド（precursor peptide） precursor peptide（前駆ペプチド） の切断により放出される。

すべてのオピエート受容体 opiate receptor オピエート受容体（opiate receptor） opiate receptor（オピエート受容体） は共通の機序を持つ：GPCR → Gi/o → cAMPcAMP（cyclic adenosine monophosphate）↓、Ca²⁺チャネルcalcium channel Ca²⁺チャネル（calcium channel）calcium channel（Ca²⁺チャネル） ↓、K⁺チャネル↓。

鎮痛薬の問題点

耐性：モルヒネの反復投与 repeated administration 反復投与（repeated administration） repeated administration（反復投与） により、同じ効果を得るのに投与量を増やす必要が生じる。

1. 代謝性耐性metabolic tolerance代謝性耐性（metabolic tolerance）metabolic tolerance（代謝性耐性）：分解代謝が亢進し、より多くの用量が必要になる
2. 受容体脱感作receptor desensitization受容体脱感作（receptor desensitization）receptor desensitization（受容体脱感作）：活性化されたGPCRがリン酸化酵素 kinase リン酸化酵素（kinase） kinase（リン酸化酵素） の基質となりリン酸化される→β-アレスチン arrestin アレスチン（arrestin） arrestin（アレスチン） が結合→G蛋白 G protein G蛋白（G protein） G protein（G蛋白） から受容体が脱共役 uncoupling脱共役（uncoupling） uncoupling（脱共役）
3. 受容体ダウンレギュレーションreceptor downregulation受容体ダウンレギュレーション（receptor downregulation）receptor downregulation（受容体ダウンレギュレーション）：反復刺激が受容体合成を抑制し分解を促進する経路を起動→受容体数減少
4. 代償機構counteract mechanism代償機構（counteract mechanism）counteract mechanism（代償機構）：モルヒネはcAMPを減少させる（Gi）が、代償機構counteract mechanism 代償機構（counteract mechanism）counteract mechanism（代償機構） がcAMPを増加させる方向に働く→さらに多くのモルヒネが必要になる

離脱症状withdrawal symptom離脱症状（withdrawal symptom）withdrawal symptom（離脱症状）：代償機構 counteract mechanism 代償機構（counteract mechanism） counteract mechanism（代償機構） 自体は残存するため、モルヒネ投与を中止しても症状が現れる。

依存：離脱症状 withdrawal symptom 離脱症状（withdrawal symptom） withdrawal symptom（離脱症状） により発生する。①心理的依存 psychological dependence 心理的依存（psychological dependence） psychological dependence（心理的依存） ：代償機構 counteract mechanism 代償機構（counteract mechanism） counteract mechanism（代償機構） →渇望 craving 渇望（craving） craving（渇望） の発生 ②身体的依存 physical dependence 身体的依存（physical dependence） physical dependence（身体的依存） ：血圧変化、消化管機能変化などの測定可能なパラメータ Parameterパラメータ（Parameter） Parameter（パラメータ）。

嗜癖addiction嗜癖（addiction）addiction（嗜癖）：身体的・心理的依存psychological dependence 心理的依存（psychological dependence）psychological dependence（心理的依存） の両方が存在する状態——モルヒネ依存の最も重篤な段階。

エンドカンナビノイド系

内因性システムとして体内に存在する。カンナビノイド受容体cannabinoid receptorカンナビノイド受容体（cannabinoid receptor）cannabinoid receptor（カンナビノイド受容体）：CB1（CNSに優位）、CB2。エンドカンナビノイドendocannabinoid エンドカンナビノイド（endocannabinoid）endocannabinoid（エンドカンナビノイド） は脂質であり、同じくGi/oを活性化して鎮痛効果をもたらす（モルヒネより効果は弱い）。外因性刺激物質＝マリファナ marijuanaマリファナ（marijuana） marijuana（マリファナ）。

まとめ

• 侵害受容器nociceptor 侵害受容器（nociceptor）nociceptor（侵害受容器） はAδ・C線維C fiber C線維（C fiber）C fiber（C線維） の自由神経終末 free nerve ending 自由神経終末（free nerve ending） free nerve ending（自由神経終末） であり、機械的・熱・ポリモーダル・サイレントの4種に分類され、TRPチャネルtransient receptor potential channel TRPチャネル（transient receptor potential channel）transient receptor potential channel（TRPチャネル） の発現パターンが温度感受性 temperature-sensitive 温度感受性（temperature-sensitive） temperature-sensitive（温度感受性） を規定する。
• 痛覚はAδ線維 A-delta fiber Aδ線維（A-delta fiber） A-delta fiber（Aδ線維） による鋭い一次痛 first pain 一次痛（first pain） first pain（一次痛） とC線維 C fiber C線維（C fiber） C fiber（C線維） による鈍い二次痛 second pain 二次痛（second pain） second pain（二次痛） の2段階で伝導され、外側脊髄視床路lateral spinothalamic tract 外側脊髄視床路（lateral spinothalamic tract）lateral spinothalamic tract（外側脊髄視床路） （感覚成分）と古脊髄視床路（情動成分）に分かれて投射する。
• 痛覚過敏hyperalgesia 痛覚過敏（hyperalgesia）hyperalgesia（痛覚過敏） は一次（末梢メディエーターによる感作）・二次（軸索反射axon reflex 軸索反射（axon reflex）axon reflex（軸索反射） によるSP/CGRP放出）・中枢性（脊髄後角dorsal horn 脊髄後角（dorsal horn）dorsal horn（脊髄後角） のwind-up現象）の3層構造で理解できる。
• ゲートコントロール説gate control theory ゲートコントロール説（gate control theory）gate control theory（ゲートコントロール説） （Aβ線維A-beta fiber Aβ線維（A-beta fiber）A-beta fiber（Aβ線維） による抑制性介在ニューロン inhibitory interneuron 抑制性介在ニューロン（inhibitory interneuron） inhibitory interneuron（抑制性介在ニューロン） の興奮）とDNICは末梢性の痛覚調節、PAG起始の下行性鎮痛路（NE・セロトニン、脊髄後角dorsal horn 脊髄後角（dorsal horn）dorsal horn（脊髄後角） のエンケファリン enkephalin エンケファリン（enkephalin） enkephalin（エンケファリン） 作動性介在ニューロン）は中枢性の痛覚調節を担う。
• オピオイド系opioid system オピオイド系（opioid system）opioid system（オピオイド系） はGi/o共役受容体を介してシナプス前 presynaptic シナプス前（presynaptic） presynaptic（シナプス前） Ca²⁺流入とシナプス後 postsynaptic シナプス後（postsynaptic） postsynaptic（シナプス後） 興奮性を抑制するが、反復投与repeated administration 反復投与（repeated administration）repeated administration（反復投与） は耐性・離脱・依存・嗜癖addiction 嗜癖（addiction）addiction（嗜癖） という一連の適応的 adaptive 適応的（adaptive） adaptive（適応的） 変化を引き起こす。