Medical Microbiology · 3/8
ウイルス性疾患の化学予防と治療
Chemoprophylaxis and treatment of viral diseases
🧠 化学予防chemoprophylaxis化学予防（chemoprophylaxis）chemoprophylaxis（化学予防）の第一選択は常にワクチンであり、抗ウイルス薬は「ワクチンで防ぎきれなかった感染」を後追いで叩く手段にすぎない。 ワクチンは弱毒生・不活化・組換え型recombinant組換え型（recombinant）recombinant（組換え型）の3種類しかなく、抗ウイルス薬のほとんどは核酸アナログnucleos(t)ide analogue核酸アナログ（nucleos(t)ide analogue）nucleos(t)ide analogue（核酸アナログ）としてウイルス特異的な酵素にだけ効くよう設計されている——「宿主の酵素を壊さず、ウイルスの酵素だけを壊す」という選択毒性selective toxicity選択毒性（selective toxicity）selective toxicity（選択毒性）の思想は抗菌薬の選択毒性selective toxicity選択毒性（selective toxicity）selective toxicity（選択毒性）とまったく同じ発想である。
化学予防
感染の予防は、ワクチン接種によって最も効果的に達成される。ウイルスに対して用いられるワクチンには3つの型がある。
1. 弱毒生ワクチン
- これらのウイルスは接種を受けた者の体内で感染・複製でき、疾患を起こすことなく防御免疫protective immunity防御免疫（protective immunity）protective immunity（防御免疫）応答を生じる。
- 1回の接種シリーズで終生免疫lifelong immunity終生免疫（lifelong immunity）lifelong immunity（終生免疫）が得られることが多い。
- しかし、生ウイルスは体内で増殖しうるため、より病原性の高い型へ復帰する可能性が常に存在する。
- 例：MMR（麻疹・流行性耳下腺炎mumps流行性耳下腺炎（mumps）mumps（流行性耳下腺炎）・風疹）ワクチン
2. 不活化（死菌）ワクチン
- 化学的・物理的手段で不活化したウイルス粒子全体、またはウイルスの一部成分を含む。
- 完全に不活化されたワクチンは感染を起こしえない。
- 一般に終生免疫lifelong immunity終生免疫（lifelong immunity）lifelong immunity（終生免疫）を生じないため、追加接種が必要になる。
- また、体内でウイルスが増殖しないため、接種量そのものに十分量の抗原を含める必要がある。
- 例：インフルエンザAウイルスワクチン
3. 組換え型ワクチン
- 組換えDNA技術を応用し、防御抗体の産生を誘導しうる特定の成分を同定 → クローニングcloningクローニング（cloning）cloning（クローニング） → 該当タンパク質をコードする遺伝子を発現 → 複合体を組み立てる、という手順で新しいワクチンを開発する。
- 例：B型肝炎ウイルスワクチン
⭐ 3種のワクチンの使い分けは、義務ワクチンのハンガリー定期接種routine immunization定期接種（routine immunization）routine immunization（定期接種）スケジュールに具体的な形で反映される（MMR・VZVは弱毒生、ポリオ・インフルエンザは不活化、HBV・HPVは組換え／サブユニット型）。
抗ウイルス薬
抗ウイルス治療が可能なのは一部のウイルスに限られる。薬剤は複製過程のさまざまな段階に干渉してウイルス複製を阻害し、ウイルス特異的な酵素を標的とすることを目指す。
核酸アナログ
- 抗ウイルス薬の大部分は、ウイルスポリメラーゼを阻害する核酸アナログnucleos(t)ide analogue核酸アナログ（nucleos(t)ide analogue）nucleos(t)ide analogue（核酸アナログ）である。
- これらの薬剤は宿主の細胞DNAポリメラーゼよりもウイルスDNAポリメラーゼに優先的に結合し、感染細胞では核酸合成nucleic acid synthesis核酸合成（nucleic acid synthesis）nucleic acid synthesis（核酸合成）が盛んなため、感染細胞でより多く取り込まれ利用される。
💡 核酸アナログnucleos(t)ide analogue核酸アナログ（nucleos(t)ide analogue）nucleos(t)ide analogue（核酸アナログ）の共通原理は「ウイルス酵素によるリン酸化→鎖の伸長に取り込まれる→3′-OHを欠くため次のヌクレオチドが繋げず鎖が止まる（chain termination）」という一本の流れ。 ウイルス自身の酵素（チミジンキナーゼthymidine kinaseチミジンキナーゼ（thymidine kinase）thymidine kinase（チミジンキナーゼ）など）による活性化が前提になるため、非感染細胞では薬が働かず、選択毒性selective toxicity選択毒性（selective toxicity）selective toxicity（選択毒性）が生まれる。
| 分類 | 代表薬 | 標的 |
|---|---|---|
| I. ピリミジン核酸アナログnucleos(t)ide analogue核酸アナログ（nucleos(t)ide analogue）nucleos(t)ide analogue（核酸アナログ） | イドクスウリジンidoxuridineイドクスウリジン（idoxuridine）idoxuridine（イドクスウリジン） | — |
| II. ピリミジンジデオキシ核酸アナログnucleos(t)ide analogue核酸アナログ（nucleos(t)ide analogue）nucleos(t)ide analogue（核酸アナログ） | ジドブジンzidovudineジドブジン（zidovudine）zidovudine（ジドブジン）、ザルシタビンzalcitabineザルシタビン（zalcitabine）zalcitabine（ザルシタビン）、スタブジンstavudineスタブジン（stavudine）stavudine（スタブジン）、ラミブジンlamivudineラミブジン（lamivudine）lamivudine（ラミブジン）、エムトリシタビンemtricitabineエムトリシタビン（emtricitabine）emtricitabine（エムトリシタビン） | HIV、HBV、HCV |
| III. プリン核酸アナログnucleos(t)ide analogue核酸アナログ（nucleos(t)ide analogue）nucleos(t)ide analogue（核酸アナログ） | ビダラビンvidarabineビダラビン（vidarabine）vidarabine（ビダラビン）、リバビリンribavirinリバビリン（ribavirin）ribavirin（リバビリン） | αヘルペスウイルス／HCV・インフルエンザ・パラインフルエンザ |
| IV. プリンジデオキシ核酸アナログnucleos(t)ide analogue核酸アナログ（nucleos(t)ide analogue）nucleos(t)ide analogue（核酸アナログ） | ジダノシンdidanosineジダノシン（didanosine）didanosine（ジダノシン）、アバカビルabacavirアバカビル（abacavir）abacavir（アバカビル）、エンテカビルentecavirエンテカビル（entecavir）entecavir（エンテカビル） | HIV／HBV |
| V. 非環状核酸アナログnucleos(t)ide analogue核酸アナログ（nucleos(t)ide analogue）nucleos(t)ide analogue（核酸アナログ） | アシクロビル／バラシクロビルvalacyclovirバラシクロビル（valacyclovir）valacyclovir（バラシクロビル）、ペンシクロビルPenciclovirペンシクロビル（Penciclovir）Penciclovir（ペンシクロビル）、ファムシクロビルFamciclovirファムシクロビル（Famciclovir）Famciclovir（ファムシクロビル）、ガンシクロビルganciclovirガンシクロビル（ganciclovir）ganciclovir（ガンシクロビル） | HSV1/2、VZV（チミジンキナーゼthymidine kinaseチミジンキナーゼ（thymidine kinase）thymidine kinase（チミジンキナーゼ）でリン酸化→鎖終結chain termination鎖終結（chain termination）chain termination（鎖終結））／β-ヘルペスウイルス（CMV、ウイルスリン酸化酵素kinaseリン酸化酵素（kinase）kinase（リン酸化酵素）でリン酸化→DNAポリメラーゼ阻害） |
| VI. 非環状核酸ホスホン酸 | アデホビルadefovirアデホビル（adefovir）adefovir（アデホビル）、シドホビルcidofovirシドホビル（cidofovir）cidofovir（シドホビル）、テノフォビルtenofovirテノフォビル（tenofovir）tenofovir（テノフォビル） | DNAウイルス（鎖終結chain termination鎖終結（chain termination）chain termination（鎖終結））／ヘルペス・アデノウイルスAdenovirusアデノウイルス（Adenovirus）Adenovirus（アデノウイルス）／HIV |
| VII. 非核酸ポリメラーゼ阻害薬non-nucleoside polymerase inhibitors非核酸ポリメラーゼ阻害薬（non-nucleoside polymerase inhibitors）non-nucleoside polymerase inhibitors（非核酸ポリメラーゼ阻害薬） | ホスカルネットfoscarnetホスカルネット（foscarnet）foscarnet（ホスカルネット）、ネビラピンnevirapineネビラピン（nevirapine）nevirapine（ネビラピン）、デラビルジン | ヒトヘルペスウイルスhuman herpes virus, HHVヒトヘルペスウイルス（human herpes virus, HHV）human herpes virus, HHV（ヒトヘルペスウイルス）、HIV |
非核酸ポリメラーゼ阻害薬
- ホスカルネットfoscarnetホスカルネット（foscarnet）foscarnet（ホスカルネット）：DNAポリメラーゼ阻害薬としてウイルス複製を阻害する（ヘルペスウイルス、HIV）。
プロテアーゼ阻害薬
- リトナビルritonavirリトナビル（ritonavir）ritonavir（リトナビル）、サキナビルsaquinavirサキナビル（saquinavir）saquinavir（サキナビル）、インジナビルindinavirインジナビル（indinavir）indinavir（インジナビル）、ネルフィナビルnelfinavirネルフィナビル（nelfinavir）nelfinavir（ネルフィナビル）、アンプレナビルamprenavirアンプレナビル（amprenavir）amprenavir（アンプレナビル）は、酵素の疎水性活性部位active site活性部位（active site）active site（活性部位）に入り込んでその機能を阻害し、ビリオンvirionビリオン（virion）virion（ビリオン）の組み立てと放出を破壊する（HIV——免疫不全患者）。
抗インフルエンザ薬
- アマンタジンamantadineアマンタジン（amantadine）amantadine（アマンタジン）とリマンタジンrimantadineリマンタジン（rimantadine）rimantadine（リマンタジン）はM2タンパク質を阻害し、ウイルス複製を防ぐ（インフルエンザAのみ）。
- オセルタミビルoseltamivirオセルタミビル（oseltamivir）oseltamivir（オセルタミビル）（商品名タミフル）はインフルエンザのノイラミニダーゼneuraminidaseノイラミニダーゼ（neuraminidase）neuraminidase（ノイラミニダーゼ）を阻害する酵素阻害enzyme inhibition酵素阻害（enzyme inhibition）enzyme inhibition（酵素阻害）薬（インフルエンザA・B）。
ウイルス別の治療薬
B型肝炎ウイルス
- ペグ化PEGylatedペグ化（PEGylated）PEGylated（ペグ化）インターフェロンinterferon (IFN)インターフェロン（interferon (IFN)）interferon (IFN)（インターフェロン）-α（peg-interferon alpha）：ウイルスタンパク質・核酸合成nucleic acid synthesis核酸合成（nucleic acid synthesis）nucleic acid synthesis（核酸合成）を阻害
- 核酸系逆転写酵素阻害薬nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitor (NRTI)核酸系逆転写酵素阻害薬（nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitor (NRTI)）nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitor (NRTI)（核酸系逆転写酵素阻害薬）：例：テノフォビルtenofovirテノフォビル（tenofovir）tenofovir（テノフォビル）、ラミブジンlamivudineラミブジン（lamivudine）lamivudine（ラミブジン）
C型肝炎ウイルス
- ペグ化PEGylatedペグ化（PEGylated）PEGylated（ペグ化）インターフェロンinterferon (IFN)インターフェロン（interferon (IFN)）interferon (IFN)（インターフェロン）-α：ウイルスタンパク質・核酸合成nucleic acid synthesis核酸合成（nucleic acid synthesis）nucleic acid synthesis（核酸合成）を阻害
- 核酸合成阻害薬nucleic acid synthesis inhibitor核酸合成阻害薬（nucleic acid synthesis inhibitor）nucleic acid synthesis inhibitor（核酸合成阻害薬）：リバビリンribavirinリバビリン（ribavirin）ribavirin（リバビリン）
- 直接作用型抗ウイルス薬direct acting antivirals, DAAs直接作用型抗ウイルス薬（direct acting antivirals, DAAs）direct acting antivirals, DAAs（直接作用型抗ウイルス薬）を組み合わせて使用：プロテアーゼ阻害薬protease inhibitorsプロテアーゼ阻害薬（protease inhibitors）protease inhibitors（プロテアーゼ阻害薬）（例：レジパスビル）＋RNAポリメラーゼ阻害薬（例：ソホスブビル）
ヘルペスウイルス
- 核酸アナログnucleos(t)ide analogue核酸アナログ（nucleos(t)ide analogue）nucleos(t)ide analogue（核酸アナログ）がDNA合成を阻害——鎖終結chain termination鎖終結（chain termination）chain termination（鎖終結）。クリームcreamクリーム（cream）cream（クリーム）・内服・点滴intravenous drip infusion (IV infusion)点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)）intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴）で用いる（例：アシクロビル、ガンシクロビルganciclovirガンシクロビル（ganciclovir）ganciclovir（ガンシクロビル））
- ウイルス酵素によって活性化されるため、非感染細胞には作用しない。
インフルエンザウイルス
- 脱殻uncoating脱殻（uncoating）uncoating（脱殻）の阻害：アマンタジンamantadineアマンタジン（amantadine）amantadine（アマンタジン）、リマンタジンrimantadineリマンタジン（rimantadine）rimantadine（リマンタジン）
- ノイラミニダーゼ阻害薬neuraminidase inhibitorノイラミニダーゼ阻害薬（neuraminidase inhibitor）neuraminidase inhibitor（ノイラミニダーゼ阻害薬）：ウイルスの出芽を阻害する——オセルタミビルoseltamivirオセルタミビル（oseltamivir）oseltamivir（オセルタミビル）、ザナミビルzanamivirザナミビル（zanamivir）zanamivir（ザナミビル）
HIV
- 併用抗レトロウイルス療法combined antiretroviral therapy, cART併用抗レトロウイルス療法（combined antiretroviral therapy, cART）combined antiretroviral therapy, cART（併用抗レトロウイルス療法）——強力な併用抗レトロウイルス療法combined antiretroviral therapy, cART併用抗レトロウイルス療法（combined antiretroviral therapy, cART）combined antiretroviral therapy, cART（併用抗レトロウイルス療法）とも呼ばれる。例：3剤のNRTI（例：ジドブジンzidovudineジドブジン（zidovudine）zidovudine（ジドブジン）・ラミブジンlamivudineラミブジン（lamivudine）lamivudine（ラミブジン）・アバカビルabacavirアバカビル（abacavir）abacavir（アバカビル））、または2剤のNRTI＋1剤のNNRTIなど。
| 分類 | 代表薬 |
|---|---|
| 核酸系逆転写酵素阻害薬nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitor (NRTI)核酸系逆転写酵素阻害薬（nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitor (NRTI)）nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitor (NRTI)（核酸系逆転写酵素阻害薬） | ジドブジンzidovudineジドブジン（zidovudine）zidovudine（ジドブジン）、ラミブジンlamivudineラミブジン（lamivudine）lamivudine（ラミブジン）、アバカビルabacavirアバカビル（abacavir）abacavir（アバカビル）、テノフォビルtenofovirテノフォビル（tenofovir）tenofovir（テノフォビル） |
| 非核酸系逆転写酵素阻害薬non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI)非核酸系逆転写酵素阻害薬（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI)）non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI)（非核酸系逆転写酵素阻害薬） | ネビラピンnevirapineネビラピン（nevirapine）nevirapine（ネビラピン） |
| プロテアーゼ阻害薬protease inhibitorsプロテアーゼ阻害薬（protease inhibitors）protease inhibitors（プロテアーゼ阻害薬）（PI） | インジナビルindinavirインジナビル（indinavir）indinavir（インジナビル）、リトナビルritonavirリトナビル（ritonavir）ritonavir（リトナビル）、ロピナビルlopinavirロピナビル（lopinavir）lopinavir（ロピナビル）、ダルナビルdarunavirダルナビル（darunavir）darunavir（ダルナビル） |
| インテグラーゼ阻害薬integrase strand transfer inhibitor (INSTI)インテグラーゼ阻害薬（integrase strand transfer inhibitor (INSTI)）integrase strand transfer inhibitor (INSTI)（インテグラーゼ阻害薬） | ラルテグラビルraltegravirラルテグラビル（raltegravir）raltegravir（ラルテグラビル）、ドルテグラビルdolutegravirドルテグラビル（dolutegravir）dolutegravir（ドルテグラビル） |
| 侵入阻害薬entry inhibitor侵入阻害薬（entry inhibitor）entry inhibitor（侵入阻害薬） | マラビロクmaravirocマラビロク（maraviroc）maraviroc（マラビロク） |
- 曝露前予防pre-exposure prophylaxis (PrEP)曝露前予防（pre-exposure prophylaxis (PrEP)）pre-exposure prophylaxis (PrEP)（曝露前予防）：高リスク者に対する化学予防chemoprophylaxis化学予防（chemoprophylaxis）chemoprophylaxis（化学予防）。ツルバダTruvadaツルバダ（Truvada）Truvada（ツルバダ）（テノフォビルtenofovirテノフォビル（tenofovir）tenofovir（テノフォビル）＋エムトリシタビンemtricitabineエムトリシタビン（emtricitabine）emtricitabine（エムトリシタビン）の合剤）を毎日内服すると、HIV予防にきわめて有効である。
SARS-CoV-2（新型コロナウイルス）
-
免疫応答の修飾：
- トシリズマブtocilizumabトシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ）：IL-6受容体阻害薬IL-6 receptor inhibitorIL-6受容体阻害薬（IL-6 receptor inhibitor）IL-6 receptor inhibitor（IL-6受容体阻害薬）（モノクローナル抗体）
- バリシチニブbaricitinibバリシチニブ（baricitinib）baricitinib（バリシチニブ）：ヤヌスキナーゼJanus kinase, JAKヤヌスキナーゼ（Janus kinase, JAK）Janus kinase, JAK（ヤヌスキナーゼ）1・2阻害薬
- 副腎皮質ステロイド——デキサメタゾンdexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン）
-
抗ウイルス薬：
- 中和モノクローナル抗体：例：カシリビマブcasirivimabカシリビマブ（casirivimab）casirivimab（カシリビマブ）
- レムデシビルremdesivirレムデシビル（remdesivir）remdesivir（レムデシビル）：RNA依存性RNAポリメラーゼRNA-dependent RNA polymeraseRNA依存性RNAポリメラーゼ（RNA-dependent RNA polymerase）RNA-dependent RNA polymerase（RNA依存性RNAポリメラーゼ）阻害薬
まとめ
- ウイルス感染の予防はワクチン接種が第一選択で、弱毒生（終生免疫lifelong immunity終生免疫（lifelong immunity）lifelong immunity（終生免疫）だが復帰の可能性）・不活化（安全だが追加接種要）・組換え型recombinant組換え型（recombinant）recombinant（組換え型）（特定成分をクローニングcloningクローニング（cloning）cloning（クローニング）して生産）の3種がある。
- 抗ウイルス薬の大部分は核酸アナログnucleos(t)ide analogue核酸アナログ（nucleos(t)ide analogue）nucleos(t)ide analogue（核酸アナログ）で、ウイルス特異的酵素virus-specific enzymeウイルス特異的酵素（virus-specific enzyme）virus-specific enzyme（ウイルス特異的酵素）によるリン酸化を経て鎖終結chain termination鎖終結（chain termination）chain termination（鎖終結）を起こし、選択毒性selective toxicity選択毒性（selective toxicity）selective toxicity（選択毒性）を実現する（例：アシクロビル、ガンシクロビルganciclovirガンシクロビル（ganciclovir）ganciclovir（ガンシクロビル））。
- 非核酸ポリメラーゼ阻害薬non-nucleoside polymerase inhibitors非核酸ポリメラーゼ阻害薬（non-nucleoside polymerase inhibitors）non-nucleoside polymerase inhibitors（非核酸ポリメラーゼ阻害薬）（ホスカルネットfoscarnetホスカルネット（foscarnet）foscarnet（ホスカルネット））、プロテアーゼ阻害薬protease inhibitorsプロテアーゼ阻害薬（protease inhibitors）protease inhibitors（プロテアーゼ阻害薬）、抗インフルエンザ薬anti-influenza drugs抗インフルエンザ薬（anti-influenza drugs）anti-influenza drugs（抗インフルエンザ薬）（M2阻害薬・ノイラミニダーゼ阻害薬neuraminidase inhibitorノイラミニダーゼ阻害薬（neuraminidase inhibitor）neuraminidase inhibitor（ノイラミニダーゼ阻害薬））はそれぞれ異なる複製段階を標的とする。
- HBV・HCVの治療はペグ化PEGylatedペグ化（PEGylated）PEGylated（ペグ化）インターフェロンinterferon (IFN)インターフェロン（interferon (IFN)）interferon (IFN)（インターフェロン）・NRTI・DAAの組み合わせが中心で、HCVは2014年以降のDAA併用でほぼ治癒可能になった。
- HIVはNRTI・NNRTI・PI・INI・侵入阻害薬entry inhibitor侵入阻害薬（entry inhibitor）entry inhibitor（侵入阻害薬）を組み合わせるcART（HAART）が標準治療で、高リスク者にはPrEPが用いられる。
- SARS-CoV-2治療は免疫修飾薬（トシリズマブtocilizumabトシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ）、バリシチニブbaricitinibバリシチニブ（baricitinib）baricitinib（バリシチニブ）、ステロイド）と抗ウイルス薬（中和抗体neutralizing antibodies中和抗体（neutralizing antibodies）neutralizing antibodies（中和抗体）、レムデシビルremdesivirレムデシビル（remdesivir）remdesivir（レムデシビル））を病態に応じて使い分ける。