中毒性多結節性甲状腺腫

🧠 全体像：中毒性多結節性甲状腺腫toxic multinodular goiter中毒性多結節性甲状腺腫（toxic multinodular goiter）toxic multinodular goiter（中毒性多結節性甲状腺腫）（Plummer病）は、長期化した多結節性甲状腺腫multinodular goiter多結節性甲状腺腫（multinodular goiter）multinodular goiter（多結節性甲状腺腫）の一部の結節がTSH受容体シグナルを自律的に活性化し、TSHに依存せずホルモンを産生するようになった状態である。学習の骨格はバセドウ病Graves diseaseバセドウ病（Graves disease）Graves disease（バセドウ病）との対比に尽きる——バセドウ病Graves diseaseバセドウ病（Graves disease）Graves disease（バセドウ病）が「TSH受容体を刺激する自己抗体」という液性因子Humoral factors液性因子（Humoral factors）Humoral factors（液性因子）によるびまん性の暴走であるのに対し、本症は結節自体の体細胞変異somatic mutation体細胞変異（somatic mutation）somatic mutation（体細胞変異）によるTSH非依存性の局所的暴走であり、自己免疫を介さないため眼症ophthalmopathy眼症（ophthalmopathy）ophthalmopathy（眼症）・前脛骨粘液水腫pretibial myxedema前脛骨粘液水腫（pretibial myxedema）pretibial myxedema（前脛骨粘液水腫）を伴わない。もう一つの核心は、抗甲状腺薬antithyroid drug抗甲状腺薬（antithyroid drug）antithyroid drug（抗甲状腺薬）だけでは自然寛解しないため放射性ヨウ素radioactive iodine, RAI放射性ヨウ素（radioactive iodine, RAI）radioactive iodine, RAI（放射性ヨウ素）または手術が根治治療curative therapy根治治療（curative therapy）curative therapy（根治治療）であり、抗甲状腺薬antithyroid drug抗甲状腺薬（antithyroid drug）antithyroid drug（抗甲状腺薬）はあくまでその前処置conditioning前処置（conditioning）conditioning（前処置）にすぎないという位置づけである。

病態

長期にわたり過形成と退縮を繰り返した多結節性甲状腺腫multinodular goiter多結節性甲状腺腫（multinodular goiter）multinodular goiter（多結節性甲状腺腫）では、一部の結節でTSH受容体シグナル経路の体細胞性活性化変異activating variant (mutation)活性化変異（activating variant (mutation)）activating variant (mutation)（活性化変異）（TSH受容体遺伝子receptor gene受容体遺伝子（receptor gene）receptor gene（受容体遺伝子）やGsαをコードするGNASの変異など）が生じ、TSH刺激とは無関係indifference無関係（indifference）indifference（無関係）にホルモンを合成・分泌するようになる。

flowchart TD
    A["長期化した<span class='jp-term jp-term-diagram' title='multinodular goiter'>多結節性甲状腺腫</span>"] --> B["一部結節でTSH受容体シグナル経路が体細胞性に活性化"]
    B --> C["TSHに依存しない甲状腺ホルモン産生"]
    C --> D["血中TSHが抑制される"]
    D --> E["非<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autonomic'>自律性</span>の結節・周囲正常組織は相対的に抑制"]
    C --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='toxic multinodular goiter'>中毒性多結節性甲状腺腫</span>（Plummer病）"]

⭐ バセドウ病Graves diseaseバセドウ病（Graves disease）Graves disease（バセドウ病）に次いで甲状腺機能亢進症の原因として2番目に頻度が高い。 好発は50歳以上・女性で、甲状腺中毒症thyrotoxicosis甲状腺中毒症（thyrotoxicosis）thyrotoxicosis（甲状腺中毒症）の発症は60〜70歳代でピークを迎える。長期のヨード欠乏iodine deficiencyヨード欠乏（iodine deficiency）iodine deficiency（ヨード欠乏）地域でより多いとする研究があるが、状況証拠にとどまるとされる¹。単一の結節だけが自律機能を獲得した場合は「中毒性腺腫toxic adenoma中毒性腺腫（toxic adenoma）toxic adenoma（中毒性腺腫）」と呼び、複数結節が自律化した本症とは臨床的意義が近いが病理学的には区別される。

バセドウ病との対比

⚠️ 自己免疫機序を介さないため、眼球突出exophthalmos眼球突出（exophthalmos）exophthalmos（眼球突出）や前脛骨粘液水腫pretibial myxedema前脛骨粘液水腫（pretibial myxedema）pretibial myxedema（前脛骨粘液水腫）を認めたら本症ではなくバセドウ病Graves diseaseバセドウ病（Graves disease）Graves disease（バセドウ病）を疑う。逆に高齢者で原因不明の体重減少や心房細動があり、典型的な交感神経症状を欠く場合（無欲性甲状腺機能亢進症）は、年齢だけで甲状腺機能亢進症を除外せず本症を含めて検索する。

臨床像

• 動悸palpitations動悸（palpitations）palpitations（動悸）、体重減少、振戦、発汗などの一般的な甲状腺中毒症thyrotoxicosis甲状腺中毒症（thyrotoxicosis）thyrotoxicosis（甲状腺中毒症）状に加え、触知可能palpable触知可能（palpable）palpable（触知可能）な多結節性の甲状腺腫大を伴う。
• 高齢者では典型的な症状が乏しく、心房細動や原因不明の体重減少のみで気づかれることがある。
• 甲状腺腫が大きい場合は気管・食道の圧迫症状（呼吸困難・嚥下障害・嗄声）を来しうる。新規に出現した嗄声は良性の圧排mass effect圧排（mass effect）mass effect（圧排）とせず甲状腺癌thyroid cancer甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌）の合併を検索する。

診断

TSH低値・遊離T4/T3上昇で甲状腺中毒症thyrotoxicosis甲状腺中毒症（thyrotoxicosis）thyrotoxicosis（甲状腺中毒症）を確認し、TRAbが陰性であることと甲状腺の性状（多結節性）でバセドウ病Graves diseaseバセドウ病（Graves disease）Graves disease（バセドウ病）と鑑別する。診断を確定するのは甲状腺シンチグラフィthyroid scintigraphy甲状腺シンチグラフィ（thyroid scintigraphy）thyroid scintigraphy（甲状腺シンチグラフィ）で、複数の結節に限局した取り込み増加と、それ以外の甲状腺組織における取り込み低下という斑状の不均一なパターンを示す¹。単一結節のみが高取込みを示し周囲が抑制されていれば中毒性腺腫toxic adenoma中毒性腺腫（toxic adenoma）toxic adenoma（中毒性腺腫）を、甲状腺全体がびまん性に高取込みを示せばバセドウ病Graves diseaseバセドウ病（Graves disease）Graves disease（バセドウ病）を考える。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thyrotoxicosis'>甲状腺中毒症</span>を疑う症状＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='multinodular goiter'>多結節性甲状腺腫</span>"] --> B["TSH低値・遊離T4/T3上昇を確認"]
    B --> C["TRAb測定"]
    C -->|"陰性"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thyroid scintigraphy'>甲状腺シンチグラフィ</span>"]
    C -->|"陽性"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Graves disease'>バセドウ病</span>を疑う"]
    D -->|"多発性の斑状集積"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='toxic multinodular goiter'>中毒性多結節性甲状腺腫</span>と診断"]
    D -->|"単一結節の高取込み＋周囲抑制"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='toxic adenoma'>中毒性腺腫</span>"]

⚠️ ヨード負荷による甲状腺クリーゼ（Jod-Basedow現象）

⭐ 本症を含む自律性機能性結節autonomously functioning thyroid nodule自律性機能性結節（autonomously functioning thyroid nodule）autonomously functioning thyroid nodule（自律性機能性結節）を持つ患者は、ヨード造影剤iodinated contrastヨード造影剤（iodinated contrast）iodinated contrast（ヨード造影剤）やアミオダロンamiodaroneアミオダロン（amiodarone）amiodarone（アミオダロン）などヨードを大量に含む薬剤への曝露で急激な甲状腺中毒症thyrotoxicosis甲状腺中毒症（thyrotoxicosis）thyrotoxicosis（甲状腺中毒症）の増悪（甲状腺クリーゼthyroid storm甲状腺クリーゼ（thyroid storm）thyroid storm（甲状腺クリーゼ）を含む）を来しうる。 正常な甲状腺は過剰なヨードに対しWolff-Chaikoff効果Wolff-Chaikoff effectWolff-Chaikoff効果（Wolff-Chaikoff effect）Wolff-Chaikoff effect（Wolff-Chaikoff効果）で合成を一時的に抑制できるが、自律機能を獲得した結節はこの抑制機構から外れており、供給されたヨードをそのままホルモン合成の基質として使ってしまう（Jod-Basedow現象Jod-Basedow phenomenonJod-Basedow現象（Jod-Basedow phenomenon）Jod-Basedow phenomenon（Jod-Basedow現象））。

アミオダロンamiodaroneアミオダロン（amiodarone）amiodarone（アミオダロン）による1型アミオダロンamiodaroneアミオダロン（amiodarone）amiodarone（アミオダロン）誘発性甲状腺中毒症thyrotoxicosis甲状腺中毒症（thyrotoxicosis）thyrotoxicosis（甲状腺中毒症）は、この機序の代表例である。多結節性甲状腺腫multinodular goiter多結節性甲状腺腫（multinodular goiter）multinodular goiter（多結節性甲状腺腫）や潜在性latent潜在性（latent）latent（潜在性）バセドウ病Graves diseaseバセドウ病（Graves disease）Graves disease（バセドウ病）など基礎に甲状腺自体の異常がある患者に生じるヨード誘発性の甲状腺機能亢進症であり、正常甲状腺に破壊性甲状腺炎destructive thyroiditis破壊性甲状腺炎（destructive thyroiditis）destructive thyroiditis（破壊性甲状腺炎）を来す2型とは機序も治療も異なる（1型はチオナミドthionamide (antithyroid drugs)チオナミド（thionamide (antithyroid drugs)）thionamide (antithyroid drugs)（チオナミド）±過塩素酸perchlorate過塩素酸（perchlorate）perchlorate（過塩素酸）ナトリウム、2型はグルココルチコイドが中心）²。ヨード造影剤iodinated contrastヨード造影剤（iodinated contrast）iodinated contrast（ヨード造影剤）による造影検査も同じ機序でJod-Basedow現象Jod-Basedow phenomenonJod-Basedow現象（Jod-Basedow phenomenon）Jod-Basedow phenomenon（Jod-Basedow現象）を誘発しうるため、既知の多結節性甲状腺腫multinodular goiter多結節性甲状腺腫（multinodular goiter）multinodular goiter（多結節性甲状腺腫）・自律性autonomic自律性（autonomic）autonomic（自律性）結節を持つ患者へのヨード造影剤iodinated contrastヨード造影剤（iodinated contrast）iodinated contrast（ヨード造影剤）投与は必要性を吟味し、高リスク例では事前の甲状腺機能評価を検討する。

治療

⭐ 抗甲状腺薬antithyroid drug抗甲状腺薬（antithyroid drug）antithyroid drug（抗甲状腺薬）は自然寛解を来さず根治治療curative therapy根治治療（curative therapy）curative therapy（根治治療）にならない。 バセドウ病Graves diseaseバセドウ病（Graves disease）Graves disease（バセドウ病）では抗甲状腺薬antithyroid drug抗甲状腺薬（antithyroid drug）antithyroid drug（抗甲状腺薬）による長期寛解long-term remission長期寛解（long-term remission）long-term remission（長期寛解）導入が現実的な選択肢になるのに対し、本症の自律機能結節はTSH刺激を離れて自律化しているため、抗甲状腺薬antithyroid drug抗甲状腺薬（antithyroid drug）antithyroid drug（抗甲状腺薬）を中止すれば機能亢進が再燃relapse再燃（relapse）relapse（再燃）する。したがってチアマゾールthiamazoleチアマゾール（thiamazole）thiamazole（チアマゾール）などの抗甲状腺薬antithyroid drug抗甲状腺薬（antithyroid drug）antithyroid drug（抗甲状腺薬）は、放射性ヨウ素内用療法radioactive iodine, RAI放射性ヨウ素内用療法（radioactive iodine, RAI）radioactive iodine, RAI（放射性ヨウ素内用療法）または手術という根治治療curative therapy根治治療（curative therapy）curative therapy（根治治療）の前に甲状腺機能を正常化するための橋渡し・術前処置conditioning前処置（conditioning）conditioning（前処置）という位置づけになる¹。

⚠️ 高齢者・心疾患合併例では、顕性revealed顕性（revealed）revealed（顕性）の甲状腺機能亢進症だけでなく潜在性甲状腺機能亢進症subclinical hyperthyroidism潜在性甲状腺機能亢進症（subclinical hyperthyroidism）subclinical hyperthyroidism（潜在性甲状腺機能亢進症）（TSH低値・遊離T4/T3正常）でも治療適応therapeutic indications治療適応（therapeutic indications）therapeutic indications（治療適応）の閾値が下がる。 TSHが持続して0.1 mU/L未満であれば、65歳以上、心疾患危険因子・心疾患・骨粗鬆osteoporosis骨粗鬆（osteoporosis）osteoporosis（骨粗鬆）症の合併、症状のある患者では治療が推奨され、これらに該当しない65歳未満の無症候例では治療を考慮するにとどめる。TSHが基準下限〜0.1 mU/L以上にとどまる軽度の潜在性latent潜在性（latent）latent（潜在性）では、65歳以上や心疾患・骨粗鬆osteoporosis骨粗鬆（osteoporosis）osteoporosis（骨粗鬆）症・症状を有する患者でのみ治療を考慮する³。本症は高齢者に多いため、この閾値の考え方がそのまま臨床判断に直結する。

まとめ

• 中毒性多結節性甲状腺腫toxic multinodular goiter中毒性多結節性甲状腺腫（toxic multinodular goiter）toxic multinodular goiter（中毒性多結節性甲状腺腫）は、多結節性甲状腺腫multinodular goiter多結節性甲状腺腫（multinodular goiter）multinodular goiter（多結節性甲状腺腫）の一部結節がTSH非依存性に自律的なホルモン産生を獲得した状態で、バセドウ病Graves diseaseバセドウ病（Graves disease）Graves disease（バセドウ病）に次いで甲状腺機能亢進症の原因として頻度が高い。
• バセドウ病Graves diseaseバセドウ病（Graves disease）Graves disease（バセドウ病）と異なり自己免疫機序を介さないため眼症ophthalmopathy眼症（ophthalmopathy）ophthalmopathy（眼症）・前脛骨粘液水腫pretibial myxedema前脛骨粘液水腫（pretibial myxedema）pretibial myxedema（前脛骨粘液水腫）を伴わず、TRAbは陰性、シンチグラフィscintigraphyシンチグラフィ（scintigraphy）scintigraphy（シンチグラフィ）は多発性の斑状集積を示す（バセドウ病Graves diseaseバセドウ病（Graves disease）Graves disease（バセドウ病）はびまん性、中毒性腺腫toxic adenoma中毒性腺腫（toxic adenoma）toxic adenoma（中毒性腺腫）は単一の高集積結節hyperfunctioning nodule高集積結節（hyperfunctioning nodule）hyperfunctioning nodule（高集積結節）＋周囲抑制）。
• ヨード造影剤iodinated contrastヨード造影剤（iodinated contrast）iodinated contrast（ヨード造影剤）やアミオダロンamiodaroneアミオダロン（amiodarone）amiodarone（アミオダロン）への曝露はJod-Basedow現象Jod-Basedow phenomenonJod-Basedow現象（Jod-Basedow phenomenon）Jod-Basedow phenomenon（Jod-Basedow現象）を介して甲状腺クリーゼthyroid storm甲状腺クリーゼ（thyroid storm）thyroid storm（甲状腺クリーゼ）を誘発しうる。
• 抗甲状腺薬antithyroid drug抗甲状腺薬（antithyroid drug）antithyroid drug（抗甲状腺薬）では自然寛解せず、放射性ヨウ素内用療法radioactive iodine, RAI放射性ヨウ素内用療法（radioactive iodine, RAI）radioactive iodine, RAI（放射性ヨウ素内用療法）または手術が根治治療curative therapy根治治療（curative therapy）curative therapy（根治治療）で、抗甲状腺薬antithyroid drug抗甲状腺薬（antithyroid drug）antithyroid drug（抗甲状腺薬）はその前処置conditioning前処置（conditioning）conditioning（前処置）という位置づけである。
• 高齢・心疾患合併例では、顕性revealed顕性（revealed）revealed（顕性）だけでなく潜在性甲状腺機能亢進症subclinical hyperthyroidism潜在性甲状腺機能亢進症（subclinical hyperthyroidism）subclinical hyperthyroidism（潜在性甲状腺機能亢進症）でも治療適応therapeutic indications治療適応（therapeutic indications）therapeutic indications（治療適応）の閾値が下がる。