中毒性多結節性甲状腺腫

🧠 全体像：中毒性多結節性甲状腺腫 toxic multinodular goiter 中毒性多結節性甲状腺腫（toxic multinodular goiter） toxic multinodular goiter（中毒性多結節性甲状腺腫） （Plummer病Plummer diseasePlummer病（Plummer disease）Plummer disease（Plummer病））は、長期化した多結節性甲状腺腫multinodular goiter多結節性甲状腺腫（multinodular goiter）multinodular goiter（多結節性甲状腺腫）の一部の結節がTSHTSH（thyroid-stimulating hormone）受容体シグナルを自律的に活性化し、TSHに依存せずホルモンを産生するようになった状態である。学習の骨格はバセドウ病Graves diseaseバセドウ病（Graves disease）Graves disease（バセドウ病）との対比に尽きる——バセドウ病 Graves disease バセドウ病（Graves disease） Graves disease（バセドウ病） が「TSH受容体を刺激する自己抗体」という液性因子Humoral factors液性因子（Humoral factors）Humoral factors（液性因子）によるびまん性の暴走であるのに対し、本症は結節自体の体細胞変異 somatic mutation体細胞変異（somatic mutation） somatic mutation（体細胞変異）によるTSH非依存性の局所的暴走であり、自己免疫を介さないため眼症 ophthalmopathy眼症（ophthalmopathy） ophthalmopathy（眼症）・前脛骨粘液水腫pretibial myxedema 前脛骨粘液水腫（pretibial myxedema）pretibial myxedema（前脛骨粘液水腫） を伴わない。もう一つの核心は、抗甲状腺薬antithyroid drug 抗甲状腺薬（antithyroid drug）antithyroid drug（抗甲状腺薬） だけでは自然寛解 spontaneous remission 自然寛解（spontaneous remission） spontaneous remission（自然寛解） しないため放射性ヨウ素 radioactive iodine, RAI 放射性ヨウ素（radioactive iodine, RAI） radioactive iodine, RAI（放射性ヨウ素） または手術が根治治療 curative therapy 根治治療（curative therapy） curative therapy（根治治療） であり、抗甲状腺薬antithyroid drug 抗甲状腺薬（antithyroid drug）antithyroid drug（抗甲状腺薬） はあくまでその前処置 conditioning 前処置（conditioning） conditioning（前処置） にすぎないという位置づけである。

病態

長期にわたり過形成と退縮を繰り返した多結節性甲状腺腫 multinodular goiter 多結節性甲状腺腫（multinodular goiter） multinodular goiter（多結節性甲状腺腫） では、一部の結節でTSH受容体シグナル経路の体細胞性活性化変異 somatic activating mutation 体細胞性活性化変異（somatic activating mutation） somatic activating mutation（体細胞性活性化変異） （TSH受容体遺伝子 receptor gene 受容体遺伝子（receptor gene） receptor gene（受容体遺伝子） やGsαをコードするGNASの変異など）が生じ、TSH刺激とは無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） にホルモンを合成・分泌するようになる。

flowchart TD
    A["長期化した<span class='jp-term jp-term-diagram' title='multinodular goiter'>多結節性甲状腺腫</span>"] --> B["一部結節で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thyroid-stimulating hormone'>TSH</span>受容体シグナル経路が体細胞性に活性化"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thyroid-stimulating hormone'>TSH</span>に依存しない甲状腺ホルモン産生"]
    C --> D["血中<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thyroid-stimulating hormone'>TSH</span>が抑制される"]
    D --> E["非<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autonomic'>自律性</span>の結節・周囲正常組織は相対的に抑制"]
    C --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='toxic multinodular goiter'>中毒性多結節性甲状腺腫</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Plummer disease'>Plummer病</span>）"]

⭐ バセドウ病Graves disease バセドウ病（Graves disease）Graves disease（バセドウ病） に次いで甲状腺機能亢進症の原因として2番目に頻度が高い。 好発は50歳以上・女性で、甲状腺中毒症thyrotoxicosis 甲状腺中毒症（thyrotoxicosis）thyrotoxicosis（甲状腺中毒症） の発症は60〜70歳代でピークを迎える。長期のヨード欠乏 iodine deficiency ヨード欠乏（iodine deficiency） iodine deficiency（ヨード欠乏） 地域でより多いとする研究があるが、状況証拠にとどまるとされる¹。単一の結節だけが自律機能を獲得した場合は「中毒性腺腫toxic adenoma中毒性腺腫（toxic adenoma）toxic adenoma（中毒性腺腫）」と呼び、複数結節が自律化した本症とは臨床的意義が近いが病理学的には区別される。

バセドウ病との対比

⚠️ 自己免疫機序autoimmune mechanism 自己免疫機序（autoimmune mechanism）autoimmune mechanism（自己免疫機序） を介さないため、眼球突出exophthalmos 眼球突出（exophthalmos）exophthalmos（眼球突出） や前脛骨粘液水腫 pretibial myxedema 前脛骨粘液水腫（pretibial myxedema） pretibial myxedema（前脛骨粘液水腫） を認めたら本症ではなくバセドウ病 Graves disease バセドウ病（Graves disease） Graves disease（バセドウ病） を疑う。逆に高齢者で原因不明の体重減少や心房細動があり、典型的な交感神経症状 sympathetic symptoms 交感神経症状（sympathetic symptoms） sympathetic symptoms（交感神経症状） を欠く場合（無欲性甲状腺機能亢進症apathetic hyperthyroidism無欲性甲状腺機能亢進症（apathetic hyperthyroidism）apathetic hyperthyroidism（無欲性甲状腺機能亢進症））は、年齢だけで甲状腺機能亢進症を除外せず本症を含めて検索する。

臨床像

• 動悸palpitations動悸（palpitations）palpitations（動悸）、体重減少、振戦、発汗などの一般的な甲状腺中毒症 thyrotoxicosis 甲状腺中毒症（thyrotoxicosis） thyrotoxicosis（甲状腺中毒症） 状に加え、触知可能palpable 触知可能（palpable）palpable（触知可能） な多結節性の甲状腺腫大を伴う。
• 高齢者では典型的な症状が乏しく、心房細動や原因不明の体重減少のみで気づかれることがある。
• 甲状腺腫が大きい場合は気管・食道の圧迫症状（呼吸困難・嚥下障害・嗄声）を来しうる。新規に出現した嗄声は良性の圧排 mass effect 圧排（mass effect） mass effect（圧排） とせず甲状腺癌 thyroid cancer 甲状腺癌（thyroid cancer） thyroid cancer（甲状腺癌） の合併を検索する。

診断

TSH低値・遊離T4/T3上昇で甲状腺中毒症 thyrotoxicosis 甲状腺中毒症（thyrotoxicosis） thyrotoxicosis（甲状腺中毒症） を確認し、TRAbが陰性であることと甲状腺の性状（多結節性）でバセドウ病 Graves disease バセドウ病（Graves disease） Graves disease（バセドウ病） と鑑別する。診断を確定するのは甲状腺シンチグラフィthyroid scintigraphy甲状腺シンチグラフィ（thyroid scintigraphy）thyroid scintigraphy（甲状腺シンチグラフィ）で、複数の結節に限局した取り込み増加と、それ以外の甲状腺組織における取り込み低下という斑状の不均一なパターンを示す¹。単一結節のみが高取込みを示し周囲が抑制されていれば中毒性腺腫 toxic adenoma 中毒性腺腫（toxic adenoma） toxic adenoma（中毒性腺腫） を、甲状腺全体がびまん性に高取込みを示せばバセドウ病 Graves disease バセドウ病（Graves disease） Graves disease（バセドウ病） を考える。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thyrotoxicosis'>甲状腺中毒症</span>を疑う症状＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='multinodular goiter'>多結節性甲状腺腫</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thyroid-stimulating hormone'>TSH</span>低値・遊離T4/T3上昇を確認"]
    B --> C["TRAb測定"]
    C -->|"陰性"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thyroid scintigraphy'>甲状腺シンチグラフィ</span>"]
    C -->|"陽性"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Graves disease'>バセドウ病</span>を疑う"]
    D -->|"多発性の斑状集積"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='toxic multinodular goiter'>中毒性多結節性甲状腺腫</span>と診断"]
    D -->|"単一結節の高取込み＋周囲抑制"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='toxic adenoma'>中毒性腺腫</span>"]

⚠️ ヨード負荷による甲状腺クリーゼ（Jod-Basedow現象）

⭐ 本症を含む自律性機能性結節 autonomously functioning thyroid nodule 自律性機能性結節（autonomously functioning thyroid nodule） autonomously functioning thyroid nodule（自律性機能性結節） を持つ患者は、ヨード造影剤iodinated contrast ヨード造影剤（iodinated contrast）iodinated contrast（ヨード造影剤） やアミオダロン amiodarone アミオダロン（amiodarone） amiodarone（アミオダロン） などヨードを大量に含む薬剤への曝露で急激な甲状腺中毒症 thyrotoxicosis 甲状腺中毒症（thyrotoxicosis） thyrotoxicosis（甲状腺中毒症） の増悪（甲状腺クリーゼthyroid storm 甲状腺クリーゼ（thyroid storm）thyroid storm（甲状腺クリーゼ） を含む）を来しうる。 正常な甲状腺は過剰なヨードに対しWolff-Chaikoff効果 Wolff-Chaikoff effect Wolff-Chaikoff効果（Wolff-Chaikoff effect） Wolff-Chaikoff effect（Wolff-Chaikoff効果） で合成を一時的に抑制できるが、自律機能を獲得した結節はこの抑制機構から外れており、供給されたヨードをそのままホルモン合成の基質として使ってしまう（Jod-Basedow現象Jod-Basedow phenomenonJod-Basedow現象（Jod-Basedow phenomenon）Jod-Basedow phenomenon（Jod-Basedow現象））。

アミオダロンamiodaroneアミオダロン（amiodarone）amiodarone（アミオダロン）による1型アミオダロン誘発性甲状腺中毒症amiodarone-induced thyrotoxicosisアミオダロン誘発性甲状腺中毒症（amiodarone-induced thyrotoxicosis）amiodarone-induced thyrotoxicosis（アミオダロン誘発性甲状腺中毒症）は、この機序の代表例である。多結節性甲状腺腫multinodular goiter 多結節性甲状腺腫（multinodular goiter）multinodular goiter（多結節性甲状腺腫） や潜在性 latent 潜在性（latent） latent（潜在性） バセドウ病 Graves disease バセドウ病（Graves disease） Graves disease（バセドウ病） など基礎に甲状腺自体の異常がある患者に生じるヨード誘発性の甲状腺機能亢進症であり、正常甲状腺に破壊性甲状腺炎 destructive thyroiditis 破壊性甲状腺炎（destructive thyroiditis） destructive thyroiditis（破壊性甲状腺炎） を来す2型とは機序も治療も異なる（1型はチオナミド thionamide (antithyroid drugs) チオナミド（thionamide (antithyroid drugs)） thionamide (antithyroid drugs)（チオナミド） ±過塩素酸ナトリウム sodium perchlorate過塩素酸ナトリウム（sodium perchlorate） sodium perchlorate（過塩素酸ナトリウム）、2型はグルココルチコイドが中心）²。ヨード造影剤iodinated contrastヨード造影剤（iodinated contrast）iodinated contrast（ヨード造影剤）による造影検査も同じ機序でJod-Basedow現象 Jod-Basedow phenomenon Jod-Basedow現象（Jod-Basedow phenomenon） Jod-Basedow phenomenon（Jod-Basedow現象） を誘発しうるため、既知の多結節性甲状腺腫 multinodular goiter多結節性甲状腺腫（multinodular goiter） multinodular goiter（多結節性甲状腺腫）・自律性autonomic 自律性（autonomic）autonomic（自律性） 結節を持つ患者へのヨード造影剤 iodinated contrast ヨード造影剤（iodinated contrast） iodinated contrast（ヨード造影剤） 投与は必要性を吟味し、高リスク例では事前の甲状腺機能評価を検討する。

治療

⭐ 抗甲状腺薬antithyroid drug 抗甲状腺薬（antithyroid drug）antithyroid drug（抗甲状腺薬） は自然寛解 spontaneous remission 自然寛解（spontaneous remission） spontaneous remission（自然寛解） を来さず根治治療 curative therapy 根治治療（curative therapy） curative therapy（根治治療） にならない。 バセドウ病Graves disease バセドウ病（Graves disease）Graves disease（バセドウ病） では抗甲状腺薬 antithyroid drug 抗甲状腺薬（antithyroid drug） antithyroid drug（抗甲状腺薬） による長期寛解 long-term remission 長期寛解（long-term remission） long-term remission（長期寛解） 導入が現実的な選択肢になるのに対し、本症の自律機能結節はTSH刺激を離れて自律化しているため、抗甲状腺薬antithyroid drug 抗甲状腺薬（antithyroid drug）antithyroid drug（抗甲状腺薬） を中止すれば機能亢進が再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃） する。したがってチアマゾールthiamazoleチアマゾール（thiamazole）thiamazole（チアマゾール）などの抗甲状腺薬 antithyroid drug 抗甲状腺薬（antithyroid drug） antithyroid drug（抗甲状腺薬） は、放射性ヨウ素内用療法radioactive iodine, RAI 放射性ヨウ素内用療法（radioactive iodine, RAI）radioactive iodine, RAI（放射性ヨウ素内用療法） または手術という根治治療 curative therapy 根治治療（curative therapy） curative therapy（根治治療） の前に甲状腺機能を正常化するための橋渡し・術前処置という位置づけになる¹。

⚠️ 高齢者・心疾患合併例では、顕性revealed 顕性（revealed）revealed（顕性） の甲状腺機能亢進症だけでなく潜在性甲状腺機能亢進症 subclinical hyperthyroidism 潜在性甲状腺機能亢進症（subclinical hyperthyroidism） subclinical hyperthyroidism（潜在性甲状腺機能亢進症） （TSH低値・遊離T4/T3正常）でも治療適応 therapeutic indications 治療適応（therapeutic indications） therapeutic indications（治療適応） の閾値が下がる。 TSHが持続して0.1 mU/L未満であれば、65歳以上、心疾患危険因子・心疾患・骨粗鬆症の合併、症状のある患者では治療が推奨され、これらに該当しない65歳未満の無症候例では治療を考慮するにとどめる。TSHが基準下限〜0.1 mU/L以上にとどまる軽度の潜在性 latent 潜在性（latent） latent（潜在性） では、65歳以上や心疾患・骨粗鬆症・症状を有する患者でのみ治療を考慮する³。本症は高齢者に多いため、この閾値の考え方がそのまま臨床判断に直結する。

まとめ

• 中毒性多結節性甲状腺腫toxic multinodular goiter 中毒性多結節性甲状腺腫（toxic multinodular goiter）toxic multinodular goiter（中毒性多結節性甲状腺腫） は、多結節性甲状腺腫multinodular goiter 多結節性甲状腺腫（multinodular goiter）multinodular goiter（多結節性甲状腺腫） の一部結節がTSH非依存性に自律的なホルモン産生を獲得した状態で、バセドウ病Graves disease バセドウ病（Graves disease）Graves disease（バセドウ病） に次いで甲状腺機能亢進症の原因として頻度が高い。
• バセドウ病Graves disease バセドウ病（Graves disease）Graves disease（バセドウ病） と異なり自己免疫機序 autoimmune mechanism 自己免疫機序（autoimmune mechanism） autoimmune mechanism（自己免疫機序） を介さないため眼症 ophthalmopathy眼症（ophthalmopathy） ophthalmopathy（眼症）・前脛骨粘液水腫pretibial myxedema 前脛骨粘液水腫（pretibial myxedema）pretibial myxedema（前脛骨粘液水腫） を伴わず、TRAbは陰性、シンチグラフィscintigraphy シンチグラフィ（scintigraphy）scintigraphy（シンチグラフィ） は多発性の斑状集積を示す（バセドウ病Graves disease バセドウ病（Graves disease）Graves disease（バセドウ病） はびまん性、中毒性腺腫toxic adenoma 中毒性腺腫（toxic adenoma）toxic adenoma（中毒性腺腫） は単一の高集積結節 hyperfunctioning nodule 高集積結節（hyperfunctioning nodule） hyperfunctioning nodule（高集積結節） ＋周囲抑制）。
• ヨード造影剤iodinated contrast ヨード造影剤（iodinated contrast）iodinated contrast（ヨード造影剤） やアミオダロン amiodarone アミオダロン（amiodarone） amiodarone（アミオダロン） への曝露はJod-Basedow現象 Jod-Basedow phenomenon Jod-Basedow現象（Jod-Basedow phenomenon） Jod-Basedow phenomenon（Jod-Basedow現象） を介して甲状腺クリーゼ thyroid storm 甲状腺クリーゼ（thyroid storm） thyroid storm（甲状腺クリーゼ） を誘発しうる。
• 抗甲状腺薬antithyroid drug 抗甲状腺薬（antithyroid drug）antithyroid drug（抗甲状腺薬） では自然寛解 spontaneous remission 自然寛解（spontaneous remission） spontaneous remission（自然寛解） せず、放射性ヨウ素内用療法radioactive iodine, RAI 放射性ヨウ素内用療法（radioactive iodine, RAI）radioactive iodine, RAI（放射性ヨウ素内用療法） または手術が根治治療 curative therapy 根治治療（curative therapy） curative therapy（根治治療） で、抗甲状腺薬antithyroid drug 抗甲状腺薬（antithyroid drug）antithyroid drug（抗甲状腺薬） はその前処置 conditioning 前処置（conditioning） conditioning（前処置） という位置づけである。
• 高齢・心疾患合併例では、顕性revealed 顕性（revealed）revealed（顕性） だけでなく潜在性甲状腺機能亢進症 subclinical hyperthyroidism 潜在性甲状腺機能亢進症（subclinical hyperthyroidism） subclinical hyperthyroidism（潜在性甲状腺機能亢進症） でも治療適応 therapeutic indications 治療適応（therapeutic indications） therapeutic indications（治療適応） の閾値が下がる。