ドフェチリド

🧠 全体像：ドフェチリド dofetilide ドフェチリド（dofetilide） dofetilide（ドフェチリド） は、急速活性化型遅延整流Kチャネル電流rapid delayed rectifier potassium channel current 急速活性化型遅延整流Kチャネル電流（rapid delayed rectifier potassium channel current）rapid delayed rectifier potassium channel current（急速活性化型遅延整流Kチャネル電流） （IKr）だけを選択的に遮断する純粋なIII群抗不整脈薬 pure class III antiarrhythmic agent純粋なIII群抗不整脈薬（pure class III antiarrhythmic agent） pure class III antiarrhythmic agent（純粋なIII群抗不整脈薬）で、心房細動・心房粗動atrial flutter 心房粗動（atrial flutter）atrial flutter（心房粗動） の洞調律化 restoration of sinus rhythm 洞調律化（restoration of sinus rhythm） restoration of sinus rhythm（洞調律化） と洞調律維持 maintenance of sinus rhythm 洞調律維持（maintenance of sinus rhythm） maintenance of sinus rhythm（洞調律維持） に使われる。構造的心疾患inherited/structural disease 構造的心疾患（inherited/structural disease）inherited/structural disease（構造的心疾患） や心不全のある患者でも死亡を増やさなかったことが強みで、アミオダロンamiodaroneアミオダロン（amiodarone）amiodarone（アミオダロン）とともにHFrEFのAFで選べる数少ない薬である。一方でQT延長とトルサード・ド・ポワント torsades de pointes トルサード・ド・ポワント（torsades de pointes） torsades de pointes（トルサード・ド・ポワント） の危険が用量・腎機能・併用薬の濃度でそのまま決まるため、開始は最低3日の入院・連続心電図continuous electrocardiography連続心電図（continuous electrocardiography）continuous electrocardiography（連続心電図）・クレアチニンクリアランスcreatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)）creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） による用量決定が必須になる。国内の薬剤ではなく、米国で使われ、EUでは販売承認が取り下げられている。QT延長を起こす併用禁忌 contraindicated combination 併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌） の相手として、ST合剤・ケトコナゾールketoconazoleケトコナゾール（ketoconazole）ketoconazole（ケトコナゾール）・ベラパミルverapamil ベラパミル（verapamil）verapamil（ベラパミル） など他の薬のノートに名前が出る。

薬効群の中での位置づけ

⭐ ドフェチリドdofetilide ドフェチリド（dofetilide）dofetilide（ドフェチリド） が心室の再分極だけを延ばし、伝導や洞結節 sinoatrial (SA) node 洞結節（sinoatrial (SA) node） sinoatrial (SA) node（洞結節） 機能を変えないのは、臨床濃度ではI群にあたるナトリウムチャネル sodium channel ナトリウムチャネル（sodium channel） sodium channel（ナトリウムチャネル） 遮断やα・β受容体への作用がなく、PR間隔PR interval PR間隔（PR interval）PR interval（PR間隔） とQRS幅を変えないためである（添付文書の記載）。QT延長は薬の濃度に直線的に比例するので、濃度を決める因子（腎機能・併用薬）がそのまま催不整脈 proarrhythmia 催不整脈（proarrhythmia） proarrhythmia（催不整脈） の危険因子になる。

機序

flowchart TD
    A["IKr（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rapid delayed rectifier potassium current'>急速活性化型遅延整流K電流</span>）を選択的に遮断"] --> B["心房・心室の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='action potential duration (APD)'>活動電位持続時間</span>と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='effective refractory period'>有効不応期</span>が延びる"]
    B --> C["再発性の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reentrant tachycardia'>リエントリー頻拍</span>を止め、再誘発を防ぐ<br>（AF・AFl）"]
    B --> D["表面心電図で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='QT interval'>QT間隔</span>が延びる"]
    D --> E["濃度に比例して延長が大きくなる"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='early after-depolarization'>早期後脱分極</span>から<span class='jp-term jp-term-diagram' title='torsades de pointes'>トルサード・ド・ポワント</span>"]
    G["腎機能低下・併用薬で血中濃度が上昇"] --> E

遮断するのはIKrだけで、IKs・IK1といった他の再分極電流への作用は臨床濃度では無視 neglect 無視（neglect） neglect（無視） できる。なお、2023年のACC/AHA/ACCP/HRSガイドラインは、選択的IKr遮断薬で後期ナトリウム電流 late sodium current (late INa) 後期ナトリウム電流（late sodium current (late INa)） late sodium current (late INa)（後期ナトリウム電流） （INaL）も遮断すると記載しており、ナトリウム電流への作用の書き方は資料で少し違う²。心拍出量・心係数cardiac index心係数（cardiac index）cardiac index（心係数）・血管抵抗への影響もなく、陰性変力作用negative inotropic effect 陰性変力作用（negative inotropic effect）negative inotropic effect（陰性変力作用） がないため、中等度までの心不全や駆出率 ejection fraction 駆出率（ejection fraction） ejection fraction（駆出率） が低い患者でも血行動態は悪化しなかった¹。

薬物動態

⭐ 腎排泄renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄） と尿細管分泌 tubular secretion 尿細管分泌（tubular secretion） tubular secretion（尿細管分泌） が薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） の中心である。腎機能が下がると半減期が延びて血中濃度が上がるため、用量は、年齢・体重・血清クレアチニンserum creatinine 血清クレアチニン（serum creatinine）serum creatinine（血清クレアチニン） から計算したクレアチニンクリアランス creatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)） creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） で決める。カチオン輸送系cation transport system カチオン輸送系（cation transport system）cation transport system（カチオン輸送系） の阻害薬（シメチジンcimetidineシメチジン（cimetidine）cimetidine（シメチジン）・トリメトプリムtrimethoprimトリメトプリム（trimethoprim）trimethoprim（トリメトプリム）・ドルテグラビルdolutegravir ドルテグラビル（dolutegravir）dolutegravir（ドルテグラビル） など）が濃度を押し上げる理由もここにある¹。

適応

米国の添付文書は次の2つを適応とする。いずれも重篤な心室性不整脈 ventricular arrhythmia 心室性不整脈（ventricular arrhythmia） ventricular arrhythmia（心室性不整脈） を起こしうるため、症状の強いAF/AFlに限る。

心房細動のガイドラインでの位置づけ（2023年ACC/AHA/ACCP/HRS）は次のとおり²。

• HFrEF（40%以下）のAF：ドフェチリド dofetilide ドフェチリド（dofetilide） dofetilide（ドフェチリド） またはアミオダロンamiodaroneアミオダロン（amiodarone）amiodarone（アミオダロン）が洞調律 sinus rhythm 洞調律（sinus rhythm） sinus rhythm（洞調律） の長期維持に妥当（推奨クラス2a）。他の抗不整脈薬 antiarrhythmics 抗不整脈薬（antiarrhythmics） antiarrhythmics（抗不整脈薬） の多くが禁忌になるため、両者が残る
• QT延長や低カリウム血症 hypokalemia低カリウム血症（hypokalemia） hypokalemia（低カリウム血症）・低マグネシウム血症hypomagnesemia 低マグネシウム血症（hypomagnesemia）hypomagnesemia（低マグネシウム血症） がないAF：腎機能に応じた用量選択 dose choice 用量選択（dose choice） dose choice（用量選択） と、QT・カリウム・マグネシウムmagnesiumマグネシウム（magnesium）magnesium（マグネシウム）・腎機能の監視を条件にドフェチリド dofetilide ドフェチリド（dofetilide） dofetilide（ドフェチリド） が妥当（2a）
• SAFIRE-D試験では、1年後に洞調律 sinus rhythm 洞調律（sinus rhythm） sinus rhythm（洞調律） を維持している確率が最大量の群で0.58、プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） で0.25だった（ガイドライン本文の用量表記は「500 mg」だが、添付文書の最大量500 μgと解して読む）

⚠️ 国内では使えない。 国内で使える抗不整脈薬 antiarrhythmics 抗不整脈薬（antiarrhythmics） antiarrhythmics（抗不整脈薬） の電子添文にドフェチリド dofetilide ドフェチリド（dofetilide） dofetilide（ドフェチリド） は見当たらない。欧州でも、EU全域の販売承認が1999年に与えられたものの、販売されないまま2004年に自主的に取り下げられた³。国内で処方できる薬ではないので、米国の薬の知識として整理する。

用法・用量

開始・再開始・増量はすべて、連続心電図continuous electrocardiography 連続心電図（continuous electrocardiography）continuous electrocardiography（連続心電図） モニターと心肺蘇生 cardiopulmonary resuscitation (CPR) 心肺蘇生（cardiopulmonary resuscitation (CPR)） cardiopulmonary resuscitation (CPR)（心肺蘇生） の備えのある施設で、最低3日間行う。 洞調律化restoration of sinus rhythm 洞調律化（restoration of sinus rhythm）restoration of sinus rhythm（洞調律化） から12時間以内には退院させない。AFの患者は洞調律化 restoration of sinus rhythm 洞調律化（restoration of sinus rhythm） restoration of sinus rhythm（洞調律化） の前に通常どおり抗凝固する¹。

flowchart TD
    A["投与前にQT/QTcを測定"] --> B{"QTcが440 msec超<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intraventricular conduction abnormalities'>心室内伝導異常</span>は500 msec超）"}
    B -->|"はい"| C["禁忌：投与しない"]
    B -->|"いいえ"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='creatinine clearance (CrCl)'>クレアチニンクリアランス</span>を計算"]
    D --> E["初回量を決める<br>60超：500 mcg 1日2回<br>40〜60：250 mcg<br>20〜40未満：125 mcg<br>20未満：禁忌"]
    E --> F["初回投与の2〜3時間後にQTcを測定"]
    F --> G{"ベースラインから15%超の延長<br>またはQTc 500 msec超"}
    G -->|"はい"| H["次の回から1段階減量"]
    G -->|"いいえ"| I["同量で継続し、毎回2〜3時間後に測定"]
    H --> J["2回目以降の投与後にQTc 500 msec超なら中止"]
    I --> J

• 初回量の根拠はクレアチニンクリアランス creatinine clearance (CrCl)クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)） creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス）で、成人男性は（140−年齢）×実体重 actual body weight 実体重（actual body weight） actual body weight（実体重） （kg）÷（72×血清クレアチニン serum creatinine血清クレアチニン（serum creatinine） serum creatinine（血清クレアチニン））、女性はそれに0.85を掛ける
• 減量は500→250 mcg、250→125 mcg、125 mcg→1日1回の順
• 心室内伝導異常intraventricular conduction abnormalities 心室内伝導異常（intraventricular conduction abnormalities）intraventricular conduction abnormalities（心室内伝導異常） がある患者では、QTcの基準が440→500 msec、500→550 msecへ上方にずれる
• 維持中も3か月ごとに腎機能とQTcを再評価し、腎機能が悪化したら用量を下げる
• カリウムを正常範囲に保つ。低カリウム血症hypokalemia 低カリウム血症（hypokalemia）hypokalemia（低カリウム血症） はTdPの危険を上げるため、開始前に補正する

禁忌・注意

併用禁忌contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination）contraindicated combination（併用禁忌）は、ドフェチリドdofetilide ドフェチリド（dofetilide）dofetilide（ドフェチリド） の血中濃度を大きく上げる薬である¹。

⚠️ ほかにも「使うべきでない」とされる薬がある。腎臓のカチオン輸送系 cation transport system カチオン輸送系（cation transport system） cation transport system（カチオン輸送系） を阻害するプロクロルペラジンprochlorperazineプロクロルペラジン（prochlorperazine）prochlorperazine（プロクロルペラジン）・ドルテグラビルdolutegravirドルテグラビル（dolutegravir）dolutegravir（ドルテグラビル）・メゲストロールmegestrolメゲストロール（megestrol）megestrol（メゲストロール）である。QTを延ばす薬（フェノチアジンphenothiazine フェノチアジン（phenothiazine）phenothiazine（フェノチアジン） 系、シサプリドcisaprideシサプリド（cisapride）cisapride（シサプリド）、ベプリジルbepridilベプリジル（bepridil）bepridil（ベプリジル）、三環系抗うつ薬tricyclic antidepressant三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressant）tricyclic antidepressant（三環系抗うつ薬）、一部のマクロライドやフルオロキノロン）との併用は検討されておらず、推奨されない。I群・III群の抗不整脈薬 antiarrhythmics 抗不整脈薬（antiarrhythmics） antiarrhythmics（抗不整脈薬） は少なくとも3半減期あけてから開始する。

ST合剤は感染症治療で広く使われる薬なので、ドフェチリドdofetilide ドフェチリド（dofetilide）dofetilide（ドフェチリド） を使っている患者に感染症の治療薬を足すときは、この併用を必ず確認する。ST合剤の側の添付文書にもドフェチリド dofetilide ドフェチリド（dofetilide） dofetilide（ドフェチリド） との併用が禁忌として載っており、同じ併用を反対側から見たものである（薬理学pharmacology薬理学（pharmacology）pharmacology（薬理学） C11）。

副作用

TdPは用量と腎機能で決まる。 用量別では、250 mcgを1日2回で1/388、250超〜500 mcgで6/703（0.9%）、500 mcg超で4/38（10.5%）だった。腎機能に応じて用量を決める方式を導入すると、3.1%から0.4%へ下がった。発生の大半は最初の3日以内（10/11）で、これが3日間の入院の根拠になる¹。

死亡率は構造的心疾患 inherited/structural disease 構造的心疾患（inherited/structural disease） inherited/structural disease（構造的心疾患） で増えなかった。駆出率ejection fraction 駆出率（ejection fraction）ejection fraction（駆出率） 35%以下を対象としたDIAMOND CHF/MIでは、死亡がドフェチリド dofetilide ドフェチリド（dofetilide） dofetilide（ドフェチリド） 群36%・プラセボ群37%で差がなかった。ただし上室性不整脈 supraventricular arrhythmia 上室性不整脈（supraventricular arrhythmia） supraventricular arrhythmia（上室性不整脈） の統合解析 pooled analysis 統合解析（pooled analysis） pooled analysis（統合解析） （ドフェチリドdofetilide ドフェチリド（dofetilide）dofetilide（ドフェチリド） 0.9%、プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 0.4%）は症例数が少なく、死亡の増加を確実には否定できないとされている。

まとめ

• ドフェチリドdofetilide ドフェチリド（dofetilide）dofetilide（ドフェチリド） はIKrだけを遮断する純粋なIII群抗不整脈薬 pure class III antiarrhythmic agent純粋なIII群抗不整脈薬（pure class III antiarrhythmic agent） pure class III antiarrhythmic agent（純粋なIII群抗不整脈薬）で、AF/AFlの洞調律化 restoration of sinus rhythm 洞調律化（restoration of sinus rhythm） restoration of sinus rhythm（洞調律化） と維持に用いる。陰性変力作用negative inotropic effect 陰性変力作用（negative inotropic effect）negative inotropic effect（陰性変力作用） がなく、心不全でも死亡を増やさないため、HFrEFのAFでアミオダロン amiodarone アミオダロン（amiodarone） amiodarone（アミオダロン） とともに選べる（推奨クラス2a）
• 腎排泄renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄） が中心で、用量はクレアチニンクリアランス creatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)） creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） で決める。濃度が上がるほどQTが延び、TdPは用量依存 dose-dependent 用量依存（dose-dependent） dose-dependent（用量依存） に増える
• 開始・再開始・増量は最低3日の入院、連続心電図continuous electrocardiography連続心電図（continuous electrocardiography）continuous electrocardiography（連続心電図）、初回投与2〜3時間後のQTc測定。QTcが15%超延長または500 msec超なら減量し、2回目以降に500 msec超なら中止する
• 併用禁忌contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination）contraindicated combination（併用禁忌）は、ケトコナゾールketoconazoleケトコナゾール（ketoconazole）ketoconazole（ケトコナゾール）・ST合剤（トリメトプリムtrimethoprimトリメトプリム（trimethoprim）trimethoprim（トリメトプリム））・ベラパミルverapamilベラパミル（verapamil）verapamil（ベラパミル）・シメチジンcimetidineシメチジン（cimetidine）cimetidine（シメチジン）・ヒドロクロロチアジドhydrochlorothiazideヒドロクロロチアジド（hydrochlorothiazide）hydrochlorothiazide（ヒドロクロロチアジド）。プロクロルペラジンprochlorperazineプロクロルペラジン（prochlorperazine）prochlorperazine（プロクロルペラジン）・ドルテグラビルdolutegravirドルテグラビル（dolutegravir）dolutegravir（ドルテグラビル）・メゲストロールmegestrol メゲストロール（megestrol）megestrol（メゲストロール） も使うべきでない
• 国内では使えず、EUでは2004年に承認が取り下げられた。米国の薬として理解し、他の薬のノートで併用禁忌 contraindicated combination 併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌） の相手として出会う