ラネル酸ストロンチウム

🧠 全体像：ラネル酸ストロンチウムは、骨形成を促し骨吸収 bone resorption 骨吸収（bone resorption） bone resorption（骨吸収） を抑えるとされた骨粗鬆症薬で、椎体骨折vertebral fracture (vertebral compression fracture) 椎体骨折（vertebral fracture (vertebral compression fracture)）vertebral fracture (vertebral compression fracture)（椎体骨折） を約4割減らした。ところが静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症）・心筋梗塞・重症皮膚反応severe cutaneous reactions重症皮膚反応（severe cutaneous reactions）severe cutaneous reactions（重症皮膚反応）が相次いで確認され、欧州では使用が段階的に制限されたのち、販売元の申請で2020年4月に販売承認が取り消された¹。今は使えない薬だが、椎体骨折vertebral fracture (vertebral compression fracture) 椎体骨折（vertebral fracture (vertebral compression fracture)）vertebral fracture (vertebral compression fracture)（椎体骨折） を減らす薬でも、安全性の評価で使える対象が狭められうることを教える。

薬効群の中での位置づけ

骨粗鬆症薬は、骨吸収bone resorption 骨吸収（bone resorption）bone resorption（骨吸収） を抑えるもの（ビスホスホネートbisphosphonatesビスホスホネート（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート）・デノスマブdenosumabデノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ）・SERM）と、骨形成を促すもの（テリパラチドteriparatideテリパラチド（teriparatide）teriparatide（テリパラチド）・ロモソズマブromosozumabロモソズマブ（romosozumab）romosozumab（ロモソズマブ））に分けて考える。ラネル酸ストロンチウムは、この二つの作用を併せもつとされた点が特異だった。

⚠️ 日本での承認状況は今回確認していない。 この表は欧州の経過である。日本の診療でこの薬を使えるかどうかは、日本の電子添文を直接確認する。

機序

flowchart TD
    A["ラネル酸ストロンチウム<br>（2個のストロンチウムとラネル酸）"] --> B["吸収されたストロンチウムが<br>骨の結晶表面に吸着"]
    B --> C["骨芽細胞：前駆細胞の増殖と<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='collagen synthesis'>コラーゲン合成</span>を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='in vitro'>促進</span>"]
    B --> D["破骨細胞：分化と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone resorption'>骨吸収</span>活性を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='in vitro'>抑制</span>"]
    C --> E["骨形成に傾いた<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone metabolism'>骨代謝</span>の再調整"]
    D --> E
    E --> F["骨形成マーカー↑・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone resorption marker'>骨吸収マーカー</span>↓<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phase III trial'>第III相試験</span>で3か月から3年）"]
    B --> G["ストロンチウムはX線をよく吸収する<br>→ DXAの骨密度が見かけ上高く出る"]

作用機序の記載は、骨組織osseous tissue 骨組織（osseous tissue）osseous tissue（骨組織） や細胞培養 cell culture 細胞培養（cell culture） cell culture（細胞培養） での試験 in vitro 試験（in vitro） in vitro（試験） と動物モデル animal models 動物モデル（animal models） animal models（動物モデル） が根拠で、ヒトでの作用の細部は十分に分かっていない。吸収されたストロンチウムは主に骨の結晶表面に吸着し、アパタイトapatite アパタイト（apatite）apatite（アパタイト） のカルシウムを置換するのはわずかである。第III相試験phase III trial 第III相試験（phase III trial）phase III trial（第III相試験） では、プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） と比べて骨形成マーカー（骨型ALP・I型プロコラーゲン procollagen プロコラーゲン（procollagen） procollagen（プロコラーゲン） C末端プロペプチド propeptideプロペプチド（propeptide） propeptide（プロペプチド））が増え、骨吸収マーカーbone resorption marker 骨吸収マーカー（bone resorption marker）bone resorption marker（骨吸収マーカー） （血清C-テロペプチド telopeptideテロペプチド（telopeptide） telopeptide（テロペプチド）・尿N-テロペプチド telopeptideテロペプチド（telopeptide） telopeptide（テロペプチド））が減った⁴。

⚠️ DXAの骨密度は割り引いて読む。 ストロンチウムはカルシウムよりX線をよく吸収するので、3年間に測定される骨密度の変化の約50%は見かけの増加とされる⁴。骨密度が上がった数字だけで効果を評価できない。

薬物動態

適応

欧州の最終的な適応は、他の骨粗鬆症治療薬が禁忌や不耐のために使えない重症の閉経後女性と成人男性の骨粗鬆症だった。閉経後女性では椎体骨折 vertebral fracture (vertebral compression fracture) 椎体骨折（vertebral fracture (vertebral compression fracture)） vertebral fracture (vertebral compression fracture)（椎体骨折） と大腿骨近位部骨折 proximal femoral (hip) fracture 大腿骨近位部骨折（proximal femoral (hip) fracture） proximal femoral (hip) fracture（大腿骨近位部骨折） のリスクを下げるとされた⁴。2004年の承認時は閉経後女性の骨粗鬆症が対象で、2012年に男性の骨粗鬆症へ拡大された。2013年のPRAC勧告で「重症の骨粗鬆症」に限られ³、最終のSmPCでは「ほかに使える薬が無い」場合に絞られた⁴。

有効性

以上は電子添文の記載による⁴。⚠️ 大腿骨近位部骨折proximal femoral (hip) fracture 大腿骨近位部骨折（proximal femoral (hip) fracture）proximal femoral (hip) fracture（大腿骨近位部骨折） への効果は、事前に設定した主要評価項目 primary endpoint 主要評価項目（primary endpoint） primary endpoint（主要評価項目） ではなく、高リスクの事後部分集団でのみ示された（信頼区間confidence interval 信頼区間（confidence interval）confidence interval（信頼区間） の下限が0%）。椎体骨折vertebral fracture (vertebral compression fracture) 椎体骨折（vertebral fracture (vertebral compression fracture)）vertebral fracture (vertebral compression fracture)（椎体骨折） への効果が確立している点と区別する。男性では、243例の2年間の試験の1年時点で腰椎 lumbar vertebrae 腰椎（lumbar vertebrae） lumbar vertebrae（腰椎） 骨密度が増加したが、骨折を評価した試験ではない。

用法・用量

• 2 gの分包を1日1回、少なくとも30 mLの水に溶かして服用する。食べ物・牛乳cow's milk牛乳（cow's milk）cow's milk（牛乳）・カルシウム製剤で吸収が落ちるため、就寝時に、食後2時間以上あけて服用する⁴。
• 食事からのカルシウム・ビタミンDの摂取が足りなければ補給する。長期使用が前提の薬だった。
• 骨粗鬆症の治療経験のある医師 medical doctor 医師（medical doctor） medical doctor（医師） が開始する。

禁忌・注意

• 禁忌：過敏症、静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE 静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症） の現在・既往、一時的・恒久的な不動状態、確立した虚血性心疾患ischemic heart disease (IHD)虚血性心疾患（ischemic heart disease (IHD)）ischemic heart disease (IHD)（虚血性心疾患）・末梢動脈疾患peripheral artery disease, PAD末梢動脈疾患（peripheral artery disease, PAD）peripheral artery disease, PAD（末梢動脈疾患）・脳血管疾患cerebrovascular disease脳血管疾患（cerebrovascular disease）cerebrovascular disease（脳血管疾患）（現在・既往）、コントロールされていない高血圧⁴。⭐ 2012年の再評価では静脈血栓塞栓症 venous thromboembolism, VTE 静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE） venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症） と不動状態が、2013年のPRAC勧告で心血管疾患と高血圧が除外対象に加わった²³。
• ⚠️ 心血管リスクを6〜12か月ごとに確認する。 高血圧・脂質異常症dyslipidemia脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症）・糖尿病・喫煙などの危険因子が重い人は慎重に判断し、虚血性心疾患ischemic heart disease (IHD)虚血性心疾患（ischemic heart disease (IHD)）ischemic heart disease (IHD)（虚血性心疾患）・末梢動脈疾患peripheral artery disease, PAD末梢動脈疾患（peripheral artery disease, PAD）peripheral artery disease, PAD（末梢動脈疾患）・脳血管疾患cerebrovascular disease 脳血管疾患（cerebrovascular disease）cerebrovascular disease（脳血管疾患） が出たり、血圧がコントロールできなくなったら中止する⁴。
• 80歳超：静脈血栓塞栓症 venous thromboembolism, VTE 静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE） venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症） のリスクがある人では、継続の必要性を見直す²。
• 腎機能：クレアチニンクリアランス creatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)） creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） 30 mL/分未満では勧められない。
• ⚠️ 皮膚反応：DRESS・Stevens-Johnson症候群Stevens-Johnson syndromeStevens-Johnson症候群（Stevens-Johnson syndrome）Stevens-Johnson syndrome（Stevens-Johnson症候群）・中毒性表皮壊死症toxic epidermal necrolysis, TEN 中毒性表皮壊死症（toxic epidermal necrolysis, TEN）toxic epidermal necrolysis, TEN（中毒性表皮壊死症） が報告された。SJS・TENは治療開始から数週間以内、DRESSは3〜6週ごろが多い。疑ったら直ちに中止し、一度起こした人には再開しない⁴。アジア人で過敏症反応の報告がやや多く、Han Chineseの患者ではHLA-A*33:03とHLA-B*58:01が遺伝的な危険因子とされ、可能なら治療前の検査を考慮する。
• 検査値Labs 検査値（Labs）Labs（検査値） への干渉：ストロンチウムは比色法colorimetric assay 比色法（colorimetric assay）colorimetric assay（比色法） のカルシウム測定（血清・尿）に干渉する。正確な測定には誘導結合プラズマ発光分光法 spectroscopy 分光法（spectroscopy） spectroscopy（分光法） か原子吸光法を使う⁴。
• 相互作用：カルシウム製剤や食事で吸収が60〜70%落ちる。経口のテトラサイクリン系（ドキシサイクリンなど）とキノロン系（シプロフロキサシンciprofloxacinシプロフロキサシン（ciprofloxacin）ciprofloxacin（シプロフロキサシン）など）は、二価の陽イオン cation 陽イオン（cation） cation（陽イオン） との錯体 coordination complex 錯体（coordination complex） coordination complex（錯体） 形成で吸収が落ちるため、併用せず、これらの抗菌薬の投与中は本剤を中断する。アルミニウム・マグネシウムmagnesium マグネシウム（magnesium）magnesium（マグネシウム） の水酸化物（制酸薬antacids制酸薬（antacids）antacids（制酸薬））は吸収を20〜25%下げるが、就寝時投与で食後2時間以上あける場合は同時の服用も許容される。ビタミンDの経口補充 oral supplementation 経口補充（oral supplementation） oral supplementation（経口補充） に影響はない⁴。

副作用

💡 効果が弱かったのではなく、危険が積み上がって使える対象が狭まった。 椎体骨折vertebral fracture (vertebral compression fracture) 椎体骨折（vertebral fracture (vertebral compression fracture)）vertebral fracture (vertebral compression fracture)（椎体骨折） を約4割減らしても、心筋梗塞と静脈血栓塞栓症 venous thromboembolism, VTE 静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE） venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症） のリスクが増え、重症皮膚反応severe cutaneous reactions 重症皮膚反応（severe cutaneous reactions）severe cutaneous reactions（重症皮膚反応） が起こり、最終的には他に使える薬が無い人だけに絞られた。⚠️ ただしEMAの記録上、2020年の販売承認の取り消しは販売元が商業上の理由で販売の中止を通知したもので、取り消しの理由そのものは安全性ではない。EUでは2017年以降すでに販売されていなかった¹。

まとめ

• ラネル酸ストロンチウムは、骨形成を促し骨吸収 bone resorption 骨吸収（bone resorption） bone resorption（骨吸収） を抑えるとされた骨粗鬆症薬で、SOTI試験で新規椎体骨折 vertebral fracture (vertebral compression fracture) 椎体骨折（vertebral fracture (vertebral compression fracture)） vertebral fracture (vertebral compression fracture)（椎体骨折） を3年間で41%減らした。大腿骨近位部骨折proximal femoral (hip) fracture 大腿骨近位部骨折（proximal femoral (hip) fracture）proximal femoral (hip) fracture（大腿骨近位部骨折） への効果は、高リスクの事後部分集団でのみ示された。
• 静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症）（相対リスクrelative risk, RR 相対リスク（relative risk, RR）relative risk, RR（相対リスク） 1.4）、心筋梗塞（1.7%対1.1%、相対リスクrelative risk, RR 相対リスク（relative risk, RR）relative risk, RR（相対リスク） 1.6）、DRESS・SJS・TENが問題になり、欧州では2012年に静脈血栓塞栓症 venous thromboembolism, VTE 静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE） venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症） の既往などが禁忌、2013年に心血管疾患と高血圧が除外対象になった。
• 2014年に使用の停止が勧告されたのち、制限つきで存続し、2017年以降は販売されず、2020年4月に欧州の販売承認が取り消された。
• 吸収はカルシウムや食事で60〜70%落ちるので就寝時に服用する。DXAの骨密度変化の約50%は見かけの増加で、比色法colorimetric assay 比色法（colorimetric assay）colorimetric assay（比色法） のカルシウム測定にも干渉する。
• 日本での承認状況は今回確認していない。今は教育上の価値（作用と安全性のバランスの教材）が中心で、診療で選ぶ薬ではない。