テルリプレシン

🧠 全体像：テルリプレシン terlipressin テルリプレシン（terlipressin） terlipressin（テルリプレシン） は生体内 in vivo 生体内（in vivo） in vivo（生体内） バソプレシン vasopressin バソプレシン（vasopressin） vasopressin（バソプレシン） の構造を改変した合成バソプレシン類似体 vasopressin analogueバソプレシン類似体（vasopressin analogue） vasopressin analogue（バソプレシン類似体）で、V2受容体V2 receptor V2受容体（V2 receptor）V2 receptor（V2受容体） （抗利尿作用antidiuretic effect抗利尿作用（antidiuretic effect）antidiuretic effect（抗利尿作用））よりV1受容体（血管平滑筋vascular smooth muscle 血管平滑筋（vascular smooth muscle）vascular smooth muscle（血管平滑筋） 収縮）に選択的に働く点が核心である。V1刺激による内臓血管splanchnic vessels 内臓血管（splanchnic vessels）splanchnic vessels（内臓血管） （特に脾臓・腸管領域）の強力な収縮が、食道静脈瘤esophageal varices 食道静脈瘤（esophageal varices）esophageal varices（食道静脈瘤） の出血源である門脈系 portal system 門脈系（portal system） portal system（門脈系） の圧を下げる一方、肝腎症候群Hepatorenal syndrome 肝腎症候群（Hepatorenal syndrome）Hepatorenal syndrome（肝腎症候群） では相対的に虚脱した全身動脈系を締め直して腎血流 renal blood flow 腎血流（renal blood flow） renal blood flow（腎血流） を確保する。同じ「V1選択的な血管収縮」という一つの機序が、門脈圧亢進症portal hypertension 門脈圧亢進症（portal hypertension）portal hypertension（門脈圧亢進症） の2つの重大な合併症（静脈瘤出血Variceal hemorrhage静脈瘤出血（Variceal hemorrhage）Variceal hemorrhage（静脈瘤出血）・肝腎症候群Hepatorenal syndrome肝腎症候群（Hepatorenal syndrome）Hepatorenal syndrome（肝腎症候群））の両方に効く、というのがこの薬を理解する軸になる。半減期の短いバソプレシン vasopressin バソプレシン（vasopressin） vasopressin（バソプレシン） 自体と異なり、グリシル残基glycyl residue グリシル残基（glycyl residue）glycyl residue（グリシル残基） が徐々に切り離されて活性型リジン・バソプレシン lysine vasopressin (lypressin) リジン・バソプレシン（lysine vasopressin (lypressin)） lysine vasopressin (lypressin)（リジン・バソプレシン） を持続的に生じるプロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） 構造により、間欠投与intermittent administration 間欠投与（intermittent administration）intermittent administration（間欠投与） でも効果が持続する。⚠️ ただし「プロドラッグprodrugs プロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ） にすぎない」わけではない——米国添付文書は、テルリプレシンterlipressin テルリプレシン（terlipressin）terlipressin（テルリプレシン） がリジン・バソプレシン lysine vasopressin (lypressin) リジン・バソプレシン（lysine vasopressin (lypressin)） lysine vasopressin (lypressin)（リジン・バソプレシン） のプロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） であると同時にそれ自体も薬理活性 pharmacological activity 薬理活性（pharmacological activity） pharmacological activity（薬理活性） を持つと述べている¹。

薬効群の中での位置づけ

門脈圧亢進症portal hypertension門脈圧亢進症（portal hypertension）portal hypertension（門脈圧亢進症）・肝腎症候群Hepatorenal syndrome 肝腎症候群（Hepatorenal syndrome）Hepatorenal syndrome（肝腎症候群） に用いる血管作動薬 vasoactive drug 血管作動薬（vasoactive drug） vasoactive drug（血管作動薬） は、標的とする受容体・臓器が異なる。

⭐ デスモプレシンdesmopressin デスモプレシン（desmopressin）desmopressin（デスモプレシン） と対比すると覚えやすい。 どちらもバソプレシン類似体 vasopressin analogue バソプレシン類似体（vasopressin analogue） vasopressin analogue（バソプレシン類似体） だが、デスモプレシンdesmopressin デスモプレシン（desmopressin）desmopressin（デスモプレシン） はV2に選択的で「水を溜める薬」、テルリプレシンterlipressin テルリプレシン（terlipressin）terlipressin（テルリプレシン） はV1に選択的で「血管を締める薬」——同じ骨格から出発して選択性を逆方向に振った設計である。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='terlipressin'>テルリプレシン</span>投与<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prodrugs'>プロドラッグ</span>）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peptidase'>ペプチダーゼ</span>により<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycyl residue'>グリシル残基</span>が<br>徐々に切断される"]
    B --> C["活性型<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lysine vasopressin (lypressin)'>リジン・バソプレシン</span>が<br>持続的に遊離"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular smooth muscle'>血管平滑筋</span>のV1受容体を選択的に刺激"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='splanchnic vessels'>内臓血管</span>（腸管・脾臓）の強い収縮"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='portal blood flow'>門脈血流</span>量低下→門脈圧低下"]
    F --> G["食道・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gastric varices'>胃静脈瘤</span>の出血が減少"]
    D --> H["全身の相対的動脈拡張を是正し<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='effective circulating volume'>有効循環血漿量</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mean arterial pressure, MAP'>平均動脈圧</span>が上昇"]
    H --> I["腎への<span class='jp-term jp-term-diagram' title='perfusion pressure'>灌流圧</span>が回復"]
    I --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Hepatorenal syndrome'>肝腎症候群</span>（HRS-AKI）の腎機能改善"]
    D -.->|"腸管・四肢・冠動脈でも<br>同じ収縮が起こりうる"| K["虚血性合併症"]

💡 プロドラッグprodrugs プロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ） である点が「長時間作用型」の理由。 テルリプレシンterlipressin テルリプレシン（terlipressin）terlipressin（テルリプレシン） は各種組織のペプチダーゼ peptidase ペプチダーゼ（peptidase） peptidase（ペプチダーゼ） でゆっくり切断されて活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） リジン・バソプレシン lysine vasopressin (lypressin) リジン・バソプレシン（lysine vasopressin (lypressin)） lysine vasopressin (lypressin)（リジン・バソプレシン） を供給し続ける。終末相半減期terminal T1/2 終末相半減期（terminal T1/2）terminal T1/2（終末相半減期） はテルリプレシン terlipressin テルリプレシン（terlipressin） terlipressin（テルリプレシン） 0.9時間に対しリジン・バソプレシン lysine vasopressin (lypressin) リジン・バソプレシン（lysine vasopressin (lypressin)） lysine vasopressin (lypressin)（リジン・バソプレシン） 3.0時間である¹。実際、単回0.85 mg投与後の平均動脈圧 mean arterial pressure, MAP 平均動脈圧（mean arterial pressure, MAP） mean arterial pressure, MAP（平均動脈圧） 上昇と心拍数低下は投与5分以内に現れ、少なくとも6時間持続するので、数時間おきのボーラス投与 bolus administration ボーラス投与（bolus administration） bolus administration（ボーラス投与） で血管収縮効果を維持できる¹。

薬物動態

適応

⚠️ 適応の範囲は国・地域で異なる。「肝腎症候群Hepatorenal syndrome 肝腎症候群（Hepatorenal syndrome）Hepatorenal syndrome（肝腎症候群） は米国だけの適応」ではない。 米国の添付文書の適応は肝腎症候群 Hepatorenal syndrome 肝腎症候群（Hepatorenal syndrome） Hepatorenal syndrome（肝腎症候群） だけで、食道静脈瘤出血esophageal variceal bleeding 食道静脈瘤出血（esophageal variceal bleeding）esophageal variceal bleeding（食道静脈瘤出血） は含まれない¹。一方、スペインAEMPSのGlypressin製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は静脈瘤出血Variceal hemorrhage 静脈瘤出血（Variceal hemorrhage）Variceal hemorrhage（静脈瘤出血） と1型肝腎症候群 Hepatorenal syndrome 肝腎症候群（Hepatorenal syndrome） Hepatorenal syndrome（肝腎症候群） の両方を適応に挙げている²。⚠️ EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は加盟国ごとに版が異なりうるので、ここで確認できたのはスペイン版である。日本の承認状況はこの監査では確認できていない。

⚠️ 米国には「使用上の限界」がある。 血清クレアチニンserum creatinine 血清クレアチニン（serum creatinine）serum creatinine（血清クレアチニン） が5 mg/dL超の患者は利益を得にくいと適応欄に明記されている¹。EU側も、血清クレアチニンserum creatinine 血清クレアチニン（serum creatinine）serum creatinine（血清クレアチニン） 5.0 mg/dL（442 μmol/L）以上の進行した腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） では、利益がリスクを上回ると判断される場合を除いて避けるとしている²。

⭐ 効果はアルブミンとのセットで評価されている。 根拠となったCONFIRM試験では両群でアルブミン併用が強く推奨された上でテルリプレシン terlipressin テルリプレシン（terlipressin） terlipressin（テルリプレシン） とプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） を比較し、検証済みHRS逆転率はテルリプレシン terlipressin テルリプレシン（terlipressin） terlipressin（テルリプレシン） 群32%（63/199）・プラセボ群17%（17/101）、P=0.006だった⁴。💡 ただし「アルブミン併用」は米国の承認された適応の要件として書かれてはいない。 添付文書はむしろ、容量過負荷volume overload 容量過負荷（volume overload）volume overload（容量過負荷） があればアルブミンや他の輸液を減量・中止するよう指示している¹——腎灌流 renal perfusion 腎灌流（renal perfusion） renal perfusion（腎灌流） のための容量確保と、呼吸不全を招く容量過負荷 volume overload 容量過負荷（volume overload） volume overload（容量過負荷） は同じ軸の両端にある。

⚠️ 同じ試験の「同じ名前の評価項目」でも、読む文書で数字が違う。名前が同じでも定義文が違うからである。 割付allocation 割付（allocation）allocation（割付） 数（199例対101例）は共通だが、米国添付文書のTable 2は「Verified HRS Reversal」を58例（29.1%）対16例（15.8%）、P=0.012とし¹、原著（NEJM）は同名 homonymous 同名（homonymous） homonymous（同名） の主要評価項目 primary endpoint 主要評価項目（primary endpoint） primary endpoint（主要評価項目） を63例（32%）対17例（17%）、P=0.006としている⁴。

⭐ 違うのは「腎代替療法kidney replacement therapy, KRT 腎代替療法（kidney replacement therapy, KRT）kidney replacement therapy, KRT（腎代替療法） なしの10日間」をどこから数えるかである。

💡 添付文書のTable 2には、別行として Durability of HRS Reversal があり、こちらは63例（31.7%）対16例（15.8%）、P=0.003である（表の脚注はこの行を「Day 30まで腎代替療法 kidney replacement therapy, KRT 腎代替療法（kidney replacement therapy, KRT） kidney replacement therapy, KRT（腎代替療法） を要さなかったHRS逆転」と定義する）¹。テルリプレシンterlipressin テルリプレシン（terlipressin）terlipressin（テルリプレシン） 群の63例はNEJMの主要評価項目 primary endpoint 主要評価項目（primary endpoint） primary endpoint（主要評価項目） の63例と一致するが、プラセボ群（16例と17例）もP値（0.003と0.006）も一致しないので、この行をNEJMの主要評価項目 primary endpoint 主要評価項目（primary endpoint） primary endpoint（主要評価項目） と同じものとして読み替えることはできない。

全身性炎症反応症候群systemic inflammatory response syndrome, SIRS 全身性炎症反応症候群（systemic inflammatory response syndrome, SIRS）systemic inflammatory response syndrome, SIRS（全身性炎症反応症候群） の部分集団でも28例（33.3%）対3例（6.3%）¹と31例（37%）対3例（6%）⁴で食い違い、ここでも定義文が「投与中・14日目まで・退院まで」（添付文書の表の脚注）と「最初の14日間のいずれかの時点」（NEJMの副次評価項目 secondary endpoint副次評価項目（secondary endpoint） secondary endpoint（副次評価項目））で違う。⚠️ 数値を引くときは必ず、どちらの文書のどの行のものかを書く。

⚠️ 腎機能の改善は生存の改善ではない。 同試験の90日時点の死亡はテルリプレシン terlipressin テルリプレシン（terlipressin） terlipressin（テルリプレシン） 群51%（101/199）・プラセボ群45%（45/101）、肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） は23%・29%で、著者らの結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） も「腎機能の改善においてプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） より有効だが、呼吸不全を含む重篤な有害事象を伴った」にとどまる⁴。

用法・用量

⚠️ 用量は「適応ごと」に別で、国によっても違う。 片方を他方に流用しない。

米国（肝腎症候群Hepatorenal syndrome肝腎症候群（Hepatorenal syndrome）Hepatorenal syndrome（肝腎症候群））：1〜3日目は0.85 mgを6時間ごとに2分かけて緩徐に静脈内 intravenous 静脈内（intravenous） intravenous（静脈内） ボーラス投与 bolus administrationボーラス投与（bolus administration） bolus administration（ボーラス投与）し、4日目に血清クレアチニン serum creatinine 血清クレアチニン（serum creatinine） serum creatinine（血清クレアチニン） 値の反応で投与を調整する——ベースラインから30%以上低下していれば同用量を継続、30%未満の低下なら1.7 mgに増量、ベースライン以上であれば中止する。継続は「1.5 mg/dL以下の値が2時間以上あけて2回連続した24時間後まで」または最長14日間¹。投与前にSpO2SpO2（peripheral oxygen saturation）とACLFグレード・容量状態volume status 容量状態（volume status）volume status（容量状態） を評価し、投与中は継続的なパルスオキシメトリ pulse oximetry パルスオキシメトリ（pulse oximetry） pulse oximetry（パルスオキシメトリ） でSpO2をモニタリングして90%未満に低下した場合は中止する¹。

EU（スペインの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要））²

💡 ボーラスbolus ボーラス（bolus）bolus（ボーラス） か持続静注か。 EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は、ボーラスbolus ボーラス（bolus）bolus（ボーラス） の代替として1日2 mgから最大1日12 mgまでの持続静脈内投与 continuous intravenous infusion持続静脈内投与（continuous intravenous infusion） continuous intravenous infusion（持続静脈内投与）を認めたうえで、持続投与repeated/continuous dosing 持続投与（repeated/continuous dosing）repeated/continuous dosing（持続投与） のほうが重篤な副作用の頻度が低い可能性があると明記している²。一方、米国の添付文書が定めているのはボーラス投与 bolus administration ボーラス投与（bolus administration） bolus administration（ボーラス投与） だけである¹。⭐ 「長時間作用型だから間欠投与 intermittent administration 間欠投与（intermittent administration） intermittent administration（間欠投与） でよい」と「間欠投与intermittent administration 間欠投与（intermittent administration）intermittent administration（間欠投与） のほうが安全」は別である。

禁忌・注意

⚠️ 禁忌は国によって別物である。どちらか一方を「テルリプレシンterlipressin テルリプレシン（terlipressin）terlipressin（テルリプレシン） の禁忌」として覚えない。

💡 米国が禁忌に挙げる低酸素・虚血を、EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は禁忌ではなく4.4の「特に慎重に投与」（高血圧、不整脈、脳血管・冠動脈・末梢血管疾患peripheral vascular disease (PVD)末梢血管疾患（peripheral vascular disease (PVD)）peripheral vascular disease (PVD)（末梢血管疾患）、心不全、慢性腎不全chronic renal failure慢性腎不全（chronic renal failure）chronic renal failure（慢性腎不全）、喘息・呼吸不全、70歳超）として扱う²。逆に妊娠を禁忌に置いているのはEU側で、米国は胎児毒性 fetal toxicity 胎児毒性（fetal toxicity） fetal toxicity（胎児毒性） を警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） （5.4）に置く¹。

⚠️ 禁忌欄だけを比べて「EUは呼吸を問題にしていない」と読まない。 EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） も4.4に独立した「呼吸器事象」の項を置き、1型肝腎症候群 Hepatorenal syndrome 肝腎症候群（Hepatorenal syndrome） Hepatorenal syndrome（肝腎症候群） でテルリプレシン terlipressin テルリプレシン（terlipressin） terlipressin（テルリプレシン） を投与された患者で体液過剰fluid overload (volume overload) 体液過剰（fluid overload (volume overload)）fluid overload (volume overload)（体液過剰） によるものを含む致死的な呼吸不全が報告されていること、呼吸困難が新たに出現した患者や呼吸器疾患が悪化している患者は初回投与前に安定させること、呼吸不全や体液過剰 fluid overload (volume overload) 体液過剰（fluid overload (volume overload)） fluid overload (volume overload)（体液過剰） の徴候・症状があればヒトアルブミンの減量を考慮すること、呼吸器症状が重いか改善しない場合はテルリプレシン terlipressin テルリプレシン（terlipressin） terlipressin（テルリプレシン） を中止することを定めている²。⭐ 米国が禁忌（低酸素・呼吸症状の増悪）として書いたものを、EUは4.4の投与手順として書いている。 禁忌欄の項目数だけで、どちらが呼吸を重く見ているかを比べない。

• ⚠️ 米国の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は「重篤または致死的な呼吸不全」：容量過負荷volume overload 容量過負荷（volume overload）volume overload（容量過負荷） またはACLFグレード3の患者でリスクが高い。開始前にSpO2を評価し、低酸素（SpO2 90%未満）であれば改善するまで開始しない。治療中は持続的パルスオキシメトリ pulse oximetry パルスオキシメトリ（pulse oximetry） pulse oximetry（パルスオキシメトリ） で監視し、90%未満に低下したら中止する¹
  • 数値は2つあり、意味が違う。重篤または致死的な呼吸不全は本剤群14%対プラセボ群5%（5.1）、副作用としての呼吸不全は15.5%（31/200例）対7.1%（7/99例）（6.1のTable 1）である¹。CONFIRM試験では90日以内の呼吸器疾患による死亡が11%対2%だった⁴
  • 💡 対処はアルブミン・輸液の減量と利尿薬の慎重な使用で、容量状態volume status 容量状態（volume status）volume status（容量状態） が改善するまで本剤を一時中断・減量・中止する。ACLFグレード3では使用を避ける¹
• ⚠️ 虚血性合併症：V1受容体を介した血管収縮は標的臓器（内臓循環splanchnic circulation内臓循環（splanchnic circulation）splanchnic circulation（内臓循環））以外にも及び、米国添付文書は心臓・脳血管・末梢の虚血と腸間膜虚血mesenteric ischemia腸間膜虚血（mesenteric ischemia）mesenteric ischemia（腸間膜虚血）を挙げる。臨床試験clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験） では虚血関連事象がテルリプレシン terlipressin テルリプレシン（terlipressin） terlipressin（テルリプレシン） 群4.5%（9/200例）に対しプラセボ群0%だった。5.3は重度の心血管疾患・脳血管疾患cerebrovascular disease脳血管疾患（cerebrovascular disease）cerebrovascular disease（脳血管疾患）・虚血性疾患の既往がある患者では使用を避け、虚血を示唆する徴候・症状が現れたら中止するとしている¹。EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） も、肝腎症候群Hepatorenal syndrome 肝腎症候群（Hepatorenal syndrome）Hepatorenal syndrome（肝腎症候群） の患者では心筋虚血 myocardial ischemia心筋虚血（myocardial ischemia） myocardial ischemia（心筋虚血）・不整脈・腸管虚血bowel ischemia腸管虚血（bowel ischemia）bowel ischemia（腸管虚血）・循環過負荷 overload 過負荷（overload） overload（過負荷） といった心血管系 cardiovascular 心血管系（cardiovascular） cardiovascular（心血管系） の有害事象のリスクが高まるとし、心疾患や腸管虚血 bowel ischemia 腸管虚血（bowel ischemia） bowel ischemia（腸管虚血） の既往がある患者では特に慎重に用い、投与中は虚血・心不全・不整脈・腸管虚血bowel ischemia 腸管虚血（bowel ischemia）bowel ischemia（腸管虚血） の徴候を綿密に監視するよう求める²
• ⚠️ 進行した肝不全での忌避規定も国で別の線を引く：EUは1型肝腎症候群 Hepatorenal syndrome 肝腎症候群（Hepatorenal syndrome） Hepatorenal syndrome（肝腎症候群） について、ACLFグレード3および/またはMELD 39以上の重度肝疾患では、利益がリスクを上回ると判断される場合を除いて使用を避けるとし、この群では肝腎症候群 Hepatorenal syndrome 肝腎症候群（Hepatorenal syndrome） Hepatorenal syndrome（肝腎症候群） の逆転効果が低く呼吸不全のリスクと死亡が高かったと述べる²。米国はACLFグレード3では使用を避ける（5.1）とし、MELD 35以上の移植優先度が高い患者では利益がリスクを上回らない可能性があるとする（5.2）¹。⚠️ 同じ「進行した肝不全は避ける」でも、閾値（MELD 39と35）も根拠の置き場所（4.4と5.1・5.2）も違う。
• ⚠️ 敗血症・敗血症性ショックseptic shock敗血症性ショック（septic shock）septic shock（敗血症性ショック）（致死例を含む）が1型肝腎症候群 Hepatorenal syndrome 肝腎症候群（Hepatorenal syndrome） Hepatorenal syndrome（肝腎症候群） の治療中に報告されており、EUは感染を示唆する徴候・症状がないか毎日監視するよう求める²
• ⚠️ 低ナトリウム血症hyponatremia低ナトリウム血症（hyponatremia）hyponatremia（低ナトリウム血症）：米国では市販後の有害事象として報告されており¹、EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は治療中に血圧・心拍数・酸素飽和度O₂ saturation酸素飽和度（O₂ saturation）O₂ saturation（酸素飽和度）・血清ナトリウム／カリウム・水分バランスを定期的に監視するよう求めている²
• ⚠️ 肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） の適格性を失わせうる：呼吸不全・虚血といった本剤関連の有害事象が移植の適格性を損ないうるため、MELD 35以上の移植優先度が高い患者では利益がリスクを上回らない可能性があると米国添付文書が明記している¹
• 皮膚の虚血・壊死は注射部位と無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） にも生じ、糖尿病・肥満の患者で報告が多い。血管外漏出extravasation 血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出） による局所壊死を避けるため静脈内 intravenous 静脈内（intravenous） intravenous（静脈内） にのみ投与する²
• 低心拍出量の敗血症性ショック septic shock 敗血症性ショック（septic shock） septic shock（敗血症性ショック） には投与しない²

副作用

米国添付文書のTable 1は、CONFIRM試験でテルリプレシン terlipressin テルリプレシン（terlipressin） terlipressin（テルリプレシン） 群の4%以上に生じ、かつプラセボ群より多かった副作用を並べている¹。

⚠️ 「重篤な副作用＝低頻度」ではない。 呼吸不全は10%以上の区分にあり、有害事象による投与中止も本剤群12.0%（24/200例）対プラセボ群5.1%（5/99例）で、中止理由の上位 upper 上位（upper） upper（上位） は呼吸不全・腹痛・腸管虚血bowel ischemia腸管虚血（bowel ischemia）bowel ischemia（腸管虚血）/閉塞である¹。

EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） （スペイン版）は、最も高頻度に報告される副作用を腹痛・悪心・下痢・蒼白・呼吸困難（1型肝腎症候群 Hepatorenal syndrome肝腎症候群（Hepatorenal syndrome） Hepatorenal syndrome（肝腎症候群））・呼吸不全（1型肝腎症候群 Hepatorenal syndrome肝腎症候群（Hepatorenal syndrome） Hepatorenal syndrome（肝腎症候群））・嘔吐・徐脈とし、いずれも血管収縮作用によるものと説明している²。4.8の表は頻度区分ごとに次のように並ぶ（a＝1型肝腎症候群 Hepatorenal syndrome 肝腎症候群（Hepatorenal syndrome） Hepatorenal syndrome（肝腎症候群） での頻度、b＝食道胃静脈瘤 esophagogastric varices 食道胃静脈瘤（esophagogastric varices） esophagogastric varices（食道胃静脈瘤） 出血での頻度。それ以外は適応を区別していない）。

⭐ 同じ副作用が、適応によって頻度区分をまたぐ。 呼吸不全は1型肝腎症候群 Hepatorenal syndrome 肝腎症候群（Hepatorenal syndrome） Hepatorenal syndrome（肝腎症候群） では「非常によくある」、静脈瘤出血Variceal hemorrhage 静脈瘤出血（Variceal hemorrhage）Variceal hemorrhage（静脈瘤出血） では「ときどきある」であり、呼吸困難も肝腎症候群 Hepatorenal syndrome 肝腎症候群（Hepatorenal syndrome） Hepatorenal syndrome（肝腎症候群） では「非常によくある」、静脈瘤出血Variceal hemorrhage 静脈瘤出血（Variceal hemorrhage）Variceal hemorrhage（静脈瘤出血） では「よくある」である²。どちらの適応で使っているかを外して頻度を覚えない。

• ⚠️ QT延長とtorsade de pointesを含む心室性不整脈 ventricular arrhythmia心室性不整脈（ventricular arrhythmia） ventricular arrhythmia（心室性不整脈）が臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） と市販後に複数報告されており、EUは多くの症例が基礎的なQT延長・電解質異常（低カリウム血症hypokalemia低カリウム血症（hypokalemia）hypokalemia（低カリウム血症）、低マグネシウム血症hypomagnesemia低マグネシウム血症（hypomagnesemia）hypomagnesemia（低マグネシウム血症））・QTを延長しうる併用薬といった素因を持っていたと述べる²。⚠️ 米国側が沈黙しているわけではない——米国添付文書12.2は肝腎症候群 Hepatorenal syndrome 肝腎症候群（Hepatorenal syndrome） Hepatorenal syndrome（肝腎症候群） 41例でQTc（Fridericia補正）を評価し、ベースラインからの臨床的に意味のある変化は検出されず、平均QTc延長は10 ms未満だったと述べている¹。「1試験で検出されなかったこと」と「市販後に報告があること」は両立する
• 💡 低ナトリウム血症hyponatremia 低ナトリウム血症（hyponatremia）hyponatremia（低ナトリウム血症） は「残っているV2作用」で説明できる。 V1選択性はV2の約2倍にとどまり¹、抗利尿作用antidiuretic effect 抗利尿作用（antidiuretic effect）antidiuretic effect（抗利尿作用） が働くため、水分バランスを管理しなければ低ナトリウム血症 hyponatremia 低ナトリウム血症（hyponatremia） hyponatremia（低ナトリウム血症） を起こしうるとEUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） が明記している²
• 💡 子宮収縮亢進・子宮虚血が副作用として挙がっていることが、EUで妊娠が禁忌に置かれていることと対応する²。米国も妊娠初期の単回投与で子宮収縮と子宮内膜虚血が誘発されたという公表データを挙げ、胎児毒性fetal toxicity 胎児毒性（fetal toxicity）fetal toxicity（胎児毒性） を警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） している¹

まとめ

• V1受容体選択的な合成バソプレシン類似体 vasopressin analogueバソプレシン類似体（vasopressin analogue） vasopressin analogue（バソプレシン類似体）。 プロドラッグprodrugs プロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ） であると同時にそれ自体も活性を持つ。内臓血管splanchnic vessels 内臓血管（splanchnic vessels）splanchnic vessels（内臓血管） を強く収縮させ、門脈圧を下げる・全身動脈圧を上げるという一つの機序で2つの適応を説明できる。
• 米国の適応は肝腎症候群Hepatorenal syndrome 肝腎症候群（Hepatorenal syndrome）Hepatorenal syndrome（肝腎症候群） における腎機能の改善だけで、CONFIRM試験がその根拠。血清クレアチニンserum creatinine 血清クレアチニン（serum creatinine）serum creatinine（血清クレアチニン） 5 mg/dL超では利益を得にくいという使用上の限界が付く。
• EU（スペインの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要））は静脈瘤出血 Variceal hemorrhage 静脈瘤出血（Variceal hemorrhage） Variceal hemorrhage（静脈瘤出血） と1型肝腎症候群 Hepatorenal syndrome 肝腎症候群（Hepatorenal syndrome） Hepatorenal syndrome（肝腎症候群） の両方を適応に挙げる。 用量は適応ごとに別で、静脈瘤出血Variceal hemorrhage 静脈瘤出血（Variceal hemorrhage）Variceal hemorrhage（静脈瘤出血） は体重別に4時間ごと・最長48時間、肝腎症候群Hepatorenal syndrome 肝腎症候群（Hepatorenal syndrome）Hepatorenal syndrome（肝腎症候群） は1 mgを4〜6時間ごとから最大1日12 mg。持続静注はボーラス bolus ボーラス（bolus） bolus（ボーラス） より重篤な副作用が少ない可能性があるとされる。
• ⚠️ 禁忌は国で別物。 米国は低酸素・進行中の虚血、EUは過敏症と妊娠の2つ。国を書かずに「禁忌は◯◯」と覚えない。ただし禁忌欄の差は関心の差ではない——EUは呼吸器事象・進行した肝不全（ACLFグレード3／MELD 39以上）・敗血症の監視を4.4の手順として書いている。
• 副作用の頻度区分も適応で変わる。 EUの表では呼吸不全が1型肝腎症候群 Hepatorenal syndrome 肝腎症候群（Hepatorenal syndrome） Hepatorenal syndrome（肝腎症候群） で「非常によくある」、静脈瘤出血Variceal hemorrhage 静脈瘤出血（Variceal hemorrhage）Variceal hemorrhage（静脈瘤出血） で「ときどきある」に置かれる。頻度を覚えるときは適応とセットにする。
• ⚠️ 最大の安全性懸念は呼吸不全と虚血性合併症（心臓・脳血管・末梢・腸間膜）。 米国は呼吸不全を枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）に置き、容量過負荷volume overload容量過負荷（volume overload）volume overload（容量過負荷）・ACLFグレード3で危険が高いとする。SpO2の継続モニタリングと90%未満での中止基準があり、低ナトリウム血症hyponatremia 低ナトリウム血症（hyponatremia）hyponatremia（低ナトリウム血症） （残存するV2作用による）のフォローも要する。
• ⚠️ 腎機能の改善は生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） の改善を意味しない（CONFIRM試験の90日死亡は51%対45%）。
• V2選択的なデスモプレシンdesmopressinデスモプレシン（desmopressin）desmopressin（デスモプレシン）とは受容体選択性 receptor selectivity 受容体選択性（receptor selectivity） receptor selectivity（受容体選択性） が正反対の設計であり、対比して覚えると整理しやすい。