慢性炎症の病態機序と分類（臓器別例）

🧠 全体像：慢性炎症は急性炎症 acute inflammation 急性炎症（acute inflammation） acute inflammation（急性炎症） と違い、有害因子を除去しきれずに「組織破壊」と「修復」が同時進行する状態。主役はマクロファージで、M1（殺菌・炎症促進）とM2（修復・抗炎症）という相反する活性化型を使い分ける。肉芽腫は、この慢性炎症が持続的T細胞反応によって局所に凝縮した特殊型と捉えると理解しやすい。

定義と特徴

慢性炎症 は長期間（数週〜数か月）続く炎症で、活動性の炎症・組織傷害tissue injury組織傷害（tissue injury）tissue injury（組織傷害）・修復の試みが併存する。有害因子が除かれないと急性炎症 acute inflammation 急性炎症（acute inflammation） acute inflammation（急性炎症） が慢性化する。急性炎症acute inflammation 急性炎症（acute inflammation）acute inflammation（急性炎症） と比べて：

• 急性炎症acute inflammation 急性炎症（acute inflammation）acute inflammation（急性炎症） のような浮腫・血管透過性vascular permeability 血管透過性（vascular permeability）vascular permeability（血管透過性） の変化は目立たず、好中球は少ない — 本質的に非滲出性 exudate滲出性（exudate） exudate（滲出性）（ただし修復としての血管新生はむしろ盛ん。下の3つ目を参照）。
• 単核球（マクロファージ、リンパ球、形質細胞）の浸潤。
• 炎症細胞による組織破壊＋修復（血管新生＋線維化）。

原因

• 持続感染persistent infection持続感染（persistent infection）persistent infection（持続感染） — 増殖の遅い微生物（M. tuberculosis、T. pallidum、多くのウイルス）→ リンパ球・マクロファージ優位の反応。
• 過敏・免疫介在性immune-mediated免疫介在性（immune-mediated）immune-mediated（免疫介在性） — 自己免疫疾患（関節リウマチ、IBDIBD（inflammatory bowel disease））とアレルギー疾患（気管支喘息bronchial asthma気管支喘息（bronchial asthma）bronchial asthma（気管支喘息））。有害因子を除去できないため持続する。
• 遷延する毒性曝露 — 外因性（シリカsilicaシリカ（silica）silica（シリカ） → 珪肺症Silicosis珪肺症（Silicosis）Silicosis（珪肺症））または内因性（コレステロール結晶cholesterol crystalsコレステロール結晶（cholesterol crystals）cholesterol crystals（コレステロール結晶） → 動脈硬化）。
• 軽度の慢性炎症 — アルツハイマー病Alzheimer diseaseアルツハイマー病（Alzheimer disease）Alzheimer disease（アルツハイマー病）、動脈硬化、メタボリック症候群metabolic syndromeメタボリック症候群（metabolic syndrome）metabolic syndrome（メタボリック症候群）、2型糖尿病、腫瘍促進に寄与。

細胞とメディエーター

• マクロファージ — 主役の細胞。血中の単球が遊走・変換して生じる。組織常在型 ＝ Kupffer細胞Kupffer cell Kupffer細胞（Kupffer cell）Kupffer cell（Kupffer細胞） （肝）、組織球histiocyte 組織球（histiocyte）histiocyte（組織球） （リンパ節）、ミクログリアmicroglia ミクログリア（microglia）microglia（ミクログリア） （中枢神経）、肺胞マクロファージalveolar macrophages 肺胞マクロファージ（alveolar macrophages）alveolar macrophages（肺胞マクロファージ） （肺）→ 単核食細胞系mononuclear phagocyte system単核食細胞系（mononuclear phagocyte system）mononuclear phagocyte system（単核食細胞系）。活性化：

  • 古典的（M1） — 内毒素、IFN-γ → ROS、NO、リソソーム酵素 → 殺菌性bactericidal 殺菌性（bactericidal）bactericidal（殺菌性） ＋炎症促進。
  • 代替的（M2） — IL-4IL-4（interleukin-4）、IL-13IL-13（interleukin-13） → 増殖因子growth factor増殖因子（growth factor）growth factor（増殖因子） → 血管新生、線維芽細胞の活性化、コラーゲン → 修復＋抗炎症。

  マクロファージの融合 → 多核巨細胞multinucleated giant cell多核巨細胞（multinucleated giant cell）multinucleated giant cell（多核巨細胞）。

⚠️ M1/M2の二分は「単純化しすぎ」と明確に批判されている。 2014年の命名 nomenclature 命名（nomenclature） nomenclature（命名） ガイドラインは、活性化マクロファージactivated macrophage 活性化マクロファージ（activated macrophage）activated macrophage（活性化マクロファージ） をM1・M2の2型だけで理解する見方が分野の進歩を妨げていると述べ、①マクロファージの供給源、②活性化因子の定義、③マーカーの合意という3原則で記述するよう提案した¹。M1/M2は連続したスペクトラムの両端を指す便宜的なラベルであり、試験ではこの二分法 dichotomy 二分法（dichotomy） dichotomy（二分法） のまま問われうるが、単純化された枠組みであることを踏まえておく。

• リンパ球 — B細胞 → 形質細胞（抗体）、T細胞 → 炎症を維持するサイトカイン。
• 好酸球 — IgE・寄生虫反応。顆粒に主要塩基性タンパクmajor basic protein主要塩基性タンパク（major basic protein）major basic protein（主要塩基性タンパク）を含む。
• 肥満細胞 — IgE介在性IgE-mediated IgE介在性（IgE-mediated）IgE-mediated（IgE介在性） のヒスタミン放出。

肉芽腫性炎症

慢性炎症の特殊型：リンパ球の襟に囲まれた活性化（類上皮）マクロファージの集簇 aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)集簇（aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)） aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)（集簇） ＝ 肉芽腫。

• 構成： 中心壊死comedo necrosis 中心壊死（comedo necrosis）comedo necrosis（中心壊死） （型による）、類上皮細胞epithelioid cells類上皮細胞（epithelioid cells）epithelioid cells（類上皮細胞）（必須）、巨細胞（融合したマクロファージ・類上皮細胞epithelioid cells類上皮細胞（epithelioid cells）epithelioid cells（類上皮細胞））、リンパ球、線維芽細胞。
• 巨細胞の2型： 核が辺縁に馬蹄形 horseshoe shape 馬蹄形（horseshoe shape） horseshoe shape（馬蹄形） に並ぶLanghans型と、核が中央に集まる・散らばる異物巨細胞foreign body giant cell 異物巨細胞（foreign body giant cell）foreign body giant cell（異物巨細胞） 型。どちらかの型が特定の疾患を意味するわけではない。眼内レンズintraocular lens 眼内レンズ（intraocular lens）intraocular lens（眼内レンズ） を動物に埋植した実験では、同じ巨細胞が核の少ないうちは異物巨細胞 foreign body giant cell 異物巨細胞（foreign body giant cell） foreign body giant cell（異物巨細胞） 型の配置をとり、核が約5個に達するとLanghans型の配置へ移ることが観察されている²。
• 形成： 持続的なT細胞反応（Th1）→ IFN-γ → 慢性的chronic 慢性的（chronic）chronic（慢性的） なマクロファージ活性化。免疫介在性疾患immune-mediated disease 免疫介在性疾患（immune-mediated disease）immune-mediated disease（免疫介在性疾患） （クローン病Crohn disease, CDクローン病（Crohn disease, CD）Crohn disease, CD（クローン病））や異物反応 foreign body reaction 異物反応（foreign body reaction） foreign body reaction（異物反応） でも。

flowchart TD
    A["持続的なT細胞反応<br>（Th1）"] --> B["IFN-γ産生"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chronic'>慢性的</span>なマクロファージ活性化"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='epithelioid cells'>類上皮細胞</span>への変化・融合"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='granuloma formation'>肉芽腫形成</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='epithelioid cells'>類上皮細胞</span>＋巨細胞＋リンパ球の襟"]

• 分類： 壊死の有無（壊死性 — 結核、梅毒と、非壊死性 — サルコイドーシスsarcoidosisサルコイドーシス（sarcoidosis）sarcoidosis（サルコイドーシス）、クローン病Crohn disease, CDクローン病（Crohn disease, CD）Crohn disease, CD（クローン病））、型（免疫性 — 感染性・非感染性non-infectious非感染性（non-infectious）non-infectious（非感染性） — と異物性）。

⭐ 非乾酪性肉芽腫noncaseating granuloma 非乾酪性肉芽腫（noncaseating granuloma）noncaseating granuloma（非乾酪性肉芽腫） はサルコイドーシス sarcoidosis サルコイドーシス（sarcoidosis） sarcoidosis（サルコイドーシス） に特異的ではなく、サルコイドーシスsarcoidosis サルコイドーシス（sarcoidosis）sarcoidosis（サルコイドーシス） 自体が除外診断 diagnosis of exclusion 除外診断（diagnosis of exclusion） diagnosis of exclusion（除外診断） である。 サルコイドーシスsarcoidosis サルコイドーシス（sarcoidosis）sarcoidosis（サルコイドーシス） の肉芽腫は非特異的病変であり、原因物質causative agent 原因物質（causative agent）causative agent（原因物質） が同定されない限りそれ自体では診断できない——抗酸菌・真菌・寄生虫感染parasitic infections寄生虫感染（parasitic infections）parasitic infections（寄生虫感染）、慢性ベリリウム症chronic beryllium disease 慢性ベリリウム症（chronic beryllium disease）chronic beryllium disease（慢性ベリリウム症） などの塵肺 Pneumoconiosis塵肺（Pneumoconiosis） Pneumoconiosis（塵肺）、過敏性肺炎hypersensitivity pneumonitis過敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis）hypersensitivity pneumonitis（過敏性肺炎）、多発血管炎性肉芽腫症granulomatosis with polyangiitis (GPA; Wegener)多発血管炎性肉芽腫症（granulomatosis with polyangiitis (GPA; Wegener)）granulomatosis with polyangiitis (GPA; Wegener)（多発血管炎性肉芽腫症）を除外してはじめて診断され、精査後も相当数の肉芽腫が分類不能のまま残る。また「非壊死性」といってもごく少量の限局性壊死はありうるが、それを超える壊死があれば感染症など他の原因を強く疑う³。診断基準diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準） も①矛盾しない臨床像、②組織標本での非壊死性肉芽腫 non-necrotizing granuloma 非壊死性肉芽腫（non-necrotizing granuloma） non-necrotizing granuloma（非壊死性肉芽腫） 性炎症、③他の肉芽腫性疾患 granulomatous disease 肉芽腫性疾患（granulomatous disease） granulomatous disease（肉芽腫性疾患） の除外という3基準により、これらを満たしたかを判定する普遍的な指標は無く「決して完全には確実にならない」除外診断 diagnosis of exclusion 除外診断（diagnosis of exclusion） diagnosis of exclusion（除外診断） である⁴。組織学的特徴とされる星状体asteroid body 星状体（asteroid body）asteroid body（星状体） も、サルコイドーシスsarcoidosis サルコイドーシス（sarcoidosis）sarcoidosis（サルコイドーシス） に病因特異的ではない。ただし見落とされやすい手がかりとして診断の助けにはなる。同じ報告は、シュウ酸カルシウム結晶calcium oxalate crystals シュウ酸カルシウム結晶（calcium oxalate crystals）calcium oxalate crystals（シュウ酸カルシウム結晶） を伴うサルコイド肉芽腫は異物肉芽腫 foreign body granuloma 異物肉芽腫（foreign body granuloma） foreign body granuloma（異物肉芽腫） と鑑別を要するとし、それでも大半の症例で診断は除外によってなされると述べる⁵。Schaumann小体Schaumann body Schaumann小体（Schaumann body）Schaumann body（Schaumann小体） も同様に疾患特異的 disease-specific 疾患特異的（disease-specific） disease-specific（疾患特異的） な所見ではないとされる（サルコイドーシスsarcoidosisサルコイドーシス（sarcoidosis）sarcoidosis（サルコイドーシス）を参照）。

線維化・瘢痕化

線維化 ＝ 線維性結合組織fibrous connective tissue 線維性結合組織（fibrous connective tissue）fibrous connective tissue（線維性結合組織） （コラーゲン＋フィブロネクチン fibronectinフィブロネクチン（fibronectin） fibronectin（フィブロネクチン））の過剰沈着による硬化・瘢痕化scarring瘢痕化（scarring）scarring（瘢痕化）。正常な創傷治癒として、あるいは慢性炎症の病的な終末像として生じる。主要なエフェクター細胞 effector cells エフェクター細胞（effector cells） effector cells（エフェクター細胞） は筋線維芽細胞myofibroblast筋線維芽細胞（myofibroblast）myofibroblast（筋線維芽細胞）（主に線維芽細胞から分化し、肝臓では星細胞 stellate cells 星細胞（stellate cells） stellate cells（星細胞） が担う）→ コラーゲン産生collagen productionコラーゲン産生（collagen production）collagen production（コラーゲン産生）。進行性の線維化は臓器機能不全を来す。

• 臓器例：
  • 心臓（左室肥大left ventricular hypertrophy 左室肥大（left ventricular hypertrophy）left ventricular hypertrophy（左室肥大） ＋高血圧） — 間質のコラーゲン蓄積 → 心筋の硬化 → 心室機能ventricular performance 心室機能（ventricular performance）ventricular performance（心室機能） 不全。
  • 肝硬変（HCV、アルコール）— コラーゲンが構築を歪める → 肝細胞機能不全hepatocellular dysfunction 肝細胞機能不全（hepatocellular dysfunction）hepatocellular dysfunction（肝細胞機能不全） ＋抵抗増加 → 肝不全と門脈圧亢進。
  • 慢性胃炎chronic gastritis慢性胃炎（chronic gastritis）chronic gastritis（慢性胃炎）（H. pylori）— リンパ球・形質細胞浸潤plasma cell infiltration形質細胞浸潤（plasma cell infiltration）plasma cell infiltration（形質細胞浸潤）、腺の萎縮、腸上皮化生intestinal metaplasia腸上皮化生（intestinal metaplasia）intestinal metaplasia（腸上皮化生）。

💡 ポイント： 慢性炎症 ＝ 単核球（マクロファージ、リンパ球、形質細胞）＋組織破壊＋修復（血管新生・線維化）、非滲出性 exudate滲出性（exudate） exudate（滲出性）。M1（IFN-γ、殺菌性bactericidal殺菌性（bactericidal）bactericidal（殺菌性））とM2（IL-4/IL-13、修復）——ただしこの二分法 dichotomy 二分法（dichotomy） dichotomy（二分法） 自体、単純化しすぎとの批判がある。肉芽腫 ＝ 類上皮マクロファージ（必須）＋巨細胞、乾酪性 ＝ 結核、非乾酪性non-caseating非乾酪性（non-caseating）non-caseating（非乾酪性） ＝ サルコイドーシスsarcoidosisサルコイドーシス（sarcoidosis）sarcoidosis（サルコイドーシス）・クローン病Crohn disease, CD クローン病（Crohn disease, CD）Crohn disease, CD（クローン病） だが非乾酪性肉芽腫noncaseating granuloma 非乾酪性肉芽腫（noncaseating granuloma）noncaseating granuloma（非乾酪性肉芽腫） はサルコイドーシス sarcoidosis サルコイドーシス（sarcoidosis） sarcoidosis（サルコイドーシス） に特異的でなく、サルコイドーシスsarcoidosis サルコイドーシス（sarcoidosis）sarcoidosis（サルコイドーシス） 自体が除外診断 diagnosis of exclusion除外診断（diagnosis of exclusion） diagnosis of exclusion（除外診断）。線維化は筋線維芽細胞myofibroblast筋線維芽細胞（myofibroblast）myofibroblast（筋線維芽細胞） → コラーゲン → 肝硬変・心筋硬化が駆動。

まとめ

• 慢性炎症は数週〜数か月続く炎症で、単核球（マクロファージ・リンパ球・形質細胞）の浸潤と、組織破壊＋修復（血管新生・線維化）の併存が特徴（非滲出性 exudate滲出性（exudate） exudate（滲出性））。
• 主な原因は持続感染 persistent infection持続感染（persistent infection） persistent infection（持続感染）、過敏・免疫介在性疾患immune-mediated disease免疫介在性疾患（immune-mediated disease）immune-mediated disease（免疫介在性疾患）、遷延する毒性曝露で、アルツハイマー病Alzheimer disease アルツハイマー病（Alzheimer disease）Alzheimer disease（アルツハイマー病） や動脈硬化などの軽度慢性炎症も含まれる。
• マクロファージはM1（古典的活性化、殺菌性bactericidal殺菌性（bactericidal）bactericidal（殺菌性）・炎症促進）とM2（代替活性化、修復・抗炎症）に分けられる。
• 肉芽腫は持続的なT細胞反応（Th1）→IFN-γ→マクロファージ活性化により形成され、壊死の有無で乾酪性（結核・梅毒）と非乾酪性 non-caseating 非乾酪性（non-caseating） non-caseating（非乾酪性） （サルコイドーシスsarcoidosisサルコイドーシス（sarcoidosis）sarcoidosis（サルコイドーシス）・クローン病Crohn disease, CDクローン病（Crohn disease, CD）Crohn disease, CD（クローン病））に分類される。
• 慢性炎症の終末像として線維化（筋線維芽細胞myofibroblast 筋線維芽細胞（myofibroblast）myofibroblast（筋線維芽細胞） によるコラーゲン沈着 collagen depositionコラーゲン沈着（collagen deposition） collagen deposition（コラーゲン沈着））が生じ、肝硬変や心筋硬化などの臓器機能不全を招く。