ネフローゼ症候群

🧠 全体像：ネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）の五徴（タンパク尿proteinuriaタンパク尿（proteinuria）proteinuria（タンパク尿）・低アルブミン血症hypoalbuminemia低アルブミン血症（hypoalbuminemia）hypoalbuminemia（低アルブミン血症）・浮腫・高脂血症Hyperlipidemia高脂血症（Hyperlipidemia）Hyperlipidemia（高脂血症）・脂肪尿Lipiduria脂肪尿（Lipiduria）Lipiduria（脂肪尿））はすべて「糸球体毛細血管の透過性亢進」という単一の起点から演繹できる。原因疾患の鑑別は、ポドサイトpodocyteポドサイト（podocyte）podocyte（ポドサイト）単独の傷害（微小変化型minimal change disease微小変化型（minimal change disease）minimal change disease（微小変化型）・FSGS）か免疫複合体沈着immune complex deposition免疫複合体沈着（immune complex deposition）immune complex deposition（免疫複合体沈着）（膜性・MPGN）かという軸で整理すると、電顕electron microscopy, EM電顕（electron microscopy, EM）electron microscopy, EM（電顕）・IF所見が自然につながる。

定義

• 糸球体毛細血管透過性capillary permeability毛細血管透過性（capillary permeability）capillary permeability（毛細血管透過性）の亢進による一連の臨床徴候。
• 小児：通常は一次性の腎病変。
• 成人：しばしば全身性疾患の腎病変。

特徴的所見（五徴）

• 大量タンパク尿massive (nephrotic-range) proteinuria大量タンパク尿（massive (nephrotic-range) proteinuria）massive (nephrotic-range) proteinuria（大量タンパク尿）（> 3.5 g/日）
• 低アルブミン血症hypoalbuminemia低アルブミン血症（hypoalbuminemia）hypoalbuminemia（低アルブミン血症）（< 3.0 g/dL）
• 全身性浮腫（anasarca）
• 高リポタンパク血症Hyperlipoproteinemia高リポタンパク血症（Hyperlipoproteinemia）Hyperlipoproteinemia（高リポタンパク血症）・高コレステロール血症Hypercholesterolemia高コレステロール血症（Hypercholesterolemia）Hypercholesterolemia（高コレステロール血症）
• 脂肪尿Lipiduria脂肪尿（Lipiduria）Lipiduria（脂肪尿）（卵円形脂肪体oval fat bodies卵円形脂肪体（oval fat bodies）oval fat bodies（卵円形脂肪体）、偏光polarized light偏光（polarized light）polarized light（偏光）下で「マルタ十字Maltese crossマルタ十字（Maltese cross）Maltese cross（マルタ十字）」）

事象の連鎖

• 毛細血管壁capillary wall毛細血管壁（capillary wall）capillary wall（毛細血管壁）の乱れ → 透過性亢進 → タンパク尿proteinuriaタンパク尿（proteinuria）proteinuria（タンパク尿）。
• 重度のタンパク喪失 → 低アルブミン血症hypoalbuminemia低アルブミン血症（hypoalbuminemia）hypoalbuminemia（低アルブミン血症） → 膠質浸透圧低下decreased oncotic pressure膠質浸透圧低下（decreased oncotic pressure）decreased oncotic pressure（膠質浸透圧低下） → 浮腫。
• 体液漏出 → 血漿量plasma volume血漿量（plasma volume）plasma volume（血漿量）減少 → アルドステロン増加＋GFR低下 → 塩・水の貯留 → 全身浮腫（悪循環）。
• 低アルブミン血症hypoalbuminemia低アルブミン血症（hypoalbuminemia）hypoalbuminemia（低アルブミン血症） → 代償性の肝リポタンパク合成protein synthesisタンパク合成（protein synthesis）protein synthesis（タンパク合成）増加 → 高脂血症Hyperlipidemia高脂血症（Hyperlipidemia）Hyperlipidemia（高脂血症）＋脂肪尿Lipiduria脂肪尿（Lipiduria）Lipiduria（脂肪尿）。
• また：アンチトロンビンIIIantithrombin IIIアンチトロンビンIII（antithrombin III）antithrombin III（アンチトロンビンIII）低下、IgG低下 → 凝固能亢進hypercoagulability凝固能亢進（hypercoagulability）hypercoagulability（凝固能亢進）＋感染リスク。

flowchart TD
    A["糸球体<span class='jp-term jp-term-diagram' title='capillary wall'>毛細血管壁</span>の透過性亢進"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='massive (nephrotic-range) proteinuria'>大量タンパク尿</span>"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypoalbuminemia'>低アルブミン血症</span>"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='decreased oncotic pressure'>膠質浸透圧低下</span>→浮腫"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasma volume'>血漿量</span>減少"]
    E --> F["アルドステロン増加+GFR低下"]
    F --> G["塩・水の貯留<br>→全身浮腫（悪循環）"]
    C --> H["肝リポ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='protein synthesis'>タンパク合成</span>増加<br>（代償）"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Hyperlipidemia'>高脂血症</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Lipiduria'>脂肪尿</span>"]

微小変化型ネフローゼ（リポイドネフローゼ）

要点

• 小児（2〜6歳）のネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）の第1原因。
• 「リポイドネフローゼ」の名 — 近位尿細管proximal tubule近位尿細管（proximal tubule）proximal tubule（近位尿細管）細胞が濾液から再吸収したリポタンパクを充満。

形態

• 光顕・IFで正常。
• 電顕electron microscopy, EM電顕（electron microscopy, EM）electron microscopy, EM（電顕）：ポドサイトpodocyteポドサイト（podocyte）podocyte（ポドサイト）足突起pedicel足突起（pedicel）pedicel（足突起）のびまん性消失＋ポドサイトpodocyteポドサイト（podocyte）podocyte（ポドサイト）剥離。

発生機序

• しばしば呼吸器感染・予防接種Vaccination予防接種（Vaccination）Vaccination（予防接種）に続発。
• Tリンパ球のサイトカインが足突起pedicel足突起（pedicel）pedicel（足突起）を傷害 → 剥離＋陰イオンanion陰イオン（anion）anion（陰イオン）電荷バリアの喪失 → 選択的アルブミン尿selective albuminuria選択的アルブミン尿（selective albuminuria）selective albuminuria（選択的アルブミン尿）。

臨床経過

• 高度に選択的なタンパク尿proteinuriaタンパク尿（proteinuria）proteinuria（タンパク尿） — アルブミンのみ。
• 90%がコルチコステロイドcorticosteroidsコルチコステロイド（corticosteroids）corticosteroids（コルチコステロイド）に反応。
• 約5%が25年以内に慢性腎不全chronic renal failure慢性腎不全（chronic renal failure）chronic renal failure（慢性腎不全）へ進行。

巣状分節性糸球体硬化症

定義

• 一部の糸球体（巣状focal巣状（focal）focal（巣状））かつ各罹患糸球体の一部（分節性segmental分節性（segmental）segmental（分節性））の硬化、傍髄質juxtamedullary傍髄質（juxtamedullary）juxtamedullary（傍髄質）糸球体が先。

状況

• 一次性（特発性）
• 他のGNに続発
• 遺伝性・先天性のポドサイトpodocyteポドサイト（podocyte）podocyte（ポドサイト）欠陥（例：ネフリン、ポドシンpodocinポドシン（podocin）podocin（ポドシン）変異）
• HIV腎症HIV-associated nephropathy (HIVAN)HIV腎症（HIV-associated nephropathy (HIVAN)）HIV-associated nephropathy (HIVAN)（HIV腎症）、ヘロインheroinヘロイン（heroin）heroin（ヘロイン）乱用
• 適応性adapting適応性（adapting）adapting（適応性）（肥満、逆流、ネフロンNephronネフロン（Nephron）Nephron（ネフロン）量の減少）

微小変化型との鑑別

• FSGSでは血尿＋高血圧の頻度が高い。
• FSGSでは非選択的タンパク尿proteinuriaタンパク尿（proteinuria）proteinuria（タンパク尿）。
• ステロイド反応不良。

発生機序

• 初発事象：ポドサイトpodocyteポドサイト（podocyte）podocyte（ポドサイト）傷害 → 透過性亢進 → 血漿タンパクplasma protein血漿タンパク（plasma protein）plasma protein（血漿タンパク）漏出 → 硝子沈着 → 硬化。

形態

• 巣状focal巣状（focal）focal（巣状）＋分節性segmental分節性（segmental）segmental（分節性）の分布。
• 罹患糸球体：メサンギウム基質mesangial matrixメサンギウム基質（mesangial matrix）mesangial matrix（メサンギウム基質）の増加、毛細血管腔capillary lumen毛細血管腔（capillary lumen）capillary lumen（毛細血管腔）の消失、硝子塊hyaline mass硝子塊（hyaline mass）hyaline mass（硝子塊）。
• 後期：びまん性硬化＋尿細管萎縮tubular atrophy尿細管萎縮（tubular atrophy）tubular atrophy（尿細管萎縮）＋間質線維化interstitial fibrosis間質線維化（interstitial fibrosis）interstitial fibrosis（間質線維化）。
• 電顕electron microscopy, EM電顕（electron microscopy, EM）electron microscopy, EM（電顕）：ポドサイトpodocyteポドサイト（podocyte）podocyte（ポドサイト）足突起pedicel足突起（pedicel）pedicel（足突起）の消失・剥離。
• IF：硝子塊hyaline mass硝子塊（hyaline mass）hyaline mass（硝子塊）（メサンギウムmesangiumメサンギウム（mesangium）mesangium（メサンギウム））にIgM＋C3。

臨床経過

• 血尿＋高血圧。
• 10年以内に50%が慢性腎不全chronic renal failure慢性腎不全（chronic renal failure）chronic renal failure（慢性腎不全）へ。
• ステロイド反応不良。

膜性腎症（膜性GN）

定義

• 免疫複合体の析出precipitation析出（precipitation）precipitation（析出）によるGBMのびまん性肥厚。
• 緩徐進行性slowly progressive緩徐進行性（slowly progressive）slowly progressive（緩徐進行性）、30〜50歳に最多。
• 非糖尿病成人の一次性ネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）の第1原因。
• 実験モデル ＝ Heymann腎炎（ラットratラット（rat）rat（ラット）のポドサイトpodocyteポドサイト（podocyte）podocyte（ポドサイト）抗原メガリンへの抗体による上皮下免疫複合体形成モデル。メガリンはヒトのポドサイトpodocyteポドサイト（podocyte）podocyte（ポドサイト）には発現せず、ヒトの主要抗原として同定されたのは別分子の抗PLA2R——両モデルは機序が類似するのみで、抗原そのものは同一ではない）。
• 疾患としての全体像（標的抗原別の分類、二次性スクリーニング、KDIGO 2021のリスク層別化risk stratificationリスク層別化（risk stratification）risk stratification（リスク層別化）と治療）は膜性腎症membranous nephropathy膜性腎症（membranous nephropathy）membranous nephropathy（膜性腎症）を参照。

原因

• 一次性（特発性）が約75〜80%を占め、そのうち約70〜80%が抗PLA2R抗体anti-PLA2R antibody抗PLA2R抗体（anti-PLA2R antibody）anti-PLA2R antibody（抗PLA2R抗体）陽性（「85%が抗PLA2R抗体anti-PLA2R antibody抗PLA2R抗体（anti-PLA2R antibody）anti-PLA2R antibody（抗PLA2R抗体）陽性」のように1段階の数字へ単純化しない）。
• 二次性：
  • 感染 — HBV、マラリア、梅毒
  • 悪性腫瘍 — 肺、結腸、黒色腫（傍腫瘍性）
  • 自己免疫 — SLE
  • 薬物 — NSAIDs、ペニシラミンD-penicillamineペニシラミン（D-penicillamine）D-penicillamine（ペニシラミン）、金

発生機序

• 慢性免疫複合体腎炎。
• 免疫複合体沈着immune complex deposition免疫複合体沈着（immune complex deposition）immune complex deposition（免疫複合体沈着） → 補体 → MAC（C5b-9） → メサンギウム細胞mesangial cellsメサンギウム細胞（mesangial cells）mesangial cells（メサンギウム細胞）・ポドサイトpodocyteポドサイト（podocyte）podocyte（ポドサイト）の活性化 → プロテアーゼ・酸化物質 → 毛細血管壁capillary wall毛細血管壁（capillary wall）capillary wall（毛細血管壁）の透過性亢進。

形態 — GBM肥厚の段階

1. スパイク・アンド・ドームspike-and-dome appearanceスパイク・アンド・ドーム（spike-and-dome appearance）spike-and-dome appearance（スパイク・アンド・ドーム）：上皮下免疫複合体沈着immune complex deposition免疫複合体沈着（immune complex deposition）immune complex deposition（免疫複合体沈着）がスパイクspikeスパイク（spike）spike（スパイク）状のGBM突出に挟まれる。
2. 取り込まれた沈着：ポドサイトpodocyteポドサイト（podocyte）podocyte（ポドサイト）が新しい基底膜を敷く → 免疫複合体が取り込まれる。
3. 溶解した沈着：マクロファージが免疫複合体を除去 → 孔のある厚いGBM、硬化＋硝子化hyalinization硝子化（hyalinization）hyalinization（硝子化）。

• IF：GBMに沿った顆粒状granular顆粒状（granular）granular（顆粒状）IgG＋C3。

臨床経過

• 非選択的タンパク尿proteinuriaタンパク尿（proteinuria）proteinuria（タンパク尿） → ネフローゼ。
• 10〜30%が完全寛解、40%が2〜20年で慢性GNへ。
• コルチコステロイドcorticosteroidsコルチコステロイド（corticosteroids）corticosteroids（コルチコステロイド）に反応しない。

膜性増殖性GN（MPGN）

定義

• GBMの分裂＋メサンギウム細胞mesangial cellsメサンギウム細胞（mesangial cells）mesangial cells（メサンギウム細胞）の介入による二重輪郭double contour (sign)二重輪郭（double contour (sign)）double contour (sign)（二重輪郭）・「トラムトラックtram-trackトラムトラック（tram-track）tram-track（トラムトラック）」外観を伴うGBM肥厚。
• メサンギウムmesangiumメサンギウム（mesangium）mesangium（メサンギウム）＋内皮の増殖＋白血球浸潤を伴う細胞増多pleocytosis細胞増多（pleocytosis）pleocytosis（細胞増多）の糸球体。

I型MPGN

• 内皮下の電子密度electron density電子密度（electron density）electron density（電子密度）の高い沈着。
• 循環免疫複合体circulating immune complex循環免疫複合体（circulating immune complex）circulating immune complex（循環免疫複合体）による → 顆粒状沈着granular deposit顆粒状沈着（granular deposit）granular deposit（顆粒状沈着）。
• 原因：HBV、HCV、SLE、他の慢性感染chronic infection慢性感染（chronic infection）chronic infection（慢性感染）、クリオグロブリン血症cryoglobulinemiaクリオグロブリン血症（cryoglobulinemia）cryoglobulinemia（クリオグロブリン血症）。

II型MPGN（高密度沈着病）

• GBMの緻密層compact layer緻密層（compact layer）compact layer（緻密層）がリボン状ribbon-shapedリボン状（ribbon-shaped）ribbon-shaped（リボン状）に → 「トラムトラックtram-trackトラムトラック（tram-track）tram-track（トラムトラック）」二重輪郭double contour (sign)二重輪郭（double contour (sign)）double contour (sign)（二重輪郭）。
• 発生機序：C3腎炎因子C3 nephritic factorC3腎炎因子（C3 nephritic factor）C3 nephritic factor（C3腎炎因子）（自己抗体、しばしばIgG）がC3転換酵素C3 convertaseC3転換酵素（C3 convertase）C3 convertase（C3転換酵素）を安定化 → 持続的な代替補体活性化complement activation補体活性化（complement activation）complement activation（補体活性化） → 血清C3低下。
• IF：顕著なC3沈着（Igはわずか）。

臨床経過

• 50%がネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）で発症。
• 40%が慢性GN・末期腎End-Stage Kidney末期腎（End-Stage Kidney）End-Stage Kidney（末期腎）へ進行。
• 30%が様々な程度の腎不全。
• 全体として予後不良。

⚠️ 現行の分類との対応：電顕electron microscopy, EM電顕（electron microscopy, EM）electron microscopy, EM（電顕）所見によるI/II/III型という区分は形態学的な記述として今も教育上有用だが、現行の臨床分類clinical types臨床分類（clinical types）clinical types（臨床分類）は免疫蛍光immunofluorescence, IF免疫蛍光（immunofluorescence, IF）immunofluorescence, IF（免疫蛍光）所見に基づく機序別（免疫複合体性MPGN vs 補体性）を優先する。旧来の「II型膜性増殖性糸球体腎炎membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN膜性増殖性糸球体腎炎（membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN）membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN（膜性増殖性糸球体腎炎）（高密度沈着病）」は2013年以降、代替補体経路の異常によるC3腎症C3 glomerulopathyC3腎症（C3 glomerulopathy）C3 glomerulopathy（C3腎症）（C3 glomerulopathy）の一病型である高密度沈着物病dense deposit disease高密度沈着物病（dense deposit disease）dense deposit disease（高密度沈着物病）として再分類されており、C3腎症C3 glomerulopathyC3腎症（C3 glomerulopathy）C3 glomerulopathy（C3腎症）にはIF・EMパターンが異なるもう一方の病型C3腎炎も含まれる。診断・治療方針treatment strategy治療方針（treatment strategy）treatment strategy（治療方針）は電顕electron microscopy, EM電顕（electron microscopy, EM）electron microscopy, EM（電顕）パターンよりも、免疫複合体性か補体制body plan体制（body plan）body plan（体制）御異常かの機序で決める。

簡易比較 — ネフローゼの原因

💡 ポイント： ネフローゼ ＝ >3.5 gタンパク尿proteinuriaタンパク尿（proteinuria）proteinuria（タンパク尿）＋低アルブミン血症hypoalbuminemia低アルブミン血症（hypoalbuminemia）hypoalbuminemia（低アルブミン血症）＋浮腫＋高脂血症Hyperlipidemia高脂血症（Hyperlipidemia）Hyperlipidemia（高脂血症）＋脂肪尿Lipiduria脂肪尿（Lipiduria）Lipiduria（脂肪尿）、＋凝固能亢進hypercoagulability凝固能亢進（hypercoagulability）hypercoagulability（凝固能亢進）・感染リスク。微小変化型minimal change disease微小変化型（minimal change disease）minimal change disease（微小変化型） ＝ 小児、足突起消失foot process effacement足突起消失（foot process effacement）foot process effacement（足突起消失）、選択的アルブミン尿selective albuminuria選択的アルブミン尿（selective albuminuria）selective albuminuria（選択的アルブミン尿）、ステロイド反応性。FSGS ＝ HIV/ヘロインheroinヘロイン（heroin）heroin（ヘロイン）、傍髄質juxtamedullary傍髄質（juxtamedullary）juxtamedullary（傍髄質）の分節性硬化segmental sclerosis分節性硬化（segmental sclerosis）segmental sclerosis（分節性硬化）、ステロイド抵抗性steroid-resistantステロイド抵抗性（steroid-resistant）steroid-resistant（ステロイド抵抗性）。膜性 ＝ 成人、ドームdomeドーム（dome）dome（ドーム）、抗PLA2R（またはHBV/SLE/悪性腫瘍/NSAIDs）。MPGN I型 ＝ HCV/HBV、トラムトラックtram-trackトラムトラック（tram-track）tram-track（トラムトラック）、内皮下。MPGN II型 ＝ C3腎炎因子C3 nephritic factorC3腎炎因子（C3 nephritic factor）C3 nephritic factor（C3腎炎因子）、膜内高密度沈着。

まとめ

• ネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）は大量タンパク尿massive (nephrotic-range) proteinuria大量タンパク尿（massive (nephrotic-range) proteinuria）massive (nephrotic-range) proteinuria（大量タンパク尿）（>3.5 g/日）・低アルブミン血症hypoalbuminemia低アルブミン血症（hypoalbuminemia）hypoalbuminemia（低アルブミン血症）（<3.0 g/dL）・全身性浮腫・高脂血症Hyperlipidemia高脂血症（Hyperlipidemia）Hyperlipidemia（高脂血症）・脂肪尿Lipiduria脂肪尿（Lipiduria）Lipiduria（脂肪尿）の五徴からなり、糸球体毛細血管透過性亢進increased capillary permeability毛細血管透過性亢進（increased capillary permeability）increased capillary permeability（毛細血管透過性亢進）が起点である。
• 低アルブミン血症hypoalbuminemia低アルブミン血症（hypoalbuminemia）hypoalbuminemia（低アルブミン血症）は浮腫（膠質浸透圧低下decreased oncotic pressure膠質浸透圧低下（decreased oncotic pressure）decreased oncotic pressure（膠質浸透圧低下）からの悪循環）と代償性の高脂血症Hyperlipidemia高脂血症（Hyperlipidemia）Hyperlipidemia（高脂血症）・脂肪尿Lipiduria脂肪尿（Lipiduria）Lipiduria（脂肪尿）の両方を引き起こす。
• アンチトロンビンIIIantithrombin IIIアンチトロンビンIII（antithrombin III）antithrombin III（アンチトロンビンIII）・IgGの喪失により凝固能亢進hypercoagulability凝固能亢進（hypercoagulability）hypercoagulability（凝固能亢進）と感染リスクが高まる。
• 微小変化型ネフローゼminimal change nephrotic syndrome微小変化型ネフローゼ（minimal change nephrotic syndrome）minimal change nephrotic syndrome（微小変化型ネフローゼ）は小児に多く、電顕electron microscopy, EM電顕（electron microscopy, EM）electron microscopy, EM（電顕）で足突起消失foot process effacement足突起消失（foot process effacement）foot process effacement（足突起消失）のみを認め、ステロイドに高反応性である。
• FSGSは非選択的タンパク尿proteinuriaタンパク尿（proteinuria）proteinuria（タンパク尿）・血尿・高血圧を伴い、ステロイド反応不良で10年以内に50%が慢性腎不全chronic renal failure慢性腎不全（chronic renal failure）chronic renal failure（慢性腎不全）へ進行する。
• 膜性腎症membranous nephropathy膜性腎症（membranous nephropathy）membranous nephropathy（膜性腎症）は成人の一次性ネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）の第1原因で、一次性が約75〜80%、そのうち約70〜80%が抗PLA2R抗体anti-PLA2R antibody抗PLA2R抗体（anti-PLA2R antibody）anti-PLA2R antibody（抗PLA2R抗体）陽性であり、GBMの「スパイク・アンド・ドームspike-and-dome appearanceスパイク・アンド・ドーム（spike-and-dome appearance）spike-and-dome appearance（スパイク・アンド・ドーム）」形成が特徴である。
• MPGNはGBMの「トラムトラックtram-trackトラムトラック（tram-track）tram-track（トラムトラック）」二重輪郭double contour (sign)二重輪郭（double contour (sign)）double contour (sign)（二重輪郭）を特徴とし、I型は循環免疫複合体circulating immune complex循環免疫複合体（circulating immune complex）circulating immune complex（循環免疫複合体）、II型（高密度沈着病）はC3腎炎因子C3 nephritic factorC3腎炎因子（C3 nephritic factor）C3 nephritic factor（C3腎炎因子）による持続的な補体活性化complement activation補体活性化（complement activation）complement activation（補体活性化）が機序である。