腎症候性出血熱

🧠 全体像：腎症候性出血熱 hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) 腎症候性出血熱（hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS)） hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS)（腎症候性出血熱） は「ひとつの病名の中に、致死率が二桁違う病気が同居している」ところから読む。原因ウイルスの種が違うだけで、Puumala virusによる流行性腎症 nephropathia epidemica 流行性腎症（nephropathia epidemica） nephropathia epidemica（流行性腎症） は多くが数週で自然軽快するのに対し、Hantaan virus・Dobrava-Belgrade virusによるものは血液透析 hemodialysis, HD 血液透析（hemodialysis, HD） hemodialysis, HD（血液透析） と集中治療 intensive care 集中治療（intensive care） intensive care（集中治療） を要する。もうひとつの軸は時間で、本症は発熱期 febrile phase発熱期（febrile phase） febrile phase（発熱期）・低血圧期・乏尿期oliguric phase乏尿期（oliguric phase）oliguric phase（乏尿期）・利尿期diuretic phase利尿期（diuretic phase）diuretic phase（利尿期）・回復期recovery phase 回復期（recovery phase）recovery phase（回復期） という5つの病期を順に通過する。臨床の勝負どころは病期そのものではなくその境目にあり、とくに乏尿期oliguric phase 乏尿期（oliguric phase）oliguric phase（乏尿期） から利尿期 diuretic phase 利尿期（diuretic phase） diuretic phase（利尿期） へ移る瞬間に輸液の方向が180度反転する——ここを読み違えると、溢水fluid overload 溢水（fluid overload）fluid overload（溢水） で肺水腫にするか、脱水でショックにするかのどちらかになる。ウイルス学と伝播様式 mode of transmission 伝播様式（mode of transmission） mode of transmission（伝播様式） はHantaan virusのノートに譲る。

ウイルス種が重症度を決める

同じ症候群でありながら、原因となるウイルス種によって重症度が大きく異なる。臨床でまず知りたいのは「どこで曝露したか」であり、それがそのまま予後の見積もりになる。

⚠️ 致死率の数値を読むときは、分母にした集団を先に確かめる。 同じウイルスでも、入院例を分母にすれば軽症例が落ちるので値は高く出る。Dobrava-Belgrade virusの9〜12%はバルカン半島の入院例の値であり、総説の著者自身が「ギリシャの一部地域で血清有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） が4%あることを踏まえると、軽症例は診断されずに残っている可能性がある」と但し書きを置いている¹。Hantaan virusでも、血清学的に確定した患者の集計が5〜10%、流行での上限が15%と幅がある¹。「HFRSの致死率は何%か」は母集団を決めないと答えられない問いである。 そして種ごとの致死率は集団の平均であって、個々の患者の重症度を決めるものではない——Puumala virusの症例が重症になることも、Hantaan virusの感染が軽症で済むことも、無症候性の血清転換 seroconversion 血清転換（seroconversion） seroconversion（血清転換） に終わることもある¹。「軽いウイルスだから軽症のはず」という推論で重症例を見落とさない。

⚠️ HFRSの総説が挙げる「5〜10%」を、ECDCがDobrava-Belgrade virusに与える10〜12%⁴と並べて「出典が割れている」と読まない。 この数字は原文が罹患率 morbidity rates 罹患率（morbidity rates） morbidity rates（罹患率） と書いたもので、しかもHantaan virusとDobrava-Belgrade virusを一括りにしている³。引用元の総説で5〜10%が出てくるのはHantaan virusの列だけで、Dobrava-Belgrade virusの致死率はバルカン半島の入院例の9〜12%として別に示されている¹——罹患率incidence rate 罹患率（incidence rate）incidence rate（罹患率） と致死率を同じ列に並べない。 ECDCの10〜12%と総説の9〜12%はほぼ同じ範囲であり、両者の違いは食い違いではなく母集団の明示の有無である（ヨーロッパでは確定HFRS症例の30〜50%が入院する⁴ため、入院例を分母にすると値は上がる）。

⭐ 「腎症候性出血熱hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) 腎症候性出血熱（hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS)）hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS)（腎症候性出血熱） ＝重症の出血熱」と一括りにしない。 世界で年間およそ10万例が報告され、その90%超が中国で発生している³。一方でヨーロッパの届出 notification 届出（notification） notification（届出） の大半を占めるのは流行性腎症 nephropathia epidemica 流行性腎症（nephropathia epidemica） nephropathia epidemica（流行性腎症） であり、短期の透析を要するのは約5%にとどまる²。日本の公的資料は致命率 lethality 致命率（lethality） lethality（致命率） を3〜15%と幅をもって示している⁵。「どのウイルスか」を確かめないまま予後を語れない。

⚠️ 新世界型ハンタウイルスNew World hantavirus 新世界型ハンタウイルス（New World hantavirus）New World hantavirus（新世界型ハンタウイルス） によるハンタウイルス肺症候群hantavirus pulmonary syndrome, HPSハンタウイルス肺症候群（hantavirus pulmonary syndrome, HPS）hantavirus pulmonary syndrome, HPS（ハンタウイルス肺症候群）は別の症候群である。 Sin Nombre virus・Andesウイルスなど南北アメリカのハンタウイルスが起こすのは腎障害ではなく非心原性肺水腫 noncardiogenic pulmonary edema 非心原性肺水腫（noncardiogenic pulmonary edema） noncardiogenic pulmonary edema（非心原性肺水腫） を主体とする病像で、致死率は30〜50%に達する²。「ハンタウイルス感染症」を一語で扱うと、旧世界型Old World type 旧世界型（Old World type）Old World type（旧世界型） と新世界型 New World type 新世界型（New World type） New World type（新世界型） で臓器も予後も取り違える。 ただし両者の境目は完全ではなく、腎症候性出血熱hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) 腎症候性出血熱（hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS)）hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS)（腎症候性出血熱） でも肺病変が出うるし、肺症候群Hantavirus pulmonary syndrome 肺症候群（Hantavirus pulmonary syndrome）Hantavirus pulmonary syndrome（肺症候群） でも急性腎障害 acute kidney injury, AKI 急性腎障害（acute kidney injury, AKI） acute kidney injury, AKI（急性腎障害） はしばしば見られる²。

💡 「発熱＋血小板減少」でハンタウイルスと紛れるもう一つの旧Bunyaviridae科ウイルス感染症が重症熱性血小板減少症 thrombocytopenia 血小板減少症（thrombocytopenia） thrombocytopenia（血小板減少症） 候群（SFTS）である。 ハンタウイルス属がげっ歯類の排泄物 excreta排泄物（excreta） excreta（排泄物）・分泌物の吸入で感染するのに対し、SFTSは主にマダニ刺咬で感染する——同じ科（現class Bunyaviricetes）の中でも媒介様式が違えば曝露歴の聞き方も変わる。

5つの病期——教科書の分類ではなく時間軸として読む

潜伏期は2〜4週²。発症後は次の5期を順に通過するが、重症例では病期が重なり、軽症例では1〜2期がまるごと欠ける³。「5期すべてが揃わないから違う病気だ」と考えないこと。

出典：Jiang ら 2016 の臨床病期 clinical stage (cTNM) 臨床病期（clinical stage (cTNM)） clinical stage (cTNM)（臨床病期） 表³。日本の公的資料も同じ5期区分を用いている⁵。

💡 腎病変の主座は糸球体ではなく尿細管間質である。 炎症細胞浸潤inflammatory cell infiltration 炎症細胞浸潤（inflammatory cell infiltration）inflammatory cell infiltration（炎症細胞浸潤） を伴う急性尿細管間質性腎炎acute tubulointerstitial nephritis, ATIN急性尿細管間質性腎炎（acute tubulointerstitial nephritis, ATIN）acute tubulointerstitial nephritis, ATIN（急性尿細管間質性腎炎）が病理の主体で、これが「蛋白尿・血尿はあるがネフローゼには至らず、尿濃縮能urinary concentrating ability 尿濃縮能（urinary concentrating ability）urinary concentrating ability（尿濃縮能） が落ちて回復期 recovery phase 回復期（recovery phase） recovery phase（回復期） に多尿になる」という経過を説明する³。

そのほかの合併症として、出血、播種性血管内凝固disseminated intravascular coagulation, DIC播種性血管内凝固（disseminated intravascular coagulation, DIC）disseminated intravascular coagulation, DIC（播種性血管内凝固）、肺水腫・急性呼吸窮迫症候群acute respiratory distress syndrome, ARDS急性呼吸窮迫症候群（acute respiratory distress syndrome, ARDS）acute respiratory distress syndrome, ARDS（急性呼吸窮迫症候群）、ショック、下垂体出血pituitary hemorrhage下垂体出血（pituitary hemorrhage）pituitary hemorrhage（下垂体出血）、急性脳脊髄炎acute encephalomyelitis急性脳脊髄炎（acute encephalomyelitis）acute encephalomyelitis（急性脳脊髄炎）、多臓器不全multiple organ failure (MOF) 多臓器不全（multiple organ failure (MOF)）multiple organ failure (MOF)（多臓器不全） が報告されている³。日本の公的資料は患者の約3分の1が出血傾向 hemorrhagic diathesis 出血傾向（hemorrhagic diathesis） hemorrhagic diathesis（出血傾向） を伴うとしている⁵。

⚠️ 乏尿期から利尿期への移行が管理の分かれ目

本症の輸液管理が難しいのは、同じ患者で必要な輸液の向きが病期ごとに反転するからである。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='febrile phase'>発熱期</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular permeability'>血管透過性</span>が亢進し始める"] --> B["低血圧期<br>血漿が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extravascular'>血管外</span>へ漏れ<br>血管内は脱水・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hemoconcentration'>血液濃縮</span>"]
    B --> C["対応：輸液で循環を支える"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oliguric phase'>乏尿期</span><br>腎が尿を作れなくなり<br>漏れた水分が血管内へ戻り始める"]
    D --> E["同じ勢いの輸液が<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='fluid overload'>溢水</span>・肺水腫に変わる"]
    E --> F["対応：輸液を絞り<br>必要なら<span class='jp-term jp-term-diagram' title='kidney replacement therapy, KRT'>腎代替療法</span>へ"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='diuretic phase'>利尿期</span><br>尿細管が回復し大量の尿が出る"]
    G --> H["対応：水とカリウムを補う側へ<br>再び反転する"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='recovery phase'>回復期</span><br>3〜6か月かけて腎機能が戻る"]

⚠️ 乏尿期oliguric phase 乏尿期（oliguric phase）oliguric phase（乏尿期） の急性腎障害 acute kidney injury, AKI 急性腎障害（acute kidney injury, AKI） acute kidney injury, AKI（急性腎障害） が主要な死因である。 とくに高齢者は重症の急性腎障害 acute kidney injury, AKI 急性腎障害（acute kidney injury, AKI） acute kidney injury, AKI（急性腎障害） を来しやすく、ショック・血尿・血小板減少・白血球増多leukocytosis 白血球増多（leukocytosis）leukocytosis（白血球増多） を伴いやすい³。乏尿期oliguric phase 乏尿期（oliguric phase）oliguric phase（乏尿期） に入ったのに低血圧期と同じ勢いで輸液を続けるのが最も避けたい失敗で、多臓器障害・肺水腫・重度の電解質異常を伴う重症例には持続的腎代替療法 continuous kidney replacement therapy, CKRT 持続的腎代替療法（continuous kidney replacement therapy, CKRT） continuous kidney replacement therapy, CKRT（持続的腎代替療法） が、血行動態が安定していれば間欠的血液透析 intermittent hemodialysis 間欠的血液透析（intermittent hemodialysis） intermittent hemodialysis（間欠的血液透析） が用いられる³。

⚠️ 利尿期diuretic phase 利尿期（diuretic phase）diuretic phase（利尿期） に入ったことを「治った」と読まない。 ここから失われるのは水とカリウムであり、補充が遅れれば脱水と低K血症で崩れる。病期が変わったら輸液の指示を出し直すのが実地の要点になる。

診断——疑うところが最大の関門

• 血清学的検査IgM/IgG ELISA 血清学的検査（IgM/IgG ELISA）IgM/IgG ELISA（血清学的検査） が中心で、急性期には RT-PCRRT-PCR（reverse transcription polymerase chain reaction） も用いる。迅速検査も利用できる²
• 急性期の検査所見 Laboratory findings 検査所見（Laboratory findings） Laboratory findings（検査所見） は血小板減少・白血球増多leukocytosis白血球増多（leukocytosis）leukocytosis（白血球増多）・貧血・肝酵素上昇elevated liver enzymes肝酵素上昇（elevated liver enzymes）elevated liver enzymes（肝酵素上昇）・血清クレアチニンserum creatinine 血清クレアチニン（serum creatinine）serum creatinine（血清クレアチニン） 上昇・蛋白尿・血尿³
• 曝露歴（森林・農作業・薪割り・別荘や倉庫の清掃、流行地での野外活動）の聴取が決め手になる

⚠️ 診断名が思い浮かばないことが最大の障害である。 発熱・血小板減少・急性腎障害acute kidney injury, AKI 急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害） という組み合わせは、敗血症・血管炎・血栓性微小血管症thrombotic microangiopathy, TMA血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy, TMA）thrombotic microangiopathy, TMA（血栓性微小血管症）・髄膜炎の精査へ流れやすい。流行性腎症nephropathia epidemica 流行性腎症（nephropathia epidemica）nephropathia epidemica（流行性腎症） の患者の約3分の1が、ハンタウイルス感染症と認識される前に腰椎穿刺 lumbar puncture腰椎穿刺（lumbar puncture） lumbar puncture（腰椎穿刺）・内視鏡・造影CTなどの侵襲的検査を受けていた——血小板減少がある時期に行う侵襲的手技は出血のリスクを伴う²。血清学的検査は容易に手に入るので、問題は検査の可用性ではなく想起 retrieval 想起（retrieval） retrieval（想起） である。

⭐ 鑑別は同じく「発熱＋腎障害＋出血傾向 hemorrhagic diathesis出血傾向（hemorrhagic diathesis） hemorrhagic diathesis（出血傾向）」を作るレプトスピラ症Leptospirosisレプトスピラ症（Leptospirosis）Leptospirosis（レプトスピラ症）と、「発熱＋血小板減少＋血漿漏出 plasma leakage血漿漏出（plasma leakage） plasma leakage（血漿漏出）」を作るデング熱Dengue feverデング熱（Dengue fever）Dengue fever（デング熱）が中心になる。曝露環境（げっ歯類か、汚染水か、蚊か）と渡航先で切り分ける。

治療——支持療法が主で、抗ウイルス薬は確立していない

• 中心は体液・電解質管理electrolyte management 電解質管理（electrolyte management）electrolyte management（電解質管理） と循環の維持、必要に応じた血小板輸血 platelet transfusion血小板輸血（platelet transfusion） platelet transfusion（血小板輸血）、そして腎代替療法 kidney replacement therapy, KRT 腎代替療法（kidney replacement therapy, KRT） kidney replacement therapy, KRT（腎代替療法） である³
• ⭐ 透析の必要性もウイルス種で大きく違う。 Hantaan virus感染では約40%、Seoul virus感染では約20%が透析を要する¹のに対し、流行性腎症nephropathia epidemica 流行性腎症（nephropathia epidemica）nephropathia epidemica（流行性腎症） で短期の透析を要するのは約5%にとどまる²——同じ支持療法でも、想定しておく資源の量が桁で違う。
• 予防はげっ歯類との接触回避。不活化ワクチンinactivated vaccine 不活化ワクチン（inactivated vaccine）inactivated vaccine（不活化ワクチン） は中国・韓国で用いられてきたとされるが、広く利用できるワクチンは無い
• 予後は病型による。Puumala virus 感染後は20年までの追跡で臨床的に意味のある後遺症 sequela 後遺症（sequela） sequela（後遺症） は認められず、再感染reinfection 再感染（reinfection）reinfection（再感染） も観察されていない²

⚠️ リバビリンribavirinリバビリン（ribavirin）ribavirin（リバビリン）の位置づけは「古い陽性試験があるが標準治療ではない」である。 中国で行われた242例の無作為化 randomized 無作為化（randomized） randomized（無作為化） 二重盲検プラセボ対照試験 double-blind placebo-controlled trial 二重盲検プラセボ対照試験（double-blind placebo-controlled trial） double-blind placebo-controlled trial（二重盲検プラセボ対照試験） では、静注リバビリン ribavirin リバビリン（ribavirin） ribavirin（リバビリン） が死亡の危険度を7分の1に減らし、乏尿期oliguric phase 乏尿期（oliguric phase）oliguric phase（乏尿期） へ進む危険と出血を経験する危険も有意に下げた（唯一の副作用は投与終了後の可逆性貧血）⁶。それでも現在に至るまで、日常診療で一貫した臨床的利益を示した特異的抗ウイルス療法 antiviral therapy 抗ウイルス療法（antiviral therapy） antiviral therapy（抗ウイルス療法） は存在しないとされている²。1991年の単一の陽性試験を「有効性が確立した」と読み替えない。

日本での位置づけ

• 感染症法Infectious Diseases Control Law 感染症法（Infectious Diseases Control Law）Infectious Diseases Control Law（感染症法） 上の4類感染症 category IV notifiable infectious disease4類感染症（category IV notifiable infectious disease） category IV notifiable infectious disease（4類感染症）で全数届出 mandatory notification of all cases 全数届出（mandatory notification of all cases） mandatory notification of all cases（全数届出） の対象であり、診断した医師 medical doctor 医師（medical doctor） medical doctor（医師） は直ちに最寄りの保健所 public health center 保健所（public health center） public health center（保健所） へ届け出る⁵
• 1960年代に大阪の梅田駅周辺で約10年間の散発 sporadic 散発（sporadic） sporadic（散発） 流行があり、119例中2名が死亡した⁵
• ⭐ 1970〜80年代には実験用ラット rat ラット（rat） rat（ラット） の汚染による実験室内感染 laboratory-acquired infection 実験室内感染（laboratory-acquired infection） laboratory-acquired infection（実験室内感染） が起き、22機関で126例が発生、1981年には飼育者が死亡している⁵。施設整備と繁殖販売業者による事前検査で制御され、1998年12月末以降は新規患者の報告がない⁵
• したがって国内で本症を考えるのは、実質的に流行地からの帰国者の場面である

まとめ

• 腎症候性出血熱hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) 腎症候性出血熱（hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS)）hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS)（腎症候性出血熱） は旧世界型 Old World type 旧世界型（Old World type） Old World type（旧世界型） ハンタウイルスによる人獣共通感染症で、原因ウイルス種によって致死率が二桁違う——Hantaan が確定例 confirmed 確定例（confirmed） confirmed（確定例） の集計で5〜10%（流行では15%）、Dobrava-Belgrade がバルカン半島の入院例で9〜12%、Seoul が1%未満、Puumala による流行性腎症 nephropathia epidemica 流行性腎症（nephropathia epidemica） nephropathia epidemica（流行性腎症） が0.1%未満（近年の欧州コホートでは0.5%未満）¹²。⚠️ 数値は必ず母集団とともに読む。HFRS総説の「5〜10%」は原文が罹患率 incidence rate 罹患率（incidence rate） incidence rate（罹患率） と書いた数字なので、致死率として並べない³。
• 経過は発熱期 febrile phase発熱期（febrile phase） febrile phase（発熱期）・低血圧期・乏尿期oliguric phase乏尿期（oliguric phase）oliguric phase（乏尿期）・利尿期diuretic phase利尿期（diuretic phase）diuretic phase（利尿期）・回復期recovery phase 回復期（recovery phase）recovery phase（回復期） の5期をとるが、重症例では重なり軽症例では欠ける。
• ⚠️ 管理の核心は病期の境目——低血圧期は輸液で支え、乏尿期oliguric phase 乏尿期（oliguric phase）oliguric phase（乏尿期） に入ったら絞って透析を考え、利尿期diuretic phase 利尿期（diuretic phase）diuretic phase（利尿期） に入ったら再び水とカリウムを補う。
• 腎病変の主座は急性尿細管間質性腎炎 acute tubulointerstitial nephritis, ATIN 急性尿細管間質性腎炎（acute tubulointerstitial nephritis, ATIN） acute tubulointerstitial nephritis, ATIN（急性尿細管間質性腎炎） であり、糸球体腎炎ではない。
• 診断は血清学的検査で容易だが、発熱＋血小板減少＋急性腎障害 acute kidney injury, AKI 急性腎障害（acute kidney injury, AKI） acute kidney injury, AKI（急性腎障害） から本症を想起 retrieval 想起（retrieval） retrieval（想起） できるかが実際の関門になる。
• 治療は支持療法。リバビリンribavirin リバビリン（ribavirin）ribavirin（リバビリン） には1991年の陽性試験があるものの標準治療ではない。
• ハンタウイルス肺症候群hantavirus pulmonary syndrome, HPS ハンタウイルス肺症候群（hantavirus pulmonary syndrome, HPS）hantavirus pulmonary syndrome, HPS（ハンタウイルス肺症候群） （新世界型New World type新世界型（New World type）New World type（新世界型））は臓器も予後も別の症候群として扱う。
• 日本では4類感染症 category IV notifiable infectious disease 4類感染症（category IV notifiable infectious disease） category IV notifiable infectious disease（4類感染症） で全数届出 mandatory notification of all cases全数届出（mandatory notification of all cases） mandatory notification of all cases（全数届出）。実験用ラット rat ラット（rat） rat（ラット） による実験室内感染 laboratory-acquired infection 実験室内感染（laboratory-acquired infection） laboratory-acquired infection（実験室内感染） の歴史があるが、1998年末以降の国内発生報告はない。