ダクラタスビル

🧠 全体像：ダクラタスビルはNS5A阻害薬NS5A inhibitor NS5A阻害薬（NS5A inhibitor）NS5A inhibitor（NS5A阻害薬） （「-asvir」）の最初期のもので、ソホスブビルと組み合わせるとインターフェロン interferon (IFN) インターフェロン（interferon (IFN)） interferon (IFN)（インターフェロン） もプロテアーゼ阻害薬 protease inhibitors プロテアーゼ阻害薬（protease inhibitors） protease inhibitors（プロテアーゼ阻害薬） も使わずに、ジェノタイプ1・3・4のC型肝炎を治せた。レジパスビルがソホスブビルとの固定配合錠だったのに対し、ダクラタスビルは単独の錠剤 tablet錠剤（tablet） tablet（錠剤）で、相方を選べる反面、CYP3A4の基質なので併用薬に応じて用量を30 mg・60 mg・90 mgに動かす必要があった。欧州では販売承認が2019年に失効し、国内の電子添文検索でも確認できない。歴史的な薬であると同時に、後発品generic drug 後発品（generic drug）generic drug（後発品） のソホスブビル＋ダクラタスビルが低中所得国の標準レジメンとして残る点が学習上の要点になる。

薬効群の中での位置づけ

⭐ レジパスビルとの最大の違いは、酸に強いことと、CYP3A4に影響されること。 ダクラタスビルは胃内pHを上げるオメプラゾール omeprazoleオメプラゾール（omeprazole） omeprazole（オメプラゾール）・ファモチジンfamotidine ファモチジン（famotidine）famotidine（ファモチジン） で曝露が臨床的に変わらず、用量調整dose adjustment 用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整） が不要である。一方でCYP3A4の基質のため、強い阻害薬strong inhibitor強い阻害薬（strong inhibitor）strong inhibitor（強い阻害薬）・誘導薬inducers 誘導薬（inducers）inducers（誘導薬） の影響を受ける。

使われなくなった経緯。 全ジェノタイプpangenotypic 全ジェノタイプ（pangenotypic）pangenotypic（全ジェノタイプ） に1日1回1錠で届く第2世代の配合錠が普及したことが背景にあると考えられる。ただし欧州の販売承認が2019年8月26日に失効した理由として公表されているのは、販売承認取得者が商業上の理由で更新を申請しなかったことのみで、安全性や有効性を理由とする取り下げではない¹。一方、汎遺伝子型pangenotypic 汎遺伝子型（pangenotypic）pangenotypic（汎遺伝子型） の新薬が使えない低中所得国では後発品 generic drug 後発品（generic drug） generic drug（後発品） のソホスブビル＋ダクラタスビルが使われる（ウイルス感染症の薬物療法を参照）。

機序

flowchart TD
    A["ダクラタスビル<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='NS5A inhibitor'>NS5A阻害薬</span>）"] --> B["HCVのNS5A蛋白に結合"]
    B --> C["ウイルスRNAの複製を阻害"]
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='virion'>ビリオン</span>の会合を阻害"]
    C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='viral replication'>ウイルス複製</span>が強く低下"]
    D --> E
    F["ソホスブビル<br>（NS5B阻害薬）"] --> G["RNA合成の鎖の伸長を止める"]
    G --> E
    E --> H["治療終了12週後にHCV RNAが検出されない（SVR12）"]

NS5Aは酵素活性を持たず、複製複合体replication complex 複製複合体（replication complex）replication complex（複製複合体） の足場 scaffold 足場（scaffold） scaffold（足場） とビリオン virion ビリオン（virion） virion（ビリオン） の組み立てに関わる蛋白である。ダクラタスビルは細胞培養 cell culture 細胞培養（cell culture） cell culture（細胞培養） のレプリコンで、ジェノタイプ1aと1bに極めて低い濃度で効き（EC50は0.003〜0.050 nMと0.001〜0.009 nM）、ジェノタイプ3a・4a・5a・6aにも0.003〜1.25 nMで働く。単独では耐性が出やすいため、必ず他剤と併用する（添付文書も単独投与を禁じる）²。

薬物動態

腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） では、遊離型のAUCが高くなる（クレアチニンクリアランスcreatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)）creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） 15 mL/minで51%増）が、用量調整dose adjustment 用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整） は不要とされる。肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） では総薬物濃度 drug concentration (drug level) 薬物濃度（drug concentration (drug level)） drug concentration (drug level)（薬物濃度） が低くなるものの遊離型は変わらず、Child-Pugh Cまで用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） は不要である²。

適応

欧州の承認適応 authorized indications 承認適応（authorized indications） authorized indications（承認適応） は、成人の慢性HCV感染症に対する他剤との併用である。ジェノタイプによる細かな推奨は添付文書の用法の表で示される。

欧州の推奨レジメン（ダクラタスビル＋ソホスブビルを60 mg/日・1日1回）

ジェノタイプ2は資料が限られ、ジェノタイプ4・6の臨床データも少なく、ジェノタイプ5には臨床データがない。 ジェノタイプ4にはペグインターフェロン interferon (IFN) インターフェロン（interferon (IFN)） interferon (IFN)（インターフェロン） ＋リバビリン ribavirin リバビリン（ribavirin） ribavirin（リバビリン） との併用の選択肢も示されていた²。

有効性

⭐ ジェノタイプ3と肝硬変の組み合わせが弱点。 12週のダクラタスビル＋ソホスブビルはジェノタイプ3の肝硬変で63%にとどまったため、欧州の添付文書は24週（リバビリンribavirin リバビリン（ribavirin）ribavirin（リバビリン） 併用は任意）を示した。第2世代の配合錠はこの弱点を改善した。

用法・用量

60 mgを1日1回、食事の有無を問わず服用する。 錠剤tablet 錠剤（tablet）tablet（錠剤） は噛まずに飲み込む（不快な味のため）。有害事象で用量を減らすことは推奨されず、中断が必要でも単独投与にはしない。飲み忘れは、予定の20時間以内に思い出せばすぐ服用し、20時間を超えたら飛ばして次回に服用する²。

CYP3A4の影響による用量の調整

💡 HIV治療薬との併用は、ブースターbooster (pharmacokinetic enhancer) ブースター（booster (pharmacokinetic enhancer)）booster (pharmacokinetic enhancer)（ブースター） の有無で用量が変わる。 ブースターbooster (pharmacokinetic enhancer) ブースター（booster (pharmacokinetic enhancer)）booster (pharmacokinetic enhancer)（ブースター） を含む抗HIV薬 antiretroviral drug 抗HIV薬（antiretroviral drug） antiretroviral drug（抗HIV薬） でも、アタザナビルatazanavir アタザナビル（atazanavir）atazanavir（アタザナビル） ＋リトナビル ritonavirリトナビル（ritonavir） ritonavir（リトナビル）／コビシスタットcobicistatコビシスタット（cobicistat）cobicistat（コビシスタット）やエルビテグラビル elvitegravir エルビテグラビル（elvitegravir） elvitegravir（エルビテグラビル） ＋コビシスタット cobicistat コビシスタット（cobicistat） cobicistat（コビシスタット） の配合錠では本剤を30 mgに減らし、ダルナビルdarunavir ダルナビル（darunavir）darunavir（ダルナビル） ＋リトナビル ritonavirリトナビル（ritonavir） ritonavir（リトナビル）／コビシスタットcobicistat コビシスタット（cobicistat）cobicistat（コビシスタット） では調整しない。ブースターbooster (pharmacokinetic enhancer) ブースター（booster (pharmacokinetic enhancer)）booster (pharmacokinetic enhancer)（ブースター） の有無でなく、CYP3A4を阻害する強さで決まる。

禁忌・注意

• 禁忌：過敏症と、強いCYP3A4・P糖蛋白誘導薬 inducers誘導薬（inducers） inducers（誘導薬）（フェニトイン、カルバマゼピン、オキサカルバゼピン、フェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール）、リファンピシン、リファブチンrifabutinリファブチン（rifabutin）rifabutin（リファブチン）、リファペンチンrifapentineリファペンチン（rifapentine）rifapentine（リファペンチン）、全身性デキサメタゾン dexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone） dexamethasone（デキサメタゾン）、セイヨウオトギリソウSt John's wortセイヨウオトギリソウ（St John's wort）St John's wort（セイヨウオトギリソウ））。血中濃度が下がって効果を失い、耐性を生む²。
• ⚠️ ソホスブビルとの併用中のアミオダロン amiodarone アミオダロン（amiodarone） amiodarone（アミオダロン） で、重篤な徐脈と房室ブロック。 機序は不明で、命にかかわりうる。ソホスブビルとの併用中のアミオダロン amiodarone アミオダロン（amiodarone） amiodarone（アミオダロン） は、他の抗不整脈薬 antiarrhythmics 抗不整脈薬（antiarrhythmics） antiarrhythmics（抗不整脈薬） が忍容 tolerability 忍容（tolerability） tolerability（忍容） できないか禁忌のときに限る。高リスクの患者は48時間、適切な環境で連続モニタリングし、アミオダロンamiodarone アミオダロン（amiodarone）amiodarone（アミオダロン） を中止した直後の患者にも同様の監視が要る。
• ⚠️ HBV再活性化HBV reactivationHBV再活性化（HBV reactivation）HBV reactivation（HBV再活性化）。 治療前にHBVをスクリーニングする。
• ⚠️ NS5A阻害薬NS5A inhibitor NS5A阻害薬（NS5A inhibitor）NS5A inhibitor（NS5A阻害薬） による治療歴のある患者での再治療 retreatment 再治療（retreatment） retreatment（再治療） の有効性は確立していない。
• ⚠️ 妊娠中と、避妊をしていない妊娠可能な女性には使わない。 治療終了後5週間は高度に有効な避妊を続ける。リバビリンribavirin リバビリン（ribavirin）ribavirin（リバビリン） 併用時はリバビリン ribavirin リバビリン（ribavirin） ribavirin（リバビリン） の禁忌と警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） （催奇形性）も及ぶ。
• 糖尿病患者：治療開始後に血糖コントロール glycemic control 血糖コントロール（glycemic control） glycemic control（血糖コントロール） が改善して低血糖を起こしうる。特に最初の3か月は血糖を注意深く見る。ビタミンK拮抗薬vitamin K antagonist (VKA) ビタミンK拮抗薬（vitamin K antagonist (VKA)）vitamin K antagonist (VKA)（ビタミンK拮抗薬） （ワルファリンなど）はINRをこまめに確認する。
• ジゴキシン：P糖蛋白の阻害で血中濃度が上がる（AUC 1.27倍、Cmax 1.65倍）。最少量から開始し、血中濃度を見ながら調整する。

副作用

ペグインターフェロン interferon (IFN) インターフェロン（interferon (IFN)） interferon (IFN)（インターフェロン） ＋リバビリン ribavirin リバビリン（ribavirin） ribavirin（リバビリン） との併用では、これらのインターフェロン interferon (IFN)インターフェロン（interferon (IFN)） interferon (IFN)（インターフェロン）／リバビリンribavirin リバビリン（ribavirin）ribavirin（リバビリン） 由来の副作用（貧血、好中球減少、インフルエンザ様症状flu-like symptoms インフルエンザ様症状（flu-like symptoms）flu-like symptoms（インフルエンザ様症状） など）が主体で、ダクラタスビル自体の副作用ではない²。

まとめ

• 第1世代のNS5A阻害薬 NS5A inhibitorNS5A阻害薬（NS5A inhibitor） NS5A inhibitor（NS5A阻害薬）。ソホスブビルと併用し、単独では使わない。60 mgを1日1回、食事の有無を問わない。
• ジェノタイプ1・4は12週（肝硬変では期間延長かリバビリン ribavirin リバビリン（ribavirin） ribavirin（リバビリン） 追加）、ジェノタイプ3の肝硬変は12週で63%と低く24週が必要。
• CYP3A4の基質：強い阻害薬 strong inhibitor 強い阻害薬（strong inhibitor） strong inhibitor（強い阻害薬） で30 mgに減量、中等度の誘導薬moderate inducer 中等度の誘導薬（moderate inducer）moderate inducer（中等度の誘導薬） で90 mgに増量、強い誘導薬strong inducer 強い誘導薬（strong inducer）strong inducer（強い誘導薬） は禁忌。胃酸分泌抑制薬gastric acid suppressants 胃酸分泌抑制薬（gastric acid suppressants）gastric acid suppressants（胃酸分泌抑制薬） の影響は受けない（レジパスビルとの違い）。
• ⚠️ ソホスブビルとアミオダロン amiodarone アミオダロン（amiodarone） amiodarone（アミオダロン） の併用で重篤な徐脈、⚠️ HBV再活性化HBV reactivationHBV再活性化（HBV reactivation）HBV reactivation（HBV再活性化）。
• 欧州の販売承認は2019年に商業上の理由で失効（安全性や有効性が理由ではない）。国内の電子添文検索でも確認できない。後発品generic drug 後発品（generic drug）generic drug（後発品） のソホスブビル＋ダクラタスビルは低中所得国で使われる。