黄色ブドウ球菌

🧠 黄色ブドウ球菌の病原性は「隠れる」と「乗っ取る」の二段構えで読む。 コアグラーゼcoagulase コアグラーゼ（coagulase）coagulase（コアグラーゼ） でフィブリン塊 fibrin coagulum フィブリン塊（fibrin coagulum） fibrin coagulum（フィブリン塊） を作って自らを覆い隠し、プロテインAprotein A プロテインA（protein A）protein A（プロテインA） （Protein A）でIgGのFc部分 Fc region Fc部分（Fc region） Fc region（Fc部分） を占拠して補体活性化 complement activation 補体活性化（complement activation） complement activation（補体活性化） とオプソニン化 opsonization オプソニン化（opsonization） opsonization（オプソニン化） を妨げる——これが免疫から「隠れる」側の武器。一方、毒素性ショック症候群toxic shock syndrome (TSS)毒素性ショック症候群（toxic shock syndrome (TSS)）toxic shock syndrome (TSS)（毒素性ショック症候群）毒素・エンテロトキシンenterotoxin エンテロトキシン（enterotoxin）enterotoxin（エンテロトキシン） はスーパー抗原superantigenスーパー抗原（superantigen）superantigen（スーパー抗原）として働き、MHCクラスIIとT細胞受容体 T-cell receptor (TCR) T細胞受容体（T-cell receptor (TCR)） T-cell receptor (TCR)（T細胞受容体） を非特異的に橋渡ししてサイトカインを大量放出させる——これが免疫を「乗っ取る」側の武器。これに対し剥脱毒素 exfoliative toxin 剥脱毒素（exfoliative toxin） exfoliative toxin（剥脱毒素） はスーパー抗原 superantigen スーパー抗原（superantigen） superantigen（スーパー抗原） ではなく、グルタミン酸特異的セリンプロテアーゼ serine protease セリンプロテアーゼ（serine protease） serine protease（セリンプロテアーゼ） として表皮のデスモグレイン1 desmoglein 1 デスモグレイン1（desmoglein 1） desmoglein 1（デスモグレイン1） だけを切断する「切り離す」武器である。骨・関節・肺・心内膜への限局した化膿性感染は「隠れる」側の産物、全身に及ぶ毒素性ショック症候群 toxic shock syndrome (TSS)毒素性ショック症候群（toxic shock syndrome (TSS)） toxic shock syndrome (TSS)（毒素性ショック症候群）・食中毒food poisoning 食中毒（food poisoning）food poisoning（食中毒） はスーパー抗原 superantigen スーパー抗原（superantigen） superantigen（スーパー抗原） の産物、熱傷様皮膚症候群scalded skin syndrome 熱傷様皮膚症候群（scalded skin syndrome）scalded skin syndrome（熱傷様皮膚症候群） は剥脱毒素 exfoliative toxin 剥脱毒素（exfoliative toxin） exfoliative toxin（剥脱毒素） の産物として整理できる。

形態・生化学的性状

💡 カタラーゼとコアグラーゼ coagulase コアグラーゼ（coagulase） coagulase（コアグラーゼ） は役割が違う2段階の鑑別試験。 カタラーゼ陽性catalase-positive カタラーゼ陽性（catalase-positive）catalase-positive（カタラーゼ陽性） でブドウ球菌属 Staphylococcus ブドウ球菌属（Staphylococcus） Staphylococcus（ブドウ球菌属） をレンサ球菌属 Streptococcus レンサ球菌属（Streptococcus） Streptococcus（レンサ球菌属） から区別し、続いてコアグラーゼ coagulase コアグラーゼ（coagulase） coagulase（コアグラーゼ） 陽性でS. aureusをそれ以外のブドウ球菌（コアグラーゼ陰性ブドウ球菌coagulase-negative staphylococci (CoNS)コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（coagulase-negative staphylococci (CoNS)）coagulase-negative staphylococci (CoNS)（コアグラーゼ陰性ブドウ球菌））から区別する。

病原性因子

• プロテインAprotein A プロテインA（protein A）protein A（プロテインA） （Protein A）：細胞壁に存在し、IgG（免疫グロブリンG）のFc部分 Fc region Fc部分（Fc region） Fc region（Fc部分） に結合する。これにより補体活性化 complement activation 補体活性化（complement activation） complement activation（補体活性化） とオプソニン化 opsonization オプソニン化（opsonization） opsonization（オプソニン化） が妨げられ、貪食を回避する

• PVL（Panton-Valentine ロイコシジンleukocidinロイコシジン（leukocidin）leukocidin（ロイコシジン）, Panton-Valentine leucocidin）：好中球の細胞膜に孔を開けて破壊する二成分毒素。市中型MRSA（CA-MRSA）の多くが保有し、壊死性の皮膚軟部組織感染や壊死性肺炎 necrotizing pneumonia 壊死性肺炎（necrotizing pneumonia） necrotizing pneumonia（壊死性肺炎） の報告と結びつけて語られてきた

⚠️ PVLが侵襲性感染の主犯だという通説には、正面から反する証拠がある。 31か国76研究のメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） では、PVL遺伝子は皮膚軟部組織感染とは強く関連する一方、肺炎（OR 0.37、95%CI 0.22〜0.63）・骨関節感染bone and joint infection 骨関節感染（bone and joint infection）bone and joint infection（骨関節感染） （0.44、0.19〜0.99）・菌血症（0.10、0.06〜0.18）・保菌株（0.07、0.01〜0.31）では相対的にまれだった¹。PVL陽性の皮膚軟部組織感染は外科的処置を要しやすく、小児の骨関節感染 bone and joint infection 骨関節感染（bone and joint infection） bone and joint infection（骨関節感染） では重症度が増す可能性が示されたが、それ以外の病型では転帰への影響を示す証拠は得られていない。PVLは「病原性の主因」というより「市中型クローンの疫学マーカー」寄りに位置づけられており、この論点は現在も決着していない。

• 伝播経路：汚染食品 contaminated food汚染食品（contaminated food） contaminated food（汚染食品）、呼吸器飛沫 respiratory droplets飛沫（respiratory droplets） respiratory droplets（飛沫）、手指接触

• 誘因：手術、創傷、異物留置（タンポンなど）

臨床像①：化膿性感染症

臨床像②：外毒素性症候群

flowchart TD
  A["Staphylococcus aureus"] --> B["隠れる<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='coagulase'>コアグラーゼ</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='protein A'>プロテインA</span>）"]
  A --> C["乗っ取る<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='superantigen'>スーパー抗原</span>毒素）"]
  A --> H["切り離す<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='exfoliative toxin'>剥脱毒素</span>＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='serine protease'>セリンプロテアーゼ</span>）"]
  B --> D["限局した化膿性感染<br>骨髄炎・関節炎・肺炎・心内膜炎・皮膚感染"]
  C --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='toxic shock syndrome (TSS)'>毒素性ショック症候群</span><br>（TSST-1）"]
  C --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='food poisoning'>食中毒</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='enterotoxin'>エンテロトキシン</span>）"]
  H --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='scalded skin syndrome'>熱傷様皮膚症候群</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='desmoglein 1'>デスモグレイン1</span>の切断）"]

診断

治療

• メチシリン耐性黄色ブドウ球菌methicillin-resistant S. aureus, MRSAメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（methicillin-resistant S. aureus, MRSA）methicillin-resistant S. aureus, MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）：ペニシリン結合蛋白 penicillin-binding protein, PBP ペニシリン結合蛋白（penicillin-binding protein, PBP） penicillin-binding protein, PBP（ペニシリン結合蛋白） の変化によりペニシリン耐性を獲得した株
• MRSAの第一選択：バンコマイシン
• その他：リネゾリド、アミノグリコシド系、テトラサイクリン系

⚠️ MRSAの耐性は「既存のPBPPBP（penicillin-binding protein）が変化した」のではなく、「新しいPBPを外から持ち込んだ」ものである。 耐性の実体は、可動性遺伝因子 SCCmec（staphylococcal cassette chromosome mec）上の mecA 遺伝子がコードするPBP2aという別のペニシリン結合蛋白 penicillin-binding protein, PBP ペニシリン結合蛋白（penicillin-binding protein, PBP） penicillin-binding protein, PBP（ペニシリン結合蛋白） で、これはβラクタム薬との親和性が極めて低い。元からあるPBPがβラクタムで潰されてもPBP2aが細胞壁合成 cell wall synthesis 細胞壁合成（cell wall synthesis） cell wall synthesis（細胞壁合成） を肩代わりするため、ペニシリン系penicillinsペニシリン系（penicillins）penicillins（ペニシリン系）・セファロスポリン系cephalosporinセファロスポリン系（cephalosporin）cephalosporin（セファロスポリン系）・カルバペネム系carbapenems カルバペネム系（carbapenems）carbapenems（カルバペネム系） がまとめて無効になる（βラクタマーゼではないので、βラクタマーゼ阻害薬beta-lactamase inhibitor βラクタマーゼ阻害薬（beta-lactamase inhibitor）beta-lactamase inhibitor（βラクタマーゼ阻害薬） を足しても回避できない）。MRSAの各クローンは、複数のS. aureusクローンがそれぞれ独立にSCCmecを獲得した結果として生じた²。

⚠️ mecA が陰性でもMRSAのことがある——mecC。 2011年、表現型はメチシリン耐性 methicillin resistance メチシリン耐性（methicillin resistance） methicillin resistance（メチシリン耐性） なのに mecA PCRPCR（polymerase chain reaction）が陰性という株から、mecA と約70%しか一致しない新規ホモログ homologホモログ（homolog） homolog（ホモログ） mecA(LGA251)（のちの mecC）が発見された。これは新規のSCCmec type-XI 上にあり、英国の乳牛由来株とデンマーク・英国のヒト由来 anthropo- ヒト由来（anthropo-） anthropo-（ヒト由来） 株の双方から検出された³。従来の mecA 検出PCRでは見逃されるため、遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） の陰性だけでMRSAを否定しない。

⭐ MRSAは「メチシリンmethicillinメチシリン（methicillin）methicillin（メチシリン）」では判定しない——オキサシリン oxacillin オキサシリン（oxacillin） oxacillin（オキサシリン） またはセフォキシチン cefoxitin セフォキシチン（cefoxitin） cefoxitin（セフォキシチン） で判定する。 メチシリンmethicillin メチシリン（methicillin）methicillin（メチシリン） は臨床で使われなくなり感受性ディスクとしても供給されていない。実務ではオキサシリンoxacillin オキサシリン（oxacillin）oxacillin（オキサシリン） のMICMIC（minimum inhibitory concentration）、あるいは mecA/mecC の発現を強く誘導する性質を利用したセフォキシチンcefoxitin セフォキシチン（cefoxitin）cefoxitin（セフォキシチン） のディスク／MICを代用指標 surrogate 代用指標（surrogate） surrogate（代用指標） として用い、これが陽性なら「全βラクタム耐性（セフタロリンceftaroline セフタロリン（ceftaroline）ceftaroline（セフタロリン） など抗MRSA活性を持つものを除く）」と読み替える。名前は「メチシリン耐性methicillin resistanceメチシリン耐性（methicillin resistance）methicillin resistance（メチシリン耐性）」のまま残っているが、検査は別の薬でしている点に注意する。

⚠️ MSSAにバンコマイシンを使い続けない。 「S. aureus＝バンコマイシン」ではなく、メチシリンmethicillin メチシリン（methicillin）methicillin（メチシリン） 感受性（MSSA）と判明したら抗ブドウ球菌ペニシリン antistaphylococcal penicillin 抗ブドウ球菌ペニシリン（antistaphylococcal penicillin） antistaphylococcal penicillin（抗ブドウ球菌ペニシリン） （フルクロキサシリンflucloxacillin フルクロキサシリン（flucloxacillin）flucloxacillin（フルクロキサシリン） など）やセファゾリン cefazolin セファゾリン（cefazolin） cefazolin（セファゾリン） へ戻すのが原則で、MSSA菌血症ではこれらのほうがバンコマイシンより成績がよい。感受性検査susceptibility test 感受性検査（susceptibility test）susceptibility test（感受性検査） の結果でMRSAかMSSAかが治療をほぼ決める。

💡 バンコマイシンの目標値は「トラフtrough トラフ（trough）trough（トラフ） 15〜20」から「AUCAUC（area under the curve）/MIC 400〜600」へ移った。 2020年の改訂コンセンサスガイドラインは、重症MRSA感染症のTDMについて、従来のトラフ値 trough level トラフ値（trough level） trough level（トラフ値） 15〜20 mg/Lを目標とする方式を推奨せず、AUC/MIC比 400〜600（MICはブロス微量希釈法 dilution method 希釈法（dilution method） dilution method（希釈法） で1 mg/Lと仮定）を目標とするAUC基準のモニタリングへ改めた⁴。トラフ値trough level トラフ値（trough level）trough level（トラフ値） だけを見る運用は過剰曝露による腎障害を招きやすいことが背景にある。

💡 バンコマイシンへの感受性低下にも段階がある。 バンコマイシンMICが中間域のVISA、集団の一部だけが低感受性で通常法では検出されにくいhVISA、そして腸球菌由来の vanA を獲得して高度耐性となるVRSA（世界的に報告例は極めて少ない）の順に重い。VISA/hVISAは「MICは感性域なのに治療に反応しない」という形で現れることがある。

💡 除菌decolonization 除菌（decolonization）decolonization（除菌） は「誰にでもやる処置」ではない。 鼻腔ムピロシン mupirocin ムピロシン（mupirocin） mupirocin（ムピロシン） ＋クロルヘキシジン chlorhexidine クロルヘキシジン（chlorhexidine） chlorhexidine（クロルヘキシジン） 清拭による除菌の適応は、①再発を繰り返す皮膚軟部組織感染の保菌者 carrier保菌者（carrier） carrier（保菌者）、②心臓・整形外科などの術前、③ICUICU（intensive care unit）入室患者に限られる。43病院・74 ICU・74,256例のクラスター cluster クラスター（cluster） cluster（クラスター） ランダム化 randomization ランダム化（randomization） randomization（ランダム化） 試験（REDUCE MRSA）では、ICU入室患者全員を一律に除菌する戦略が、保菌者carrier 保菌者（carrier）carrier（保菌者） だけを狙う標的除菌やスクリーニング＋隔離より優れ、MRSA臨床分離のハザード比 hazard ratio ハザード比（hazard ratio） hazard ratio（ハザード比） 0.63、あらゆる病原体による血流感染 bloodstream infection 血流感染（bloodstream infection） bloodstream infection（血流感染） のハザード比 hazard ratio ハザード比（hazard ratio） hazard ratio（ハザード比） 0.56（54例の除菌につき血流感染 bloodstream infection 血流感染（bloodstream infection） bloodstream infection（血流感染） 1件を予防）だった⁵。一方、無差別な除菌はムピロシン mupirocin ムピロシン（mupirocin） mupirocin（ムピロシン） 耐性・クロルヘキシジンchlorhexidine クロルヘキシジン（chlorhexidine）chlorhexidine（クロルヘキシジン） 低感受性を選択する懸念があるため、適応を絞ることが前提である。

まとめ

• S. aureusはグラム陽性球菌 Gram-positive cocci グラム陽性球菌（Gram-positive cocci） Gram-positive cocci（グラム陽性球菌） でブドウ房状配列 grape-like clusters房状配列（grape-like clusters） grape-like clusters（房状配列）、カタラーゼ・コアグラーゼcoagulase コアグラーゼ（coagulase）coagulase（コアグラーゼ） ともに陽性。コアグラーゼcoagulase コアグラーゼ（coagulase）coagulase（コアグラーゼ） 陽性がコアグラーゼ陰性ブドウ球菌 coagulase-negative staphylococci (CoNS) コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（coagulase-negative staphylococci (CoNS)） coagulase-negative staphylococci (CoNS)（コアグラーゼ陰性ブドウ球菌） との鑑別点。
• 病原性は「隠れる」（コアグラーゼcoagulase コアグラーゼ（coagulase）coagulase（コアグラーゼ） によるフィブリン塊 fibrin coagulum フィブリン塊（fibrin coagulum） fibrin coagulum（フィブリン塊） 形成、プロテインAprotein A プロテインA（protein A）protein A（プロテインA） による補体・オプソニン化opsonization オプソニン化（opsonization）opsonization（オプソニン化） 阻害）、「乗っ取る」（スーパー抗原superantigen スーパー抗原（superantigen）superantigen（スーパー抗原） 毒素によるサイトカインストーム cytokine stormサイトカインストーム（cytokine storm） cytokine storm（サイトカインストーム））、「切り離す」（剥脱毒素exfoliative toxin 剥脱毒素（exfoliative toxin）exfoliative toxin（剥脱毒素） によるデスモグレイン1 desmoglein 1 デスモグレイン1（desmoglein 1） desmoglein 1（デスモグレイン1） の切断）の三軸で理解する。
• 化膿性感染（骨髄炎・関節炎の第1位原因菌、肺炎、皮膚感染、心内膜炎）は限局性、TSS・食中毒food poisoning 食中毒（food poisoning）food poisoning（食中毒） はスーパー抗原 superantigen スーパー抗原（superantigen） superantigen（スーパー抗原） を介した全身性の病態、熱傷様皮膚症候群scalded skin syndrome 熱傷様皮膚症候群（scalded skin syndrome）scalded skin syndrome（熱傷様皮膚症候群） は血行性に運ばれた剥脱毒素 exfoliative toxin 剥脱毒素（exfoliative toxin） exfoliative toxin（剥脱毒素） が全身の表皮を剥離させる病態。
• 診断はβ溶血、黄金色コロニーgolden colonies黄金色コロニー（golden colonies）golden colonies（黄金色コロニー）、マンニット食塩寒天培地mannitol salt agar マンニット食塩寒天培地（mannitol salt agar）mannitol salt agar（マンニット食塩寒天培地） でのマンニット発酵陽性が特徴。
• 治療の要はMRSAかMSSAかで、MRSAの耐性は mecA/mecC がコードするPBP2aの獲得による全βラクタム耐性であり²³、判定はメチシリン methicillin メチシリン（methicillin） methicillin（メチシリン） ではなくオキサシリン oxacillinオキサシリン（oxacillin） oxacillin（オキサシリン）／セフォキシチンcefoxitin セフォキシチン（cefoxitin）cefoxitin（セフォキシチン） で行う。MRSAにはバンコマイシン（目標はトラフ値 trough level トラフ値（trough level） trough level（トラフ値） ではなくAUC/MIC 400〜600）⁴、MSSAには抗ブドウ球菌ペニシリン antistaphylococcal penicillin抗ブドウ球菌ペニシリン（antistaphylococcal penicillin） antistaphylococcal penicillin（抗ブドウ球菌ペニシリン）・セファゾリンcefazolin セファゾリン（cefazolin）cefazolin（セファゾリン） を用いる。