Medical Microbiology · 3/12

ヘルペスウイルス：単純ヘルペスウイルス1・2型

Herpesviruses: HSV-1 and -2

応用トピック: 単純ヘルペスと帯状疱疹性器ヘルペスウイルス感染症血管炎・多形紅斑・結節性紅斑口腔・咽頭の炎症性疾患食道の検査・疾患、嚥下障害、食道異物ヘルペスウイルスによる神経疾患妊娠中の感染症・ウイルス感染ヘルペスウイルス感染症
微生物: Herpes simplex virus 1 Herpes simplex virus 2
疾患: 角膜炎単純ヘルペスウイルス感染症
症状: ヘルペス性ひょう疽

🧠 HSV-1とHSV-2は「体のどちら側で暮らすか」で名前が決まる、生涯居座り続けるウイルスとして読む。 一次感染primary infection一次感染（primary infection）primary infection（一次感染）部位の上皮細胞では増殖してすぐ細胞を壊す溶解感染lytic infection溶解感染（lytic infection）lytic infection（溶解感染）を起こす一方、感染した知覚神経を逆行性に軸索を伝って神経節まで到達すると、そこでは増殖を止めて潜伏感染に入り、宿主の免疫やストレスに応じて何度でも再活性化する。HSV-1は主に三叉神経節trigeminal ganglion三叉神経節（trigeminal ganglion）trigeminal ganglion（三叉神経節）に潜伏して腰から上（口・眼・脳）の病気を、HSV-2は主に仙骨神経節sacral ganglion仙骨神経節（sacral ganglion）sacral ganglion（仙骨神経節）に潜伏して腰から下（性器・新生児）の病気を起こす——この「潜伏部位→再活性化時の病変部位」という対応関係は、これから続くVZV・EBV・CMV・HHV-6/7/8にも共通するヘルペスウイルス科Herpesviridaeヘルペスウイルス科（Herpesviridae）Herpesviridae（ヘルペスウイルス科）全体の設計図である。

ヘルペスウイルス科に共通する特徴

ヒトに感染する8種類のヒトヘルペスウイルスhuman herpes virus, HHVヒトヘルペスウイルス（human herpes virus, HHV）human herpes virus, HHV（ヒトヘルペスウイルス）はすべて以下の基本構造basic structure基本構造（basic structure）basic structure（基本構造）を共有する。

ゲノム：線状2本鎖DNA（double-stranded DNA, dsDNA）
エンベロープ：あり——核膜nuclear envelope核膜（nuclear envelope）nuclear envelope（核膜）由来（細胞核内で複製し、核膜nuclear envelope核膜（nuclear envelope）nuclear envelope（核膜）をまとって出芽する）
カプシドcapsidカプシド（capsid）capsid（カプシド）：正20面体icosahedral正20面体（icosahedral）icosahedral（正20面体）
複製の場：核内
共通の性質：初感染後に生涯にわたる潜伏感染を確立する

⭐ 8種類のヒトヘルペスウイルスhuman herpes virus, HHVヒトヘルペスウイルス（human herpes virus, HHV）human herpes virus, HHV（ヒトヘルペスウイルス）は「どの細胞に潜伏するか」で整理すると覚えやすい。以下の表はこのシリーズ（3-12〜3-16）を通じて共通の参照表として使う。

ウイルス	別名	潜伏部位	代表疾患
HHV-1	HSV-1（単純ヘルペスウイルス1型herpes simplex virus type 1, HSV-1単純ヘルペスウイルス1型（herpes simplex virus type 1, HSV-1）herpes simplex virus type 1, HSV-1（単純ヘルペスウイルス1型））	三叉神経節trigeminal ganglion三叉神経節（trigeminal ganglion）trigeminal ganglion（三叉神経節）	口唇ヘルペスcold sore口唇ヘルペス（cold sore）cold sore（口唇ヘルペス）、角結膜炎keratoconjunctivitis角結膜炎（keratoconjunctivitis）keratoconjunctivitis（角結膜炎）、脳炎
HHV-2	HSV-2（単純ヘルペスウイルスherpes simplex virus, HSV単純ヘルペスウイルス（herpes simplex virus, HSV）herpes simplex virus, HSV（単純ヘルペスウイルス）2型）	仙骨神経節sacral ganglion仙骨神経節（sacral ganglion）sacral ganglion（仙骨神経節）	性器ヘルペスgenital herpes性器ヘルペス（genital herpes）genital herpes（性器ヘルペス）、新生児ヘルペスneonatal herpes新生児ヘルペス（neonatal herpes）neonatal herpes（新生児ヘルペス）
HHV-3	VZV（水痘帯状疱疹ウイルス）	後根神経節dorsal root ganglion (DRG)後根神経節（dorsal root ganglion (DRG)）dorsal root ganglion (DRG)（後根神経節）	水痘、帯状疱疹
HHV-4	EBV（EBウイルスEpstein-Barr virusEBウイルス（Epstein-Barr virus）Epstein-Barr virus（EBウイルス））	B細胞	伝染性単核球症infectious mononucleosis伝染性単核球症（infectious mononucleosis）infectious mononucleosis（伝染性単核球症）、Burkittリンパ腫Burkitt lymphomaBurkittリンパ腫（Burkitt lymphoma）Burkitt lymphoma（Burkittリンパ腫）、上咽頭癌nasopharyngeal carcinoma上咽頭癌（nasopharyngeal carcinoma）nasopharyngeal carcinoma（上咽頭癌）
HHV-5	CMV（サイトメガロウイルスcytomegalovirus, CMVサイトメガロウイルス（cytomegalovirus, CMV）cytomegalovirus, CMV（サイトメガロウイルス））	単核球（B細胞・T細胞・マクロファージ）	先天性CMV感染症、網膜炎
HHV-6	HHV-6	CD4陽性T細胞	突発性発疹roseola infantum突発性発疹（roseola infantum）roseola infantum（突発性発疹）
HHV-7	HHV-7	CD4陽性T細胞	突発性発疹roseola infantum突発性発疹（roseola infantum）roseola infantum（突発性発疹）（軽症）
HHV-8	HHV-8 / KSHV	B細胞	カポジ肉腫Kaposi sarcomaカポジ肉腫（Kaposi sarcoma）Kaposi sarcoma（カポジ肉腫）、原発性滲出性リンパ腫primary effusion lymphoma原発性滲出性リンパ腫（primary effusion lymphoma）primary effusion lymphoma（原発性滲出性リンパ腫）

構造・分類（HSV-1/2の特徴）

単純ヘルペスウイルス1型herpes simplex virus type 1, HSV-1単純ヘルペスウイルス1型（herpes simplex virus type 1, HSV-1）herpes simplex virus type 1, HSV-1（単純ヘルペスウイルス1型）・2型（HHV-1/2とも呼ばれる）はヘルペスウイルス科Herpesviridaeヘルペスウイルス科（Herpesviridae）Herpesviridae（ヘルペスウイルス科）科の一員である。
伝播経路：直接接触（キスなど）、性的接触、垂直感染vertical transmission垂直感染（vertical transmission）vertical transmission（垂直感染）（周産期）——先天性ウイルス感染症の主要な原因群であるTORCH症候群（トキソプラズマToxoplasmaトキソプラズマ（Toxoplasma）Toxoplasma（トキソプラズマ）・その他の病原体・風疹・サイトメガロウイルスcytomegalovirus, CMVサイトメガロウイルス（cytomegalovirus, CMV）cytomegalovirus, CMV（サイトメガロウイルス）・単純ヘルペスherpes simplex (HSV)単純ヘルペス（herpes simplex (HSV)）herpes simplex (HSV)（単純ヘルペス）の頭文字を取った母子感染症の総称）の一角を占める。

病原性・伝播

線維芽細胞・上皮細胞では溶解感染lytic infection溶解感染（lytic infection）lytic infection（溶解感染）、神経細胞では潜伏感染を起こす。

ヘパラン硫酸heparan sulfateヘパラン硫酸（heparan sulfate）heparan sulfate（ヘパラン硫酸）との相互作用で細胞に結合する
ネクチン-1nectin-1ネクチン-1（nectin-1）nectin-1（ネクチン-1）（nectin-1）・ヘルペスウイルス侵入メディエーターHVEMヘルペスウイルス侵入メディエーター（HVEM）HVEM（ヘルペスウイルス侵入メディエーター）を介して細胞内へ侵入する
ウイルスエンベロープと細胞膜が融合し、タンパク質（プロテインキナーゼprotein kinaseプロテインキナーゼ（protein kinase）protein kinase（プロテインキナーゼ）など）が細胞内へ放出される
前初期immediate前初期（immediate）immediate（前初期）→初期→後期の順に遺伝子産物が発現する
細胞内で組み立てられ、開口分泌exocytosis開口分泌（exocytosis）exocytosis（開口分泌）または細胞融解cell lysis (cytolysis)細胞融解（cell lysis (cytolysis)）cell lysis (cytolysis)（細胞融解）によって放出される

💡 細胞間橋intracellular bridge細胞間橋（intracellular bridge）intracellular bridge（細胞間橋）を介した拡散が抗体からの回避を可能にする。 ウイルスは細胞外に出ずに隣接細胞へ直接移動できるため、液性免疫humoral immunity液性免疫（humoral immunity）humoral immunity（液性免疫）（中和抗体neutralizing antibodies中和抗体（neutralizing antibodies）neutralizing antibodies（中和抗体））の監視をすり抜けながら広がることができる。

flowchart TD
  A["初感染<br>(直接接触・性的接触・周産期)"] --> B["上皮細胞・線維芽細胞で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lytic infection'>溶解感染</span>"]
  B --> C["感覚神経終末から<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='retrograde axonal transport'>逆行性軸索輸送</span>"]
  C --> D["神経節に到達し潜伏感染<br>(HSV-1：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='trigeminal ganglion'>三叉神経節</span><br>HSV-2：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sacral ganglion'>仙骨神経節</span>)"]
  D -->|"ストレス・免疫抑制・紫外線など"| E["再活性化"]
  E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anterograde axonal transport'>順行性軸索輸送</span>で<br>同じ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Dermatomes'>皮膚分節</span>に病変が再出現"]

臨床像

HSV-1（腰から上に病変、三叉神経節に潜伏）

疾患	特徴
口唇ヘルペスcold sore口唇ヘルペス（cold sore）cold sore（口唇ヘルペス）・歯肉口内炎Stomatitis口内炎（Stomatitis）Stomatitis（口内炎）	口腔粘膜の水疱様病変
角結膜炎keratoconjunctivitis角結膜炎（keratoconjunctivitis）keratoconjunctivitis（角結膜炎）	眼瞼腫脹と水疱、潰瘍化ulceration潰瘍化（ulceration）ulceration（潰瘍化）しうる。フルオレセイン染色fluorescein stainingフルオレセイン染色（fluorescein staining）fluorescein staining（フルオレセイン染色）のスリット灯検査で蛇行状角膜潰瘍dendritic corneal ulcer蛇行状角膜潰瘍（dendritic corneal ulcer）dendritic corneal ulcer（蛇行状角膜潰瘍）が見える。未治療では失明しうる
脳炎	側頭葉temporal lobe側頭葉（temporal lobe）temporal lobe（側頭葉）の巣状focal巣状（focal）focal（巣状）病変と血管周囲炎perivascular cuffing血管周囲炎（perivascular cuffing）perivascular cuffing（血管周囲炎）。神経の壊死・出血による。発熱・頭痛・意識障害を呈する
ヘルペス性瘭疽Herpetic Whitlowヘルペス性瘭疽（Herpetic Whitlow）Herpetic Whitlow（ヘルペス性瘭疽）	指の発疹。「バラの花びらの露dew on rose petals露（dew on rose petals）dew on rose petals（露）」様の外観。歯科医に多い
多形紅斑erythema multiforme, EM多形紅斑（erythema multiforme, EM）erythema multiforme, EM（多形紅斑）	標的様の隆起性浮腫性丘疹。感染後1〜2週間で出現し、手足の背側から中心に向かって広がる

HSV-2（腰から下に病変、仙骨神経節に潜伏）

疾患	特徴
性器ヘルペスgenital herpes性器ヘルペス（genital herpes）genital herpes（性器ヘルペス）	鼠径部groin鼠径部（groin）groin（鼠径部）リンパ節腫脹と有痛性の性器病変。発熱・倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）感・筋肉痛などの全身症状を伴うことがある
新生児ヘルペスneonatal herpes新生児ヘルペス（neonatal herpes）neonatal herpes（新生児ヘルペス）	産道通過時の感染。肝障害や脳炎を伴う重症例は死亡率が高い。皮膚・眼・口のみの限局型limited (limited-stage / limited cutaneous)限局型（limited (limited-stage / limited cutaneous)）limited (limited-stage / limited cutaneous)（限局型）もある
無菌性髄膜炎aseptic meningitis無菌性髄膜炎（aseptic meningitis）aseptic meningitis（無菌性髄膜炎）	思春期〜成人に生じる

⚠️ 新生児ヘルペスneonatal herpes新生児ヘルペス（neonatal herpes）neonatal herpes（新生児ヘルペス）は母体の初感染時期に強く左右される致死的合併症である。分娩時に産道でHSV-2に曝露すると、肝障害・脳炎を伴う全身型は死亡率が高い——先天性・周産期ウイルス感染症の中でも特に警戒すべき一つ。

診断

検査	用途
ポリメラーゼ連鎖反応polymerase chain reaction, PCRポリメラーゼ連鎖反応（polymerase chain reaction, PCR）polymerase chain reaction, PCR（ポリメラーゼ連鎖反応）	髄液検査CSF analysis髄液検査（CSF analysis）CSF analysis（髄液検査）（脳炎）、皮膚病変
臨床診断	口腔病変
Tzanck試験Tzanck testTzanck試験（Tzanck test）Tzanck test（Tzanck試験）	性器病変で多核巨細胞multinucleated giant cell多核巨細胞（multinucleated giant cell）multinucleated giant cell（多核巨細胞）を確認。核内好酸性Cowdry A型封入体Cowdry type A inclusion bodyCowdry A型封入体（Cowdry type A inclusion body）Cowdry type A inclusion body（Cowdry A型封入体）も見られる

治療

第一選択：アシクロビル——ヌクレオシドnucleosideヌクレオシド（nucleoside）nucleoside（ヌクレオシド）類似体としてDNA合成を阻害する
耐性化した場合：ファムシクロビルFamciclovirファムシクロビル（Famciclovir）Famciclovir（ファムシクロビル）、バラシクロビルvalacyclovirバラシクロビル（valacyclovir）valacyclovir（バラシクロビル）、ペンシクロビルPenciclovirペンシクロビル（Penciclovir）Penciclovir（ペンシクロビル）

まとめ

HHV-1〜8の8種のヒトヘルペスウイルスhuman herpes virus, HHVヒトヘルペスウイルス（human herpes virus, HHV）human herpes virus, HHV（ヒトヘルペスウイルス）は、線状2本鎖DNA・核膜nuclear envelope核膜（nuclear envelope）nuclear envelope（核膜）由来のエンベロープ・正20面体icosahedral正20面体（icosahedral）icosahedral（正20面体）という共通構造を持ち、いずれも生涯潜伏感染を確立する——潜伏部位の違いがそのまま疾患の違いになる（本表は3-13〜3-16でも参照する）。
HSV-1/2はヘパラン硫酸heparan sulfateヘパラン硫酸（heparan sulfate）heparan sulfate（ヘパラン硫酸）→ネクチン-1nectin-1ネクチン-1（nectin-1）nectin-1（ネクチン-1）/HVEMを介して細胞に侵入し、上皮・線維芽細胞では溶解感染lytic infection溶解感染（lytic infection）lytic infection（溶解感染）、神経細胞では潜伏感染を起こす。細胞間橋intracellular bridge細胞間橋（intracellular bridge）intracellular bridge（細胞間橋）を介した拡散は抗体からの回避を可能にする。
HSV-1は三叉神経節trigeminal ganglion三叉神経節（trigeminal ganglion）trigeminal ganglion（三叉神経節）に潜伏し腰から上（口唇ヘルペスcold sore口唇ヘルペス（cold sore）cold sore（口唇ヘルペス）、角結膜炎keratoconjunctivitis角結膜炎（keratoconjunctivitis）keratoconjunctivitis（角結膜炎）、脳炎、ヘルペス性瘭疽Herpetic Whitlowヘルペス性瘭疽（Herpetic Whitlow）Herpetic Whitlow（ヘルペス性瘭疽）、多形紅斑erythema multiforme, EM多形紅斑（erythema multiforme, EM）erythema multiforme, EM（多形紅斑））を、HSV-2は仙骨神経節sacral ganglion仙骨神経節（sacral ganglion）sacral ganglion（仙骨神経節）に潜伏し腰から下（性器ヘルペスgenital herpes性器ヘルペス（genital herpes）genital herpes（性器ヘルペス）、新生児ヘルペスneonatal herpes新生児ヘルペス（neonatal herpes）neonatal herpes（新生児ヘルペス）、無菌性髄膜炎aseptic meningitis無菌性髄膜炎（aseptic meningitis）aseptic meningitis（無菌性髄膜炎））を主に侵す。
診断はPCR（脳炎・皮膚病変）、臨床診断（口腔病変）、Tzanck試験Tzanck testTzanck試験（Tzanck test）Tzanck test（Tzanck試験）（多核巨細胞multinucleated giant cell多核巨細胞（multinucleated giant cell）multinucleated giant cell（多核巨細胞）、Cowdry A型封入体Cowdry type A inclusion bodyCowdry A型封入体（Cowdry type A inclusion body）Cowdry type A inclusion body（Cowdry A型封入体））を使い分ける。
治療の第一選択はアシクロビルで、耐性時はファムシクロビルFamciclovirファムシクロビル（Famciclovir）Famciclovir（ファムシクロビル）・バラシクロビルvalacyclovirバラシクロビル（valacyclovir）valacyclovir（バラシクロビル）・ペンシクロビルPenciclovirペンシクロビル（Penciclovir）Penciclovir（ペンシクロビル）を用いる。