黄疸の病態生理／ビリルビン代謝異常／胆石症

🧠 全体像：黄疸の型は「どこで代謝が滞るか」で決まる。肝前性pre-hepatic肝前性（pre-hepatic）pre-hepatic（肝前性）・肝性の抱合障害は非抱合型ビリルビンUnconjugated bilirubin非抱合型ビリルビン（Unconjugated bilirubin）Unconjugated bilirubin（非抱合型ビリルビン）が蓄積し、肝の排泄障害・肝後性post-hepatic肝後性（post-hepatic）post-hepatic（肝後性）の閉塞は抱合型ビリルビンconjugated bilirubin抱合型ビリルビン（conjugated bilirubin）conjugated bilirubin（抱合型ビリルビン）が蓄積する。この一点から溶血性黄疸からDubin-Johnson症候群Dubin-Johnson syndromeDubin-Johnson症候群（Dubin-Johnson syndrome）Dubin-Johnson syndrome（Dubin-Johnson症候群）、胆石までのすべてが整理できる。

黄疸 — 定義

• 高ビリルビン血症Hyperbilirubinemia高ビリルビン血症（Hyperbilirubinemia）Hyperbilirubinemia（高ビリルビン血症）（血清ビリルビン > 2.0 mg/dL）による皮膚・粘膜の黄染icteric discoloration (yellowing)黄染（icteric discoloration (yellowing)）icteric discoloration (yellowing)（黄染）。
• 胆汁はビリルビン、過剰コレステロール、親油性異物の主要な排泄経路、また食事性脂肪を乳化emulsification乳化（emulsification）emulsification（乳化）する。

ビリルビン代謝

肝外

• ヘム → （ヘムオキシゲナーゼheme oxygenaseヘムオキシゲナーゼ（heme oxygenase）heme oxygenase（ヘムオキシゲナーゼ））→ ビリベルジンbiliverdinビリベルジン（biliverdin）biliverdin（ビリベルジン） → （ビリベルジン還元酵素biliverdin reductaseビリベルジン還元酵素（biliverdin reductase）biliverdin reductase（ビリベルジン還元酵素））→ 非抱合型ビリルビンUnconjugated bilirubin非抱合型ビリルビン（Unconjugated bilirubin）Unconjugated bilirubin（非抱合型ビリルビン）。
• 細網内皮系reticuloendothelial system (RES)細網内皮系（reticuloendothelial system (RES)）reticuloendothelial system (RES)（細網内皮系）マクロファージに取り込まれ、アルブミンに結合して血中へ放出 → 肝へ。

肝細胞内

1. 類洞sinusoids類洞（sinusoids）sinusoids（類洞）での取り込み → 小胞体へ送達。
2. グルクロン酸glucuronic acidグルクロン酸（glucuronic acid）glucuronic acid（グルクロン酸）との抱合（UDP-グルクロニルトランスフェラーゼUDP-glucuronosyltransferaseUDP-グルクロニルトランスフェラーゼ（UDP-glucuronosyltransferase）UDP-glucuronosyltransferase（UDP-グルクロニルトランスフェラーゼ））→ 抱合型ビリルビンconjugated bilirubin抱合型ビリルビン（conjugated bilirubin）conjugated bilirubin（抱合型ビリルビン）（水溶性、無毒）。
3. 胆汁への胆細管bile ductules胆細管（bile ductules）bile ductules（胆細管）排泄。

腸内

• 細菌による脱抱合deconjugation脱抱合（deconjugation）deconjugation（脱抱合） → 無色のウロビリノゲン → 便中へ排泄、少量が再吸収・再排泄（腸肝循環Enterohepatic circulation腸肝循環（Enterohepatic circulation）Enterohepatic circulation（腸肝循環））。

flowchart TD
    A["ヘム"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biliverdin'>ビリベルジン</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heme oxygenase'>ヘムオキシゲナーゼ</span>）"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Unconjugated bilirubin'>非抱合型ビリルビン</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='albumin binding'>アルブミン結合</span>・血中輸送）"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatic sinusoid'>肝類洞</span>での取り込み"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucuronidation'>グルクロン酸抱合</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='UDP-glucuronosyltransferase'>UDP-グルクロニルトランスフェラーゼ</span>）"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='conjugated bilirubin'>抱合型ビリルビン</span><br>（水溶性）"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bile ductules'>胆細管</span>排泄→胆汁"]
    G --> H["腸内細菌による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deconjugation'>脱抱合</span><br>→ウロビリノゲン"]

黄疸の種類

A）肝前性（非抱合型）

• 溶血性貧血 → ヘム分解の増加 → 肝の抱合能を超える。
• 新生児黄疸neonatal jaundice新生児黄疸（neonatal jaundice）neonatal jaundice（新生児黄疸）：
  • Rh不適合（Rh⁻の母/Rh⁺の胎児）→ 新生児溶血性疾患hemolytic disease of the newborn新生児溶血性疾患（hemolytic disease of the newborn）hemolytic disease of the newborn（新生児溶血性疾患）。
  • 生理的黄疸physiological jaundice生理的黄疸（physiological jaundice）physiological jaundice（生理的黄疸）：未熟な肝抱合系。
  • 危険 → 核黄疸kernicterus核黄疸（kernicterus）kernicterus（核黄疸）（不可逆的脳障害）。

B）肝性

• 肝実質hepatic parenchyma肝実質（hepatic parenchyma）hepatic parenchyma（肝実質）疾患：肝炎、肝硬変。
• Crigler-Najjar症候群Crigler-Najjar syndromeCrigler-Najjar症候群（Crigler-Najjar syndrome）Crigler-Najjar syndrome（Crigler-Najjar症候群） — 非抱合型unconjugated非抱合型（unconjugated）unconjugated（非抱合型）高ビリルビン血症Hyperbilirubinemia高ビリルビン血症（Hyperbilirubinemia）Hyperbilirubinemia（高ビリルビン血症）：
  • 1型：UDP-グルクロニルトランスフェラーゼUDP-glucuronosyltransferaseUDP-グルクロニルトランスフェラーゼ（UDP-glucuronosyltransferase）UDP-glucuronosyltransferase（UDP-グルクロニルトランスフェラーゼ）の完全欠損 → 早期致死。
  • 2型：活性の低下 — より軽症。
• Gilbert症候群Gilbert syndromeGilbert症候群（Gilbert syndrome）Gilbert syndrome（Gilbert症候群）：軽度で変動する非抱合型unconjugated非抱合型（unconjugated）unconjugated（非抱合型）高ビリルビン血症Hyperbilirubinemia高ビリルビン血症（Hyperbilirubinemia）Hyperbilirubinemia（高ビリルビン血症）（トランスフェラーゼ活性低下）、良性、ストレス・絶食で誘発。
• Dubin-Johnson症候群Dubin-Johnson syndromeDubin-Johnson症候群（Dubin-Johnson syndrome）Dubin-Johnson syndrome（Dubin-Johnson症候群）：抱合型ビリルビンconjugated bilirubin抱合型ビリルビン（conjugated bilirubin）conjugated bilirubin（抱合型ビリルビン）の胆細管bile ductules胆細管（bile ductules）bile ductules（胆細管）トランスポーターのAR欠陥 → 抱合型高ビリルビン血症Hyperbilirubinemia高ビリルビン血症（Hyperbilirubinemia）Hyperbilirubinemia（高ビリルビン血症）（黒色肝）。

C）肝後性（抱合型）

• 閉塞：胆石、胆道系・膵頭部の腫瘍。

胆石症

A）コレステロール結石

• 結晶性コレステロール一水和hydration水和（hydration）hydration（水和）物、胆嚢内にのみみられる。
• 形成に必要な4つの同時条件：
  1. 胆汁のコレステロール過飽和supersaturation過飽和（supersaturation）supersaturation（過飽和）
  2. 一水和hydration水和（hydration）hydration（水和）物結晶への核形成nucleation核形成（nucleation）nucleation（核形成）
  3. 胆嚢の運動低下・うっ滞
  4. 結晶を捕捉する粘液の過分泌
• 危険因子：
  • 女性ホルモン（エストロゲン） → 肝コレステロール分泌の増加
  • 肥満、急速な体重減少、脂質低下薬lipid-lowering drug脂質低下薬（lipid-lowering drug）lipid-lowering drug（脂質低下薬）
  • 高脂血症Hyperlipidemia高脂血症（Hyperlipidemia）Hyperlipidemia（高脂血症）
• 肉眼：純粋 ＝ 淡黄色、混合（炭酸Ca/リン酸/ビリルビン）＝ 灰白黒色、卵円形・硬い。
• 約80%がX線透過性、20%がX線不透過（Ca含有）。

B）色素結石

• 不溶性のビリルビン酸カルシウム塩、非抱合型ビリルビンUnconjugated bilirubin非抱合型ビリルビン（Unconjugated bilirubin）Unconjugated bilirubin（非抱合型ビリルビン）で促される。
• 危険因子：
  • 慢性溶血症候群
  • 胆道感染
  • 消化管疾患：クローン病Crohn disease, CDクローン病（Crohn disease, CD）Crohn disease, CD（クローン病）、CF＋膵外分泌不全pancreatic insufficiency膵外分泌不全（pancreatic insufficiency）pancreatic insufficiency（膵外分泌不全）、回腸切除・バイパス

一般的危険因子（古典的5F）

• Female（白人女性で2倍）、Fat（肥満）、Forty+（40歳以上）、Fertile（多産）、Fair（色白）、ほかに人種・地理（西欧先進国）、遺伝、胆嚢運動の低下（妊娠、急速な体重減少、脊髄損傷spinal cord injury, SCI脊髄損傷（spinal cord injury, SCI）spinal cord injury, SCI（脊髄損傷））。

臨床像

• 70〜80%が生涯無症状。
• 有症状：胆道疝痛biliary colic胆道疝痛（biliary colic）biliary colic（胆道疝痛）、胆嚢炎、蓄膿Empyema蓄膿（Empyema）Empyema（蓄膿）、穿孔・瘻孔、閉塞性胆汁うっ滞・膵炎、胆石イレウスgallstone ileus胆石イレウス（gallstone ileus）gallstone ileus（胆石イレウス）（大結石 → 腸閉塞）。

💡 ポイント： 黄疸 ＝ ビリルビン > 2 mg/dL。肝前性pre-hepatic肝前性（pre-hepatic）pre-hepatic（肝前性）・肝の抱合障害 ＝ 非抱合型unconjugated非抱合型（unconjugated）unconjugated（非抱合型）（溶血、新生児、Gilbert、Crigler-Najjar）。肝の排泄障害・肝後性post-hepatic肝後性（post-hepatic）post-hepatic（肝後性） ＝ 抱合型（Dubin-Johnson黒色肝、結石、腫瘍）。胆石：コレステロール（エストロゲン、胆嚢のみ、80%がX線透過、5F）と色素（溶血/感染、ビリルビン酸Ca、黒 ＝ 無菌、褐 ＝ 感染）。

まとめ

• 黄疸は血清ビリルビン>2.0 mg/dLによる皮膚・粘膜の黄染icteric discoloration (yellowing)黄染（icteric discoloration (yellowing)）icteric discoloration (yellowing)（黄染）で、胆汁はビリルビン・過剰コレステロール・親油性異物の排泄経路でもある。
• ビリルビンはヘム→ビリベルジンbiliverdinビリベルジン（biliverdin）biliverdin（ビリベルジン）→非抱合型ビリルビンUnconjugated bilirubin非抱合型ビリルビン（Unconjugated bilirubin）Unconjugated bilirubin（非抱合型ビリルビン）→（肝で抱合）→抱合型ビリルビンconjugated bilirubin抱合型ビリルビン（conjugated bilirubin）conjugated bilirubin（抱合型ビリルビン）→胆汁排泄→腸内脱抱合deconjugation脱抱合（deconjugation）deconjugation（脱抱合）の順に代謝される。
• 肝前性pre-hepatic肝前性（pre-hepatic）pre-hepatic（肝前性）・肝の抱合障害は非抱合型unconjugated非抱合型（unconjugated）unconjugated（非抱合型）高ビリルビン血症Hyperbilirubinemia高ビリルビン血症（Hyperbilirubinemia）Hyperbilirubinemia（高ビリルビン血症）を来す：溶血性貧血、新生児黄疸neonatal jaundice新生児黄疸（neonatal jaundice）neonatal jaundice（新生児黄疸）、Gilbert症候群Gilbert syndromeGilbert症候群（Gilbert syndrome）Gilbert syndrome（Gilbert症候群）、Crigler-Najjar症候群Crigler-Najjar syndromeCrigler-Najjar症候群（Crigler-Najjar syndrome）Crigler-Najjar syndrome（Crigler-Najjar症候群）。
• 肝の排泄障害・肝後性post-hepatic肝後性（post-hepatic）post-hepatic（肝後性）閉塞は抱合型高ビリルビン血症conjugated hyperbilirubinemia抱合型高ビリルビン血症（conjugated hyperbilirubinemia）conjugated hyperbilirubinemia（抱合型高ビリルビン血症）を来す：Dubin-Johnson症候群Dubin-Johnson syndromeDubin-Johnson症候群（Dubin-Johnson syndrome）Dubin-Johnson syndrome（Dubin-Johnson症候群）（黒色肝）、胆石、腫瘍による閉塞。
• コレステロール結石cholesterol stonesコレステロール結石（cholesterol stones）cholesterol stones（コレステロール結石）は胆汁のコレステロール過飽和supersaturation過飽和（supersaturation）supersaturation（過飽和）・核形成nucleation核形成（nucleation）nucleation（核形成）・胆嚢運動低下・粘液過分泌mucus hypersecretion粘液過分泌（mucus hypersecretion）mucus hypersecretion（粘液過分泌）の4条件が揃うと形成され、エストロゲン・肥満・急速な体重減少が危険因子。
• 色素結石Pigment stones色素結石（Pigment stones）Pigment stones（色素結石）は黒色（無菌胆汁）と褐色（感染胆管）に分かれ、いずれもビリルビン酸カルシウムを主成分main component主成分（main component）main component（主成分）とする。
• 胆石の古典的危険因子は5F（Female、Fat、Forty、Fertile、Fair）。70〜80%は生涯無症状。