ソトラシブ

🧠 全体像：ソトラシブ sotorasib ソトラシブ（sotorasib） sotorasib（ソトラシブ） は、KRAS G12C変異が作る「新しいシステイン」に共有結合して、KRASを不活性な状態に固定する薬である¹。KRASは長く「創薬不能undruggable創薬不能（undruggable）undruggable（創薬不能）」とされてきたが、米国では2021年にこの薬が最初のKRAS G12C阻害薬として承認された。1日1回960 mgの内服で、日本では肺癌と大腸癌（パニツムマブpanitumumab パニツムマブ（panitumumab）panitumumab（パニツムマブ） 併用）の両方に適応がある²。⚠️ 学習上の要点は、肝毒性（特に免疫療法の直後）、胃酸抑制薬との併用回避、肺癌の迅速承認 accelerated approval 迅速承認（accelerated approval） accelerated approval（迅速承認） という位置づけの3点である。

薬効群の中での位置づけ

KRAS G12C阻害薬の代表は、この薬とアダグラシブadagrasibアダグラシブ（adagrasib）adagrasib（アダグラシブ）である。どちらも同じ変異のシステインに共有結合するが、服薬回数や注意点が違う。

ソトラシブsotorasib ソトラシブ（sotorasib）sotorasib（ソトラシブ） は通常用量でQTc間隔の大きな延長（20ミリ秒超）を起こさない¹。

⚠️ 肺癌での位置づけは一次治療ではない。 日本の電子添文は「一次治療における有効性及び安全性は確立していない」と明記する。初回は、ドライバー陰性群に準じた免疫療法・化学療法が基本で、KRAS G12C阻害薬は主に既治療後に使う。

機序

flowchart TD
    A["KRAS G12C変異<br>（12番目のグリシンがシステインに置換）"] --> B["活性型（GTP結合型）に偏り<br>下流の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proliferative signal'>増殖シグナル</span>が入りっぱなし"]
    C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sotorasib'>ソトラシブ</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mutant'>変異型</span>のシステインに<br>共有結合（不可逆）"] --> D["KRASが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inactive form'>不活性型</span>に固定される"]
    D --> E["下流のシグナル伝達が遮断され<br>増殖抑制とアポトーシス"]

• 阻害はG12C変異型 mutant 変異型（mutant） mutant（変異型） に限られ、野生型KRASには影響しない。この選択性が、変異検査で患者を選ぶ根拠になる¹。
• 💡 大腸癌では抗EGFR抗体 anti-EGFR antibody 抗EGFR抗体（anti-EGFR antibody） anti-EGFR antibody（抗EGFR抗体） を併用する。 KRAS G12C変異の大腸癌では、EGFRの活性化がKRAS G12C阻害に対する耐性機序 resistance mechanism 耐性機序（resistance mechanism） resistance mechanism（耐性機序） の一つとして同定されており、抗EGFR抗体anti-EGFR antibody 抗EGFR抗体（anti-EGFR antibody）anti-EGFR antibody（抗EGFR抗体） のパニツムマブ panitumumab パニツムマブ（panitumumab） panitumumab（パニツムマブ） との併用で抗腫瘍効果 antitumor effect 抗腫瘍効果（antitumor effect） antitumor effect（抗腫瘍効果） が高まった（マウスの腫瘍移植モデル）¹。

適応——米国と日本の比較

• 患者選択はKRAS G12C変異の検出で行う。米国の添付文書は、肺癌では腫瘍組織または血漿で検査し、血漿で検出されなければ腫瘍組織を検査するよう求める（血漿は偽陰性がありうる）。大腸癌は腫瘍組織で判定する。
• 米国の肺癌適応は、奏効率response rate 奏効率（response rate）response rate（奏効率） と奏効期間 duration of response (DOR) 奏効期間（duration of response (DOR)） duration of response (DOR)（奏効期間） に基づく迅速承認accelerated approval迅速承認（accelerated approval）accelerated approval（迅速承認）であり、継続承認は確認試験での臨床的有用性の検証が条件とされている。

用法・用量

• 960 mgを1日1回、毎日同じ時刻に服用する（320 mg錠3錠、240 mg錠4錠、または120 mg錠8錠）。食事の影響は小さく、食事の有無は問わない。錠剤tablet 錠剤（tablet）tablet（錠剤） は噛まずに丸のみする。
• 服薬を6時間を超えて忘れたら、その日は飛ばして翌日に服用する。服用後に嘔吐しても追加で服用しない。
• 嚥下が困難な場合は、砕かずに非炭酸の常温水120 mLに錠剤 tablet 錠剤（tablet） tablet（錠剤） を分散して飲む。
• 減量は960 → 480 → 240 mg/日で、240 mg/日に耐えられなければ中止する（日本の電子添文）。大腸癌では、ソトラシブsotorasib ソトラシブ（sotorasib）sotorasib（ソトラシブ） を中止するときはパニツムマブ panitumumab パニツムマブ（panitumumab） panitumumab（パニツムマブ） も休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）・中止する¹²。

有害事象

• ⭐ 免疫療法との順序が肝毒性を左右する。 直近（3か月以内）に免疫療法を受けてから開始した例では肝毒性が40%、3か月より後に開始した例では18%、免疫療法歴のない例では17%だった¹。KRAS G12C阻害薬が主に免疫療法の後に使われることを考えると、免疫療法から間を置かずに始めるときほど肝機能検査を密にする。
• 肝機能検査は最初の3か月は3週毎、その後は月1回を目安に行う。AST・ALTが正常上限 upper limit of normal (ULN) 正常上限（upper limit of normal (ULN)） upper limit of normal (ULN)（正常上限） の3倍を超えビリルビンが2倍を超える場合、他の原因がなければ恒久中止とする。
• 肺癌単剤の安全性解析（204例）では、重篤な有害事象が50%、致死的な有害事象が3.4%、有害事象による恒久中止が9%で、中止の主な原因は肝毒性（4.9%）だった。
• パニツムマブpanitumumab パニツムマブ（panitumumab）panitumumab（パニツムマブ） 併用の大腸癌では、発疹、皮膚乾燥dry skin (xerosis cutis)皮膚乾燥（dry skin (xerosis cutis)）dry skin (xerosis cutis)（皮膚乾燥）、下痢、口内炎Stomatitis口内炎（Stomatitis）Stomatitis（口内炎）、疲労、筋骨格痛musculoskeletal pain 筋骨格痛（musculoskeletal pain）musculoskeletal pain（筋骨格痛） が20%以上に出る。
• 授乳は、投与中と最終投与後1週間は避ける。

相互作用と体内動態

• 日本の電子添文は、さらにBCRP基質（ロスバスタチンrosuvastatinロスバスタチン（rosuvastatin）rosuvastatin（ロスバスタチン）、アトルバスタチンatorvastatinアトルバスタチン（atorvastatin）atorvastatin（アトルバスタチン）、メトトレキサート）の濃度上昇を併用注意としている²。
• 血中濃度は服用の約1時間後に最高となり、半減期は約5時間。定常状態は22日で得られ、蓄積は見られない。蛋白結合率は89%で、主に非酵素的 non-enzymatic 非酵素的（non-enzymatic） non-enzymatic（非酵素的） 抱合とCYP3Aで代謝され、糞中に約74%が排泄される。高脂肪食high-fat diet (HFD) 高脂肪食（high-fat diet (HFD)）high-fat diet (HFD)（高脂肪食） でAUCは25%上昇するが、食事の制限は不要とされている。
• 肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） ：米国の添付文書は軽度〜中等度（Child-Pugh分類Child-Pugh classification Child-Pugh分類（Child-Pugh classification）Child-Pugh classification（Child-Pugh分類） AまたはB）で用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） を推奨しない一方、日本の電子添文は中等度以上（Child-Pugh分類Child-Pugh classification Child-Pugh分類（Child-Pugh classification）Child-Pugh classification（Child-Pugh分類） BまたはC）で減量を考慮するとしており、扱いが異なる。重度の肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） での安全性は不明で、いずれも副作用を慎重に観察する¹。

根拠となる試験

• 肺癌の承認の中核は単群試験single-arm trial 単群試験（single-arm trial）single-arm trial（単群試験） の奏効率 response rate奏効率（response rate） response rate（奏効率）で、第3相のCodeBreaK 200でドセタキセル docetaxel ドセタキセル（docetaxel） docetaxel（ドセタキセル） に対して延びたのは無増悪生存期間 progression-free survival, PFS 無増悪生存期間（progression-free survival, PFS） progression-free survival, PFS（無増悪生存期間） である。奏効率response rate 奏効率（response rate）response rate（奏効率） の読み方と、確認試験の結果を分けて理解する。
• 大腸癌では、ソトラシブsotorasib ソトラシブ（sotorasib）sotorasib（ソトラシブ） 240 mg＋パニツムマブ panitumumab パニツムマブ（panitumumab） panitumumab（パニツムマブ） 群の無増悪生存期間 progression-free survival, PFS 無増悪生存期間（progression-free survival, PFS） progression-free survival, PFS（無増悪生存期間） の差は統計学的に有意でなく、承認用量は960 mgである¹。

まとめ

• KRAS G12C変異のシステインに共有結合する不可逆阻害薬 irreversible inhibitor不可逆阻害薬（irreversible inhibitor） irreversible inhibitor（不可逆阻害薬）で、野生型KRASには影響しない。960 mgを1日1回内 pronation 回内（pronation） pronation（回内） 服する。
• 日本の適応はがん化学療法後に増悪したKRAS G12C変異陽性の非小細胞肺癌 non-small cell lung cancer 非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer） non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌） と大腸癌（パニツムマブpanitumumab パニツムマブ（panitumumab）panitumumab（パニツムマブ） 併用）。肺癌の一次治療には位置づけられていない。
• 注意する副作用は肝毒性（免疫療法の直後に多い）と間質性肺疾患 interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD） interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）。肝機能検査を最初の3か月は3週毎に行う。
• PPI・H2受容体拮抗薬H2 receptor antagonistH2受容体拮抗薬（H2 receptor antagonist）H2 receptor antagonist（H2受容体拮抗薬）、強いCYP3A4誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） は併用を避ける。 ソトラシブsotorasib ソトラシブ（sotorasib）sotorasib（ソトラシブ） 自身がCYP3A4を誘導し、P-糖蛋白P-glycoprotein (P-gp) P-糖蛋白（P-glycoprotein (P-gp)）P-glycoprotein (P-gp)（P-糖蛋白） を阻害する。
• アダグラシブadagrasib アダグラシブ（adagrasib）adagrasib（アダグラシブ） との違いは、服薬回数（1日1回か2回か）、QT延長の有無、大腸癌での併用抗体（パニツムマブpanitumumab パニツムマブ（panitumumab）panitumumab（パニツムマブ） かセツキシマブ cetuximab セツキシマブ（cetuximab） cetuximab（セツキシマブ） か）。