Pharmacology · Core5
受容体理論：作動薬・部分作動薬・拮抗薬・逆作動薬
Core5: Receptor theory - agonist, partial agonist, antagonist, inverse agonist
- 応用トピック
- コリン作動性・アドレナリン作動性伝達とそのシナプス前調節オピオイド静脈麻酔薬・周術期薬剤ベンゾジアゼピン非ベンゾジアゼピン系抗不安薬・睡眠薬コリン作動薬神経変性疾患治療薬(錐体外路系・脳代謝賦活薬)ムスカリン受容体遮断薬カテコールアミン間接型交感神経刺激薬・選択的α1作動薬α2作動薬およびイミダゾリン受容体作用薬α受容体拮抗薬β受容体拮抗薬中枢性・末梢性骨格筋弛緩薬カリウム保持性利尿薬・ADH拮抗薬・渗透圧利尿薬ミネラルコルチコイド・外用グルココルチコイド・副腎皮質拮抗薬及びステロイド合成阻害薬アンドロゲン・蛋白同化ステロイド・抗アンドロゲン薬・性機能作用薬エストロゲンおよび抗エストロゲン薬甲状腺・抗甲状腺薬・下垂体ホルモン・視床下部ホルモン及びその類似体・拮抗薬骨ミネラル恒常性に作用する薬(カルシウム・ビタミンD・副甲状腺ホルモン・カルシトニンなど)選択的β2刺激薬およびその他の気管支拡張薬ヒスタミンおよび抗ヒスタミン薬平滑筋作用薬・子宮収縮作用薬抗がん薬IV(ホルモン薬)レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系(RAAS)作用薬
🧬 要点：作動薬は受容体反応receptor response受容体反応（receptor response）receptor response（受容体反応）を増やし、拮抗薬は作動薬の作用を遮断する。部分作動薬partial agonist部分作動薬（partial agonist）partial agonist（部分作動薬）はEmaxが低く、完全作動薬full agonist完全作動薬（full agonist）full agonist（完全作動薬）に対して機能的に拮抗することがある。逆作動薬inverse agonist逆作動薬（inverse agonist）inverse agonist（逆作動薬）は構成的活性constitutive activity構成的活性（constitutive activity）constitutive activity（構成的活性）を低下させる。
作動薬と拮抗薬
| 薬物タイプdrug type薬物タイプ（drug type）drug type（薬物タイプ） | 結合後の作用 | 効力potency効力（potency）potency（効力） | 例 |
|---|---|---|---|
| 完全作動薬full agonist完全作動薬（full agonist）full agonist（完全作動薬） | 受容体を活性化し、最大反応maximal response最大反応（maximal response）maximal response（最大反応）を起こす | 最大Emax（maximal Emax） | ノルエピネフリンnorepinephrineノルエピネフリン（norepinephrine）norepinephrine（ノルエピネフリン） |
| 部分作動薬partial agonist部分作動薬（partial agonist）partial agonist（部分作動薬） | 受容体を活性化するが、最大反応maximal response最大反応（maximal response）maximal response（最大反応）には到達できない | 低いEmax（lower Emax） | μオピオイド受容体mu-opioid receptorμオピオイド受容体（mu-opioid receptor）mu-opioid receptor（μオピオイド受容体）（μ-opioid receptor）に対するブプレノルフィンbuprenorphineブプレノルフィン（buprenorphine）buprenorphine（ブプレノルフィン） |
| 純粋/中立拮抗薬neutral antagonist中立拮抗薬（neutral antagonist）neutral antagonist（中立拮抗薬） | 単独では反応を起こさず、作動薬の結合・作用を遮断する | 内因活性intrinsic activity内因活性（intrinsic activity）intrinsic activity（内因活性）はゼロ | ビソプロロールbisoprololビソプロロール（bisoprolol）bisoprolol（ビソプロロール）、ベンゾジアゼピン受容体benzodiazepine receptorsベンゾジアゼピン受容体（benzodiazepine receptors）benzodiazepine receptors（ベンゾジアゼピン受容体）に対するフルマゼニルflumazenilフルマゼニル（flumazenil）flumazenil（フルマゼニル） |
| 逆作動薬inverse agonist逆作動薬（inverse agonist）inverse agonist（逆作動薬） | 不活性受容体状態inactive receptor state不活性受容体状態（inactive receptor state）inactive receptor state（不活性受容体状態）を安定化し、基礎活性basal activity基礎活性（basal activity）basal activity（基礎活性）を下げる | 構成的活性constitutive activity構成的活性（constitutive activity）constitutive activity（構成的活性）に対して負の効果 | 構成的活性constitutive activity構成的活性（constitutive activity）constitutive activity（構成的活性）を考慮しない場合、古典的には拮抗薬のように見えることがある |
部分作動薬
- 高濃度でも 最大未満の反応 しか起こせない。
- 完全作動薬full agonist完全作動薬（full agonist）full agonist（完全作動薬）が存在すると、部分作動薬partial agonist部分作動薬（partial agonist）partial agonist（部分作動薬）は完全作動薬full agonist完全作動薬（full agonist）full agonist（完全作動薬）を 置換 して、全体の反応を下げることがある。
- そのため、部分作動薬partial agonist部分作動薬（partial agonist）partial agonist（部分作動薬）は完全作動薬full agonist完全作動薬（full agonist）full agonist（完全作動薬）に対して 拮抗薬 のように振る舞うことがある。
二状態受容体モデル
- 受容体には2つのコンフォメーションconformationコンフォメーション（conformation）conformation（コンフォメーション）がある。
- Ra：活性状態active state活性状態（active state）active state（活性状態）。
- Ri：不活性状態inactive state不活性状態（inactive state）inactive state（不活性状態）。
- リガンドがなくても、一部の受容体は 構成的活性constitutive activity構成的活性（constitutive activity）constitutive activity（構成的活性） を示すことがある。
- 作動薬 は Ra に結合・安定化し、反応を増やす。
- 中立拮抗薬neutral antagonist中立拮抗薬（neutral antagonist）neutral antagonist（中立拮抗薬） は両状態に同程度に結合し、作動薬を遮断するが、基礎活性basal activity基礎活性（basal activity）basal activity（基礎活性）は変えない。
- 逆作動薬inverse agonist逆作動薬（inverse agonist）inverse agonist（逆作動薬） は Ri を安定化し、構成的活性constitutive activity構成的活性（constitutive activity）constitutive activity（構成的活性）を低下させる。
拮抗の種類
- 競合的拮抗competitive antagonism競合的拮抗（competitive antagonism）competitive antagonism（競合的拮抗）：作動薬と拮抗薬が同じ結合部位を競合する。
- 典型的には、用量反応曲線dose-response curve用量反応曲線（dose-response curve）dose-response curve（用量反応曲線）が 右方移動rightward shift右方移動（rightward shift）rightward shift（右方移動） する。
- 非競合的拮抗non-competitive antagonism非競合的拮抗（non-competitive antagonism）non-competitive antagonism（非競合的拮抗）：
- アロステリック拮抗allosteric antagonismアロステリック拮抗（allosteric antagonism）allosteric antagonism（アロステリック拮抗）：同じ受容体の別部位に結合する。
- 機能的拮抗functional antagonism機能的拮抗（functional antagonism）functional antagonism（機能的拮抗）：2つの作動薬が異なる受容体に作用し、反対の生理作用physiological effects生理作用（physiological effects）physiological effects（生理作用）を起こす。
- 例：心拍数に対するエピネフリンとアセチルコリン。
- 不可逆的拮抗irreversible antagonism不可逆的拮抗（irreversible antagonism）irreversible antagonism（不可逆的拮抗）：活性化を持続的に阻害する。
- 例：アスピリンはCOXを不可逆的に阻害する。
覚え方
- 完全作動薬full agonist完全作動薬（full agonist）full agonist（完全作動薬） = 最大Emax
- 部分作動薬partial agonist部分作動薬（partial agonist）partial agonist（部分作動薬） = 低いEmax + 完全作動薬full agonist完全作動薬（full agonist）full agonist（完全作動薬）を遮断しうる
- 拮抗薬 = 活性化せずに遮断する
- 逆作動薬inverse agonist逆作動薬（inverse agonist）inverse agonist（逆作動薬） = ベースライン未満に下げる