ピロナリジン

🧠 全体像：ピロナリジンは、アルテスネートartesunate アルテスネート（artesunate）artesunate（アルテスネート） との固定配合錠（3：1）として用いるアルテミシニン併用療法artemisinin-based combination therapy アルテミシニン併用療法（artemisinin-based combination therapy）artemisinin-based combination therapy（アルテミシニン併用療法） （ACT）の相棒薬である。半減期が14〜18日と長い。最大の注意点は肝——一過性で無症状のトランスアミナーゼ上昇 transaminase elevationトランスアミナーゼ上昇（transaminase elevation） transaminase elevation（トランスアミナーゼ上昇）が起こり、臨床的に明らかな肝疾患・重症肝疾患では使わない。第1三半期の使用データは乏しい。2022年にWHOが熱帯熱マラリアのACTの選択肢へ加えた。EMAの意見はEU域外での使用向けで、国内の電子添文検索では見つからない。

薬効群の中での位置づけ

ACTの相棒薬は、半減期と固有の毒性で選び分ける。

💡 WHOが2022年に追加した理由は、相棒薬への耐性が出始めた地域で、選択肢を増やして既存の相棒薬への圧力を下げることである¹。治療の全体像はマラリアを参照。

⚠️ EMAの意見はEU域内の販売承認ではない。 WHOとの協力に基づき、EU域外で必要とされる医薬品に対して出す科学的意見（2012年2月16日）で、WHOの事前認証の根拠になった²¹。

国内にはピロナリジンの電子添文が見つからなかった（PMDAの販売名検索で、ピロナリジン・ピラマックスのどちらも0件）。未承認と断定せず「確認できない」と読む。

機序

flowchart TD
    A["ピロナリジン＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='artesunate'>アルテスネート</span>"] --> B["ピロナリジン：β-ヘマチンの形成を阻害<br>原虫が有毒なヘムを無毒化できない"]
    A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='artesunate'>アルテスネート</span>（→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dihydroartemisinin'>ジヒドロアルテミシニン</span>）：<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='free radicals'>フリーラジカル</span>とカルシウムATPase阻害"]
    B --> D["薬物-ヘマチン複合体が<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='glutathione'>グルタチオン</span>依存性のヘマチン分解を阻害"]
    D --> E["ヘマチンによる赤血球の溶解が増す"]
    C --> F["循環する<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ring form'>輪状体</span>を速やかに殺す"]
    E --> G["原虫の死滅"]
    F --> G

ピロナリジンはβ-ヘマチンの形成を阻害して原虫が有毒なヘムを中和できないようにし、さらに薬物-ヘマチン複合体を作ってグルタチオン glutathione グルタチオン（glutathione） glutathione（グルタチオン） 依存性のヘマチン分解を阻害し、ヘマチンによる赤血球の溶解を強める²。

• 輪状体ring form 輪状体（ring form）ring form（輪状体） への活性がもっとも強い（ED50 8.3 nM。分裂体schizont 分裂体（schizont）schizont（分裂体） 11.6 nM、栄養体trophozoite 栄養体（trophozoite）trophozoite（栄養体） 14.0 nM）。
• クロロキン耐性chloroquine resistance クロロキン耐性（chloroquine resistance）chloroquine resistance（クロロキン耐性） 株に活性を保つ。 南パプアの多剤耐性104株でも、クロロキンchloroquineクロロキン（chloroquine）chloroquine（クロロキン）・アモジアキンamodiaquineアモジアキン（amodiaquine）amodiaquine（アモジアキン）・ピペラキンに耐性の株に活性を示した。ただし他の抗マラリア薬 antimalarial drug 抗マラリア薬（antimalarial drug） antimalarial drug（抗マラリア薬） との交差耐性 cross resistance 交差耐性（cross resistance） cross resistance（交差耐性） は除外できない。
• ⚠️ ピロナリジン耐性の分子マーカー molecular marker 分子マーカー（molecular marker） molecular marker（分子マーカー） は、まだ同定・検証されていない（WHOの研究課題）¹。

薬物動態

配合錠の欧州の製品情報による²。

💡 消失が極端に遅いので、早すぎる再投与では蓄積し、肝毒性を否定できない（欧州の製品情報）。28日以内の再発には別の血液型原虫殺滅薬を使う。

適応と有効性

適応と用量はEMAの製品情報による²。

⚠️ EMAは重症マラリア severe malaria重症マラリア（severe malaria） severe malaria（重症マラリア）・脳性マラリアcerebral malaria 脳性マラリア（cerebral malaria）cerebral malaria（脳性マラリア） に使わず、予防にも使わないとしている。 初回投与後30分以内に嘔吐したら再投与し、再び嘔吐したら別の薬にする。

• 熱帯熱マラリアの第III相試験 phase III trial第III相試験（phase III trial） phase III trial（第III相試験）（2,280例）で、アルテメテルartemetherアルテメテル（artemether）artemether（アルテメテル）・ルメファントリンlumefantrine ルメファントリン（lumefantrine）lumefantrine（ルメファントリン） およびメフロキン mefloquine メフロキン（mefloquine） mefloquine（メフロキン） ＋アルテスネート artesunate アルテスネート（artesunate） artesunate（アルテスネート） に非劣性non-inferiority非劣性（non-inferiority）non-inferiority（非劣性）。90%超が48時間以内に原虫と発熱が消え、解熱antipyresis 解熱（antipyresis）antipyresis（解熱） までの中央値は15.5時間。ガメトサイトgametocyte ガメトサイト（gametocyte）gametocyte（ガメトサイト） の消失はやや遅い。
• 実臨床の安全性試験（7,202例・8,609エピソード）で、28日のPCR補正治癒率は98.6%（解析対象）。
• 三日熱tertian fever三日熱（tertian fever）tertian fever（三日熱）ではクロロキン chloroquine クロロキン（chloroquine） chloroquine（クロロキン） に非劣性 non-inferiority 非劣性（non-inferiority） non-inferiority（非劣性） だったが、12歳未満は13例だけで、クロロキン耐性chloroquine resistance クロロキン耐性（chloroquine resistance）chloroquine resistance（クロロキン耐性） が低い地域の成績である。
• 西アフリカの再治療 retreatment 再治療（retreatment） retreatment（再治療） を含む試験（4,710例）では、PCR補正した治療反応が全ACTで28日99.5%超だった³。

肝への影響

表の内容はEMAの製品情報とWHOの指針による²¹。

禁忌は、肝障害の臨床症状 clinical manifestation 臨床症状（clinical manifestation） clinical manifestation（臨床症状） （悪心や腹痛を伴う黄疸など）、重症肝疾患（非代償性肝硬変decompensated cirrhosis非代償性肝硬変（decompensated cirrhosis）decompensated cirrhosis（非代償性肝硬変）・Child-Pugh B・C）、重度の腎障害、過敏症である²。

⚠️ WHOは、臨床的に明らかな肝疾患のある人では避けるとし、肝疾患の危険因子がある人（肝毒性薬hepatotoxic drug 肝毒性薬（hepatotoxic drug）hepatotoxic drug（肝毒性薬） の併用を含む）では注意を求める。 熱を下げるために広く使われるパラセタモール paracetamol パラセタモール（paracetamol） paracetamol（パラセタモール） も、肝への影響を重ねうる¹。

禁忌・注意・副作用

• ⚠️ ヘモグロビンの低下。 治療中に最大2 g/dL（それ以上のこともある）下がり、3日目に最低となり、28日までに回復する。初期のヘモグロビンが8 g/dL未満の人では情報が少なく、注意する。
• QT延長。 専用のQT試験は行われていない。 比較試験では、他の抗マラリア薬 antimalarial drug 抗マラリア薬（antimalarial drug） antimalarial drug（抗マラリア薬） （メフロキンmefloquine メフロキン（mefloquine）mefloquine（メフロキン） ＋アルテスネート artesunateアルテスネート（artesunate） artesunate（アルテスネート）・クロロキンchloroquineクロロキン（chloroquine）chloroquine（クロロキン）・アルテメテルartemetherアルテメテル（artemether）artemether（アルテメテル）・ルメファントリンlumefantrineルメファントリン（lumefantrine）lumefantrine（ルメファントリン））より危険が高くは見えなかった。ただし先天性QT延長・低カリウム血症hypokalemia低カリウム血症（hypokalemia）hypokalemia（低カリウム血症）・不整脈・心不全のある人や、QTを延ばす薬を使う人では注意する。QT延長の問題が前面に出るのは、ACTの相棒薬ではジヒドロアルテミシニン dihydroartemisininジヒドロアルテミシニン（dihydroartemisinin） dihydroartemisinin（ジヒドロアルテミシニン）・ピペラキン（ピペラキン）のほうである。
• 一般的な副作用（1〜10%）。頭痛、好酸球増多、好中球減少、貧血、血小板増加thrombocytosis血小板増加（thrombocytosis）thrombocytosis（血小板増加）、嘔吐、腹痛、徐脈、トランスアミナーゼ上昇transaminase elevationトランスアミナーゼ上昇（transaminase elevation）transaminase elevation（トランスアミナーゼ上昇）、低血糖。嘔吐の危険は乳児11.2%・幼児7.7%・年長児3.1%・成人2.8%で、他のACTと同程度²¹。
• 動物では蓄積して炎症性の変化を起こす。 繰り返し高用量を与えると肝・肺・脾・腎などに炎症性の変化が出る。イヌの反復投与 repeated administration 反復投与（repeated administration） repeated administration（反復投与） 試験のすべてで脳の軽微〜軽度の血管周囲炎 perivascular cuffing 血管周囲炎（perivascular cuffing） perivascular cuffing（血管周囲炎） がみられ（行動への影響はなく、完全には回復しなかった）、胸腺の萎縮もあった。1コースの投与では炎症性の変化は肝と脳に限られた。

⚠️ 妊娠。 EMAは、他に適した抗マラリア薬 antimalarial drug 抗マラリア薬（antimalarial drug） antimalarial drug（抗マラリア薬） があれば第1三半期には勧めないが、生命に関わる状況で他に有効な薬がなければ使わずにおくべきではないとする。第1三半期の前向きの転帰は52例、第2〜3三半期は839例で、有害転帰や催奇形性の増加はなかった。アルテスネートartesunate アルテスネート（artesunate）artesunate（アルテスネート） は動物で胚毒性 embryotoxicity胚毒性（embryotoxicity） embryotoxicity（胚毒性）・催奇形性がある²。WHOは、第1三半期のアルテスネート artesunateアルテスネート（artesunate） artesunate（アルテスネート）・ピロナリジンの使用記録は無いとして、第1三半期の推奨から外している¹。⚠️ EMAの「52例」とWHOの「記録無し」は食い違うが、理由は資料から確認できない。 どちらの記述かを区別して使う。

相互作用

相互作用はEMAの製品情報による²。

まとめ

• ピロナリジンは、アルテスネートartesunate アルテスネート（artesunate）artesunate（アルテスネート） との固定配合錠（3：1）として用いるACTの相棒薬で、半減期が14〜18日と長い。WHOは2022年に熱帯熱マラリアのACTの選択肢へ加えた。
• β-ヘマチンの形成を阻害して有毒なヘムを中和させない。クロロキンchloroquineクロロキン（chloroquine）chloroquine（クロロキン）・アモジアキンamodiaquineアモジアキン（amodiaquine）amodiaquine（アモジアキン）・ピペラキン耐性株にも活性を持つが、耐性の分子マーカー molecular marker 分子マーカー（molecular marker） molecular marker（分子マーカー） は未確立。
• 1日1回3日間（体重別）で、食事と関係なく服用できる。重症マラリアsevere malaria重症マラリア（severe malaria）severe malaria（重症マラリア）・予防には使わない。三日熱tertian fever 三日熱（tertian fever）tertian fever（三日熱） の根治にはプリマキン primaquine プリマキン（primaquine） primaquine（プリマキン） が要る。
• ⚠️ 注意点は肝。 一過性・無症状のAST・ALT上昇がある。肝障害の症状・重症肝疾患・重度の腎障害は禁忌で、WHOは臨床的に明らかな肝疾患を避けるとする。肝毒性薬hepatotoxic drug 肝毒性薬（hepatotoxic drug）hepatotoxic drug（肝毒性薬） （パラセタモールparacetamol パラセタモール（paracetamol）paracetamol（パラセタモール） を含む）の併用に注意する。
• ヘモグロビンが最大2 g/dL下がる。QT延長は専用試験がなく、ピペラキンのほうが問題になる。
• 第1三半期は勧められない（EMAは52例の転帰を挙げ、WHOは使用記録が無いとして推奨から外す）。国内の電子添文検索では見つからない。