ラノラジン

🧠 全体像：ラノラジン ranolazine ラノラジン（ranolazine） ranolazine（ラノラジン） は心拍数も血圧もほとんど動かさずに狭心症の症状を減らす、追加薬として使う抗狭心症薬 Antianginal drugs 抗狭心症薬（Antianginal drugs） Antianginal drugs（抗狭心症薬） である。機序は「後期ナトリウム電流late sodium current (late INa) 後期ナトリウム電流（late sodium current (late INa)）late sodium current (late INa)（後期ナトリウム電流） の阻害」と教わるが、添付文書は機序を「決定されていない」と書き出し、阻害と症状の関係は不確実とする。覚えるのは3点——QT延長（IKr遮断）、CYP3AとP糖蛋白を介した相互作用が非常に多いこと（強い阻害薬strong inhibitor 強い阻害薬（strong inhibitor）strong inhibitor（強い阻害薬） と誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） は禁忌）、急性冠症候群acute coronary syndrome 急性冠症候群（acute coronary syndrome）acute coronary syndrome（急性冠症候群） では有益性が示せなかったことである。日本の電子添文は確認できなかったので、本ノートの適応・用量・禁忌は米国の添付文書による。

薬効群の中での位置づけ

ラノラジンranolazine ラノラジン（ranolazine）ranolazine（ラノラジン） の試験では心拍数の変化は2 bpm未満、収縮期血圧systolic blood pressure, SBP 収縮期血圧（systolic blood pressure, SBP）systolic blood pressure, SBP（収縮期血圧） は3 mmHg未満で、心不全（NYHA I〜II）、糖尿病、反応性気道疾患reactive airway disease反応性気道疾患（reactive airway disease）reactive airway disease（反応性気道疾患）、高齢者でも同様だった¹。だから血圧や心拍数がすでに低くて他の薬を増やせない患者に上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） しやすい。米国の適応は、β遮断薬・硝酸薬nitrates硝酸薬（nitrates）nitrates（硝酸薬）・カルシウム拮抗薬calcium channel blockersカルシウム拮抗薬（calcium channel blockers）calcium channel blockers（カルシウム拮抗薬）・抗血小板療法antiplatelet therapy抗血小板療法（antiplatelet therapy）antiplatelet therapy（抗血小板療法）・脂質低下療法lipid-lowering therapy脂質低下療法（lipid-lowering therapy）lipid-lowering therapy（脂質低下療法）・ACE阻害薬・ARBとの併用を明記している¹。ESC 2024年版の慢性冠症候群 chronic coronary syndrome (stable angina) 慢性冠症候群（chronic coronary syndrome (stable angina)） chronic coronary syndrome (stable angina)（慢性冠症候群） の指針は、追加薬として長時間作用型硝酸薬 long-acting nitrate 長時間作用型硝酸薬（long-acting nitrate） long-acting nitrate（長時間作用型硝酸薬） かラノラジン ranolazine ラノラジン（ranolazine） ranolazine（ラノラジン） をクラスIIaで挙げる。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ranolazine'>ラノラジン</span>"] --> B["治療濃度で心臓の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='late sodium current (late INa)'>後期ナトリウム電流</span>を阻害しうる"]
    B -.->|"症状との関係は不確実"| C["抗狭心作用"]
    A --> D["心拍数・血圧・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cardiac workload'>心仕事量</span>はほとんど変えない"]
    A --> E["IKrを遮断"]
    E --> F["心室の活動電位が延長し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='corrected QT prolongation'>QTc延長</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dose-dependent'>用量依存</span>）"]

添付文書は抗狭心作用の機序は決定されていないと述べる。ラノラジンranolazine ラノラジン（ranolazine）ranolazine（ラノラジン） の抗虚血・抗狭心作用は心拍数や血圧の低下に依存せず、最大運動時の心仕事量 cardiac workload 心仕事量（cardiac workload） cardiac workload（心仕事量） の指標（心拍数と血圧の積）を変えない。治療濃度では心臓の後期ナトリウム電流 late sodium current (late INa) 後期ナトリウム電流（late sodium current (late INa)） late sodium current (late INa)（後期ナトリウム電流） （I_Na）を阻害しうるが、この阻害と狭心症症状との関係は不確実とされる¹。教科書の「後期Na電流を阻害して細胞内カルシウムを減らす」という説明を、確定した機序として覚えない。

薬物動態

適応

米国の適応は慢性狭心症である¹。ここでは米国の添付文書で確認した範囲を書く。

主な臨床試験

• 耐性や反跳 recoil反跳（recoil） recoil（反跳）：12週の治療で耐性は生じず、急に中止しても狭心症の反跳 recoil 反跳（recoil） recoil（反跳） 的な増加は観察されなかった¹。
• 性差：女性では運動耐容能 exercise tolerance 運動耐容能（exercise tolerance） exercise tolerance（運動耐容能） と発作頻度の改善が男性より小さかった。CARISAでは1000 mgで運動試験の改善が男性の約33%、ERICAでは週あたりの発作の減少が女性0.3回に対し男性1.3回だった¹。
• ⚠️ 急性冠症候群acute coronary syndrome 急性冠症候群（acute coronary syndrome）acute coronary syndrome（急性冠症候群） では有益性が示せなかった。MERLIN-TIMI 36では、急性冠症候群acute coronary syndrome 急性冠症候群（acute coronary syndrome）acute coronary syndrome（急性冠症候群） の標準治療への上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） で主要な心血管イベントを減らせなかった。一方で、心室性不整脈ventricular arrhythmia 心室性不整脈（ventricular arrhythmia）ventricular arrhythmia（心室性不整脈） はラノラジン ranolazine ラノラジン（ranolazine） ranolazine（ラノラジン） 群で少なく、全死亡all-cause mortality 全死亡（all-cause mortality）all-cause mortality（全死亡） に差もなかったので、安全性への懸念は和らいだ³¹。

用法・用量

1000 mgを1日2回を超える用量は忍容性 tolerability 忍容性（tolerability） tolerability（忍容性） が悪い。

禁忌・注意

• ⚠️ QT延長：ラノラジン ranolazine ラノラジン（ranolazine） ranolazine（ラノラジン） はIKrを遮断し、QTcを用量依存的 dose-dependent 用量依存的（dose-dependent） dose-dependent（用量依存的） に延長する。1000 mg 1日2回のTmaxで平均約6 msだが、血中濃度が上位 upper 上位（upper） upper（上位） 5%の人では15 ms以上延びる。年齢、体重、性別、人種、心拍数、うっ血性心不全congestive heart failure (CHF)うっ血性心不全（congestive heart failure (CHF)）congestive heart failure (CHF)（うっ血性心不全）、糖尿病、腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） はQTcと血中濃度の関係を変えなかった。急性冠症候群acute coronary syndrome 急性冠症候群（acute coronary syndrome）acute coronary syndrome（急性冠症候群） の集団では催不整脈作用 proarrhythmia 催不整脈作用（proarrhythmia） proarrhythmia（催不整脈作用） や突然死の増加は示されなかった。一方、高用量（1000 mg 1日2回超）、他のQT延長薬との併用、カリウムチャネルpotassium channel カリウムチャネル（potassium channel）potassium channel（カリウムチャネル） 変異による長いQT、先天性QT延長症候群congenital long QT syndrome 先天性QT延長症候群（congenital long QT syndrome）congenital long QT syndrome（先天性QT延長症候群） の家族歴、後天性QT延長acquired QT prolongation 後天性QT延長（acquired QT prolongation）acquired QT prolongation（後天性QT延長） の既往がある患者では経験が乏しい。
• 腎障害：重度の腎障害（クレアチニンクリアランスcreatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)）creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） 30 mL/分未満）で急性腎不全 acute kidney injury 急性腎不全（acute kidney injury） acute kidney injury（急性腎不全） の報告がある。60 mL/分未満では開始後と定期的に血清クレアチニン serum creatinine 血清クレアチニン（serum creatinine） serum creatinine（血清クレアチニン） とBUNを調べ、急性腎不全acute kidney injury 急性腎不全（acute kidney injury）acute kidney injury（急性腎不全） が出たら中止する。
• 血清クレアチニンserum creatinine血清クレアチニン（serum creatinine）serum creatinine（血清クレアチニン）：腎機能にかかわらず約0.1 mg/dL上がる。尿細管分泌tubular secretion 尿細管分泌（tubular secretion）tubular secretion（尿細管分泌） の阻害によるとみられ、速やかに起こり、進行せず、中止で戻り、BUNは変わらない。進行性の上昇やBUNの上昇を伴う場合は腎不全を疑う。
• 高齢：75歳以上では、プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） と比べて有害事象、重篤な有害事象、有害事象による中止が多かった。用量範囲の下限から始める。
• 小児・妊娠・授乳：小児の安全性と有効性は確立していない。妊婦のデータはない。動物では、人の最大量と同等の曝露で胎児への悪影響はなく、4倍の曝露（母体の体重減少を伴う用量）で胎児体重の低下と骨化の遅れが見られた。ヒトの乳汁中への移行も不明。

相互作用

副作用

過量投与overdose 過量投与（overdose）overdose（過量投与） では、低血圧、QT延長、徐脈、ミオクローヌスmyoclonusミオクローヌス（myoclonus）myoclonus（ミオクローヌス）、高度の振戦、運動失調ataxia運動失調（ataxia）ataxia（運動失調）、めまい、嘔吐、幻覚hallucination 幻覚（hallucination）hallucination（幻覚） が見られ、極端な過量で死亡例の報告もある。対処は支持療法と連続心電図 continuous electrocardiography 連続心電図（continuous electrocardiography） continuous electrocardiography（連続心電図） の監視で、蛋白結合が約62%なので血液透析 hemodialysis, HD 血液透析（hemodialysis, HD） hemodialysis, HD（血液透析） は効きにくい。

まとめ

• ラノラジンranolazine ラノラジン（ranolazine）ranolazine（ラノラジン） は心拍数・血圧をほとんど変えずに狭心症の症状を減らす薬で、他の抗狭心症薬 Antianginal drugs 抗狭心症薬（Antianginal drugs） Antianginal drugs（抗狭心症薬） に上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） して使う。機序は決定されておらず、後期ナトリウム電流late sodium current (late INa) 後期ナトリウム電流（late sodium current (late INa)）late sodium current (late INa)（後期ナトリウム電流） の阻害は症状との関係が不確実とされる。
• 開始は500 mgを1日2回、最大1000 mgを1日2回。徐放錠extended-release tablet 徐放錠（extended-release tablet）extended-release tablet（徐放錠） なので砕かず、食事に関係なく服用できる。
• IKr遮断によるQT延長（1000 mg 1日2回で平均約6 ms、上位upper 上位（upper）upper（上位） 5%で15 ms以上）。肝硬変では血中濃度とQTcの関係が急になるため禁忌。
• 主にCYP3Aで代謝され、P糖蛋白の基質。強いCYP3A阻害薬と誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） は禁忌、中等度の阻害薬moderate inhibitor 中等度の阻害薬（moderate inhibitor）moderate inhibitor（中等度の阻害薬） では最大500 mgを1日2回。ラノラジンranolazine ラノラジン（ranolazine）ranolazine（ラノラジン） 自体もシンバスタチン simvastatin シンバスタチン（simvastatin） simvastatin（シンバスタチン） （20 mgまで）、ジゴキシン、メトホルミンmetformin メトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン） （1700 mgまで）の曝露を増やす。
• 血清クレアチニンserum creatinine 血清クレアチニン（serum creatinine）serum creatinine（血清クレアチニン） が約0.1 mg/dL上がるのは尿細管分泌 tubular secretion 尿細管分泌（tubular secretion） tubular secretion（尿細管分泌） の阻害で、進行性の上昇やBUNの上昇を伴う場合は腎不全を疑う。
• 急性冠症候群acute coronary syndrome 急性冠症候群（acute coronary syndrome）acute coronary syndrome（急性冠症候群） の予後を改善しなかった（MERLIN-TIMI 36）。症状を取る薬であって、イベントを減らす薬ではない。女性では効果が男性より小さかった。日本の電子添文は確認できなかったので、国内での承認や用量は本ノートで断定しない。