化膿レンサ球菌（A群）

🧠 化膿レンサ球菌Streptococcus pyogenes 化膿レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）Streptococcus pyogenes（化膿レンサ球菌） （Lancefield A群）の病気は「菌が直接起こす病気」と「菌が引き金を引いて免疫が自分を攻撃する病気」の2層構造で読む。 直接的な病気は化膿性感染（咽頭炎・膿痂疹impetigo膿痂疹（impetigo）impetigo（膿痂疹）・丹毒erysipelas丹毒（erysipelas）erysipelas（丹毒）・蜂窩織炎）と外毒素性症候群 Exotoxin-mediated syndromes 外毒素性症候群（Exotoxin-mediated syndromes） Exotoxin-mediated syndromes（外毒素性症候群） （猩紅熱scarlet fever猩紅熱（scarlet fever）scarlet fever（猩紅熱）・毒素性ショック症候群toxic shock syndrome (TSS)毒素性ショック症候群（toxic shock syndrome (TSS)）toxic shock syndrome (TSS)（毒素性ショック症候群）・壊死性筋膜炎necrotizing fasciitis壊死性筋膜炎（necrotizing fasciitis）necrotizing fasciitis（壊死性筋膜炎））——ここでは菌自体や毒素が組織を傷める。一方、感染から約2週間後に起こる感染後合併症post-streptococcal diseases感染後合併症（post-streptococcal diseases）post-streptococcal diseases（感染後合併症）では、菌はすでに排除されているのに免疫反応が暴走する：M蛋白が心筋のミオシンと分子模倣 molecular mimicry 分子模倣（molecular mimicry） molecular mimicry（分子模倣） を起こして自己免疫が心臓を攻撃するのが急性リウマチ熱acute rheumatic fever, RF急性リウマチ熱（acute rheumatic fever, RF）acute rheumatic fever, RF（急性リウマチ熱）、抗原抗体複合体が糸球体に沈着する（III型アレルギーtype III hypersensitivityIII型アレルギー（type III hypersensitivity）type III hypersensitivity（III型アレルギー））のが溶連菌感染後糸球体腎炎poststreptococcal glomerulonephritis, PSGN溶連菌感染後糸球体腎炎（poststreptococcal glomerulonephritis, PSGN）poststreptococcal glomerulonephritis, PSGN（溶連菌感染後糸球体腎炎）。この違いは治療にも直結し、早期のペニシリンは前者の直接感染を必ず治すが、後者の免疫介在性 immune-mediated 免疫介在性（immune-mediated） immune-mediated（免疫介在性） 合併症（特に糸球体腎炎）は防げない。

形態・生化学的性状

病原性因子

• 莢膜：ヒアルロン酸 hyaluronic acid ヒアルロン酸（hyaluronic acid） hyaluronic acid（ヒアルロン酸） から成り、免疫系からの認識を回避する
• ストレプトリジンOstreptolysin O ストレプトリジンO（streptolysin O）streptolysin O（ストレプトリジンO） （streptolysin O）：赤血球を溶解する（β溶血の原因）が抗原性 antigenicity 抗原性（antigenicity） antigenicity（抗原性） は乏しい
• ストレプトリジンSstreptolysin S ストレプトリジンS（streptolysin S）streptolysin S（ストレプトリジンS） （streptolysin S）：熱に不安定な溶血素 haemolysin溶血素（haemolysin） haemolysin（溶血素）
• M蛋白：A群細胞壁の高抗原性 antigenicity 抗原性（antigenicity） antigenicity（抗原性） 因子。付着因子adhesin (adherence factor) 付着因子（adhesin (adherence factor)）adhesin (adherence factor)（付着因子） として働くと同時に抗貪食作用 antiphagocytic action 抗貪食作用（antiphagocytic action） antiphagocytic action（抗貪食作用） （opsonization阻害）を持ち、後述する急性リウマチ熱 acute rheumatic fever, RF 急性リウマチ熱（acute rheumatic fever, RF） acute rheumatic fever, RF（急性リウマチ熱） の主因ともなる

⚠️ 「ストレプトリジンOstreptolysin O ストレプトリジンO（streptolysin O）streptolysin O（ストレプトリジンO） は抗原性 antigenicity 抗原性（antigenicity） antigenicity（抗原性） が乏しい」という記述は、同じノートの診断の項と矛盾する。 下の「診断」では抗ストレプトリジンO streptolysin O ストレプトリジンO（streptolysin O） streptolysin O（ストレプトリジンO） （ASO）抗体価 antibody titer抗体価（antibody titer） antibody titer（抗体価）を測って急性リウマチ熱 acute rheumatic fever, RF 急性リウマチ熱（acute rheumatic fever, RF） acute rheumatic fever, RF（急性リウマチ熱） の診断に用いると書かれている——抗体価 antibody titer 抗体価（antibody titer） antibody titer（抗体価） が測れるのは、ストレプトリジンOstreptolysin O ストレプトリジンO（streptolysin O）streptolysin O（ストレプトリジンO） がヒトで強い抗体応答 antibody response 抗体応答（antibody response） antibody response（抗体応答） を誘導する（＝抗原性 antigenicity 抗原性（antigenicity） antigenicity（抗原性） が高い）からである。標準的な教科書の記述では、酸素に不安定で強い抗原性 antigenicity 抗原性（antigenicity） antigenicity（抗原性） を持つのがストレプトリジンO streptolysin OストレプトリジンO（streptolysin O） streptolysin O（ストレプトリジンO）、酸素に安定で抗体応答antibody response 抗体応答（antibody response）antibody response（抗体応答） をほとんど誘導しないのがストレプトリジンS streptolysin SストレプトリジンS（streptolysin S） streptolysin S（ストレプトリジンS）という対比になっており、上の2行は両者の性質が入れ替わっている可能性が高い。授業ノートの記載はそのまま残すが、ASO抗体価antistreptolysin O titer ASO抗体価（antistreptolysin O titer）antistreptolysin O titer（ASO抗体価） が成立する理由と突き合わせて確認すること。

💡 M蛋白は「型別の物差し」でもある——emm型別。 M蛋白をコードする emm 遺伝子の5′側可変領域 variable region 可変領域（variable region） variable region（可変領域） を塩基配列決定 sequencing 塩基配列決定（sequencing） sequencing（塩基配列決定） する emm 型別が、血清学的なM型別に代わる標準法になっており、250を超えるアレル型が知られる¹。侵襲性感染の疫学（どの型が流行しているか）、猩紅熱scarlet fever 猩紅熱（scarlet fever）scarlet fever（猩紅熱） やiGAS（侵襲性A群レンサ球菌 group A Streptococcus A群レンサ球菌（group A Streptococcus） group A Streptococcus（A群レンサ球菌） 感染症）の増加の追跡、そして多価ワクチンの設計は、いずれもこの emm 型の分布の上に組み立てられている²。M蛋白の可変領域 variable region 可変領域（variable region） variable region（可変領域） が型を決めると同時に、抗貪食作用antiphagocytic action 抗貪食作用（antiphagocytic action）antiphagocytic action（抗貪食作用） と宿主因子 host 宿主因子（host） host（宿主因子） への結合を担っている点が、ワクチン開発の難しさの根でもある。

臨床像①：化膿性感染症

臨床像②：外毒素性症候群

発熱性外毒素streptococcal pyrogenic exotoxin, Spe発熱性外毒素（streptococcal pyrogenic exotoxin, Spe）streptococcal pyrogenic exotoxin, Spe（発熱性外毒素）——Spe A（TSST-1類似のスーパー抗原 superantigenスーパー抗原（superantigen） superantigen（スーパー抗原））、Spe B（プロテアーゼ）、Spe C（Spe Aと同様）——は総称して発赤毒素erythrogenic toxin発赤毒素（erythrogenic toxin）erythrogenic toxin（発赤毒素）と呼ばれる。

⚠️ 壊死性軟部組織感染necrotizing soft tissue infection 壊死性軟部組織感染（necrotizing soft tissue infection）necrotizing soft tissue infection（壊死性軟部組織感染） とSTSSでは「クリンダマイシンをβラクタムに足す」。 理由は2つある。①Eagle効果Eagle effect Eagle効果（Eagle effect）Eagle effect（Eagle効果） （接種菌量効果）——菌が密に増えて定常期に入るとペニシリンの標的であるPBPPBP（penicillin-binding protein）の発現が落ちるため、菌量が多いほどβラクタムが効かなくなる。②毒素産生の抑制——クリンダマイシンはリボソームを止めるので、菌の増殖期 proliferative phase 増殖期（proliferative phase） proliferative phase（増殖期） に依存せず外毒素（Spe A/B/Cなど）とM蛋白の合成そのものを抑える。実際、S. pyogenes筋炎のマウスモデルではペニシリンは接種と同時に投与しない限り無効で、わずか2時間の遅延で生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） が無治療対照と変わらなくなったのに対し、クリンダマイシンは投与を16.5時間遅らせても生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） 70%を保った³。ただしクリンダマイシンは単剤で使わない（マクロライド・クリンダマイシン耐性が世界的に増えており²、感受性が確認できるまでβラクタムを外さない）。

臨床像③：溶連菌感染後合併症

感染からおよそ2週間後に発症する、免疫が自己を攻撃する病態。

急性リウマチ熱（RF）

M蛋白が心筋のミオシンと分子模倣molecular mimicry分子模倣（molecular mimicry）molecular mimicry（分子模倣）を起こし、菌に対する抗体が自己の心臓（特に僧帽弁 mitral valve僧帽弁（mitral valve） mitral valve（僧帽弁））を攻撃する——僧帽弁狭窄症mitral stenosis僧帽弁狭窄症（mitral stenosis）mitral stenosis（僧帽弁狭窄症）に至りうる。先行する咽頭炎の既往が典型的。

JONES基準：

💡 Jones基準Jones criteria Jones基準（Jones criteria）Jones criteria（Jones基準） は2015年に改訂されている。 ドップラー心エコーで見つかる不顕性 revealed 顕性（revealed） revealed（顕性） 心炎 carditis 心炎（carditis） carditis（心炎） （subclinical carditis、聴診auscultation 聴診（auscultation）auscultation（聴診） で雑音がなくても弁逆流所見がある）を心炎 carditis 心炎（carditis） carditis（心炎） として大基準 major criteria 大基準（major criteria） major criteria（大基準） に認めることと、低リスク集団と中〜高リスク集団で大基準 major criteria大基準（major criteria） major criteria（大基準）・小基準minor criteria 小基準（minor criteria）minor criteria（小基準） の閾値を分けることが導入された⁴。有病率prevalence 有病率（prevalence）prevalence（有病率） が地域で大きく違うため、同じ所見でも診断の敷居を変えるという考え方である。

溶連菌感染後糸球体腎炎（PSGN）

循環中の抗原抗体免疫複合体が糸球体に沈着するIII型アレルギーtype III hypersensitivityIII型アレルギー（type III hypersensitivity）type III hypersensitivity（III型アレルギー）。顔面の浮腫（“puffiness”）と「コーラ色の尿」を特徴とする。

⚠️ ペニシリンはPSGNを防がない。 早期のペニシリン投与は急性リウマチ熱 acute rheumatic fever, RF 急性リウマチ熱（acute rheumatic fever, RF） acute rheumatic fever, RF（急性リウマチ熱） の発症を防ぐが、PSGNの発症は防止できない——両者は同じ「感染後合併症post-streptococcal diseases感染後合併症（post-streptococcal diseases）post-streptococcal diseases（感染後合併症）」でも予防できるかどうかが異なる点に注意する。

💡 急性リウマチ熱acute rheumatic fever, RF 急性リウマチ熱（acute rheumatic fever, RF）acute rheumatic fever, RF（急性リウマチ熱） では「起きてしまってからの治療」がほとんど無力だからこそ、予防が要になる。 急性リウマチ熱acute rheumatic fever, RF 急性リウマチ熱（acute rheumatic fever, RF）acute rheumatic fever, RF（急性リウマチ熱） を起こしたあとにリウマチ性心疾患Rheumatic heart disease リウマチ性心疾患（Rheumatic heart disease）Rheumatic heart disease（リウマチ性心疾患） の発症確率や重症度を変えることが証明された治療は存在せず、数十年にわたりペニシリンが治療の柱であり続けている⁵。ペニシリンが効くのは①先行する咽頭炎を治療して初発を防ぐ（一次予防primary prevention一次予防（primary prevention）primary prevention（一次予防））、②持続性ペニシリン投与で再発を防ぐ（二次予防secondary prevention二次予防（secondary prevention）secondary prevention（二次予防））という2つの場面であって、いったん心臓弁が壊れたあとを戻すものではない。PSGNには一次予防 primary prevention 一次予防（primary prevention） primary prevention（一次予防） も効かない。

flowchart TD
  A["S. pyogenes（A群）"] --> B["直接感染<br>（化膿性・毒素性）"]
  A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='post-streptococcal diseases'>感染後合併症</span><br>（免疫が自己を攻撃、約2週間後）"]
  B --> D["咽頭炎・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='impetigo'>膿痂疹</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='erysipelas'>丹毒</span>・蜂窩織炎"]
  B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='scarlet fever'>猩紅熱</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='toxic shock syndrome (TSS)'>毒素性ショック症候群</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='necrotizing fasciitis'>壊死性筋膜炎</span><br>（Spe A/B/C毒素）"]
  C --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute rheumatic fever, RF'>急性リウマチ熱</span><br>（M蛋白の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='molecular mimicry'>分子模倣</span>→心臓を攻撃）"]
  C --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='poststreptococcal glomerulonephritis, PSGN'>溶連菌感染後糸球体腎炎</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immune complex deposition'>免疫複合体沈着</span>、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='type III hypersensitivity'>III型アレルギー</span>）"]

診断

• 発育要求性fastidious growth requirement 発育要求性（fastidious growth requirement）fastidious growth requirement（発育要求性） が複雑——血液寒天培地で微小な集落と広いβ溶血帯を示す
• 抗ストレプトリジンO抗体価antistreptolysin O titer抗ストレプトリジンO抗体価（antistreptolysin O titer）antistreptolysin O titer（抗ストレプトリジンO抗体価）：ストレプトリジンO streptolysin O ストレプトリジンO（streptolysin O） streptolysin O（ストレプトリジンO） に対する抗体価 antibody titer 抗体価（antibody titer） antibody titer（抗体価） を測定し、急性リウマチ熱acute rheumatic fever, RF 急性リウマチ熱（acute rheumatic fever, RF）acute rheumatic fever, RF（急性リウマチ熱） の診断的意義が大きい
• 迅速抗原検査rapid antigen detection test, RADT 迅速抗原検査（rapid antigen detection test, RADT）rapid antigen detection test, RADT（迅速抗原検査） （RADT）：咽頭スワブ swab スワブ（swab） swab（スワブ） から10分程度でA群レンサ球菌 group A Streptococcus A群レンサ球菌（group A Streptococcus） group A Streptococcus（A群レンサ球菌） 抗原を検出する

⚠️ 迅速抗原検査rapid antigen detection test, RADT 迅速抗原検査（rapid antigen detection test, RADT）rapid antigen detection test, RADT（迅速抗原検査） は「陽性なら信じてよいが、陰性では否定しきれない」検査である。 小児咽頭炎を対象にした98研究（116評価・101,121人）のメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） では、RADTの統合感度pooled sensitivity 統合感度（pooled sensitivity）pooled sensitivity（統合感度） 85.6%（95%CI 83.3〜87.6）・統合特異度pooled specificity 統合特異度（pooled specificity）pooled specificity（統合特異度） 95.4%（95%CI 94.5〜96.2）だった。有病割合prevalence proportion 有病割合（prevalence proportion）prevalence proportion（有病割合） 30%の小児1,000人にあてはめると、A群レンサ球菌group A Streptococcus A群レンサ球菌（group A Streptococcus）group A Streptococcus（A群レンサ球菌） 陽性者のうち43人が見逃される計算になる⁶。特異度が高いので陽性ならそのまま治療してよい（不要な抗菌薬は増やさない）が、陰性のときに咽頭培養 throat culture 咽頭培養（throat culture） throat culture（咽頭培養） で確認するかどうかは、その地域の有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） と急性リウマチ熱 acute rheumatic fever, RF 急性リウマチ熱（acute rheumatic fever, RF） acute rheumatic fever, RF（急性リウマチ熱） のリスクで決まる——リウマチ熱 rheumatic fever リウマチ熱（rheumatic fever） rheumatic fever（リウマチ熱） の負担が大きい集団では培養確認が推奨され、負担が小さい欧米の一部では成人で省略されることもある。国・地域で運用が違う点を「どちらが正しいか」ではなく「差がある」と押さえる。

治療

• ペニシリン耐性は臨床的に確立していない（それでもアンチバイオグラム antibiogram アンチバイオグラム（antibiogram） antibiogram（アンチバイオグラム） は必ず実施する）——ペニシリン系penicillinsペニシリン系（penicillins）penicillins（ペニシリン系）・セファロスポリン系cephalosporin セファロスポリン系（cephalosporin）cephalosporin（セファロスポリン系） への感受性は保たれている²。ただし「常に感受性」とは言い切れず、ペニシリン結合タンパク質の遺伝子pbp2xの変異（T553K）でアンピシリン・アモキシシリンのMICMIC（minimum inhibitory concentration）が8倍、セフォタキシムcefotaxime セフォタキシム（cefotaxime）cefotaxime（セフォタキシム） のMICが3倍に上がった臨床分離株 clinical isolate 臨床分離株（clinical isolate） clinical isolate（臨床分離株） が報告されており、βラクタム耐性化の第一段階とみられている⁷。一方、それ以外の薬（マクロライド系・クリンダマイシン）への耐性は世界的に上昇しているので、ペニシリンアレルギー時の代替薬こそ感受性の確認が要る²
• ただしペニシリン治療はPSGNの発症を防がない
• 壊死性軟部組織感染necrotizing soft tissue infection壊死性軟部組織感染（necrotizing soft tissue infection）necrotizing soft tissue infection（壊死性軟部組織感染）・連鎖球菌性毒素性ショック症候群streptococcal toxic shock syndrome, STSS 連鎖球菌性毒素性ショック症候群（streptococcal toxic shock syndrome, STSS）streptococcal toxic shock syndrome, STSS（連鎖球菌性毒素性ショック症候群） ではクリンダマイシンを併用する（Eagle効果Eagle effect Eagle効果（Eagle effect）Eagle effect（Eagle効果） の回避と毒素産生の抑制。上記参照）³

まとめ

• S. pyogenesはA群レンサ球菌 group A StreptococcusA群レンサ球菌（group A Streptococcus） group A Streptococcus（A群レンサ球菌）、バシトラシンbacitracin バシトラシン（bacitracin）bacitracin（バシトラシン） 感受性でB群と鑑別する。
• 化膿性感染（咽頭炎・膿痂疹impetigo膿痂疹（impetigo）impetigo（膿痂疹）・丹毒erysipelas丹毒（erysipelas）erysipelas（丹毒）・蜂窩織炎）と外毒素性症候群 Exotoxin-mediated syndromes 外毒素性症候群（Exotoxin-mediated syndromes） Exotoxin-mediated syndromes（外毒素性症候群） （猩紅熱scarlet fever猩紅熱（scarlet fever）scarlet fever（猩紅熱）・毒素性ショック症候群toxic shock syndrome (TSS)毒素性ショック症候群（toxic shock syndrome (TSS)）toxic shock syndrome (TSS)（毒素性ショック症候群）・壊死性筋膜炎necrotizing fasciitis壊死性筋膜炎（necrotizing fasciitis）necrotizing fasciitis（壊死性筋膜炎））は菌・毒素の直接作用 direct action 直接作用（direct action） direct action（直接作用） による。
• 感染後およそ2週間で起こる急性リウマチ熱 acute rheumatic fever, RF 急性リウマチ熱（acute rheumatic fever, RF） acute rheumatic fever, RF（急性リウマチ熱） （M蛋白の分子模倣 molecular mimicry 分子模倣（molecular mimicry） molecular mimicry（分子模倣） による自己免疫、JONES基準）とPSGN（免疫複合体沈着immune complex deposition免疫複合体沈着（immune complex deposition）immune complex deposition（免疫複合体沈着）、III型アレルギーtype III hypersensitivityIII型アレルギー（type III hypersensitivity）type III hypersensitivity（III型アレルギー））は、免疫が自己を攻撃する病態として区別する。
• 診断はβ溶血とASO抗体価 antistreptolysin O titer ASO抗体価（antistreptolysin O titer） antistreptolysin O titer（ASO抗体価） （特にリウマチ熱 rheumatic fever リウマチ熱（rheumatic fever） rheumatic fever（リウマチ熱） で有意義）。迅速抗原検査rapid antigen detection test, RADT 迅速抗原検査（rapid antigen detection test, RADT）rapid antigen detection test, RADT（迅速抗原検査） は感度85.6%・特異度95.4%で、陽性なら治療してよいが陰性は否定しきれない⁶。
• M蛋白は emm 型別（emm 遺伝子5′側可変領域 variable region 可変領域（variable region） variable region（可変領域） の配列決定、250超のアレル型）の対象で、疫学監視とワクチン設計の基盤になっている²。
• ペニシリン耐性は確立しておらず（pbp2x変異による感受性低下株の報告はある）、早期治療は急性リウマチ熱 acute rheumatic fever, RF 急性リウマチ熱（acute rheumatic fever, RF） acute rheumatic fever, RF（急性リウマチ熱） を予防できるが、PSGNは予防できない。