ロミタピド

🧠 全体像：ロミタピド lomitapide ロミタピド（lomitapide） lomitapide（ロミタピド） は、小胞体内のミクロソームトリグリセリド転送タンパク microsomal triglyceride transfer protein, MTP ミクロソームトリグリセリド転送タンパク（microsomal triglyceride transfer protein, MTP） microsomal triglyceride transfer protein, MTP（ミクロソームトリグリセリド転送タンパク） 質（MTP）を直接阻害する経口薬 oral drugs経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬）で、肝でのVLDLと小腸でのカイロミクロン chylomicron カイロミクロン（chylomicron） chylomicron（カイロミクロン） の形成を止めてLDL-Cを下げる。LDL受容体の機能に依存しないため、スタチンなど受容体を介する薬が効きにくいホモ接合体homozygote ホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体） 家族性高コレステロール血症 familial hypercholesterolemia, FH家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia, FH） familial hypercholesterolemia, FH（家族性高コレステロール血症）に使う。効能はこの疾患だけである。効く機序がそのまま副作用になる——肝の脂肪とトランスアミナーゼ transaminases トランスアミナーゼ（transaminases） transaminases（トランスアミナーゼ） の上昇、重い下痢などの胃腸障害、脂溶性栄養素の吸収低下。⚠️ CYP3A4で代謝されるため、中程度以上のCYP3A阻害薬は併用禁忌 contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌）で、肝機能検査を必須とする（警告warnings警告（warnings）warnings（警告））。

薬効群の中での位置づけ

ホモ接合体homozygote ホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体） 家族性高コレステロール血症 familial hypercholesterolemia, FH 家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia, FH） familial hypercholesterolemia, FH（家族性高コレステロール血症） の治療薬は、残存するLDL受容体の活性に効き目が左右されるかで分かれる。

💡 「LDL受容体がほぼ無い人でも効く」のが存在意義である。 電子添文は「他の経口脂質低下薬 lipid-lowering drug 脂質低下薬（lipid-lowering drug） lipid-lowering drug（脂質低下薬） で効果不十分又は忍容性 tolerability 忍容性（tolerability） tolerability（忍容性） 不良な場合に本剤投与の要否を検討する」とし、最初の一手ではない²。疾患の全体像は脂質異常症dyslipidemia脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症）を参照。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lomitapide'>ロミタピド</span>"] --> B["小胞体内腔のMTPに直接結合<br>脂質の転送を阻害"]
    B --> C["肝細胞・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='small intestinal epithelial cell'>小腸上皮細胞</span>で<br>トリグリセリドとアポBの会合が起こらない"]
    C --> D["肝：VLDLの形成と分泌が低下"]
    C --> E["小腸：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chylomicron'>カイロミクロン</span>の形成が低下"]
    D --> F["血漿LDL-Cが低下<br>（LDL受容体に依存しない）"]
    E --> G["脂肪・脂溶性栄養素の吸収が低下<br>肝の脂肪蓄積"]

MTPは、肝と小腸でアポB含有リポタンパクを組み立てる必須の因子である²。この蛋白が遺伝的に欠ける病気が無βリポタンパク血症abetalipoproteinemia無βリポタンパク血症（abetalipoproteinemia）abetalipoproteinemia（無βリポタンパク血症）で、薬で止めるロミタピド lomitapide ロミタピド（lomitapide） lomitapide（ロミタピド） では、脂溶性栄養素の吸収低下と肝の脂肪増加という副作用が、機序から予測される形で現れる。

薬物動態

数値は日本の電子添文による（外国人データを含む）²。

適応と有効性

効能はホモ接合体homozygote ホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体） 家族性高コレステロール血症 familial hypercholesterolemia, FH家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia, FH） familial hypercholesterolemia, FH（家族性高コレステロール血症）のみで、日本では成人と2歳以上18歳未満（小児用2 mgカプセルは2026年9月に発売）に用いる。米国も2歳以上の成人・小児に承認されている³。

⚠️ 「50%低下」と「40%低下」は同じ試験の別の解析である。 電子添文は脱落例の最終値を使うLOCFで、原著は混合線形モデルで、数字が違う。どちらも単群・非盲検open-label非盲検（open-label）open-label（非盲検）・少数例で、対照群との比較ではない。実臨床の観察では、標準治療に追加してLDL-Cが約60%低下し、アフェレーシスapheresis アフェレーシス（apheresis）apheresis（アフェレーシス） よりLDL-Cの管理が良好だったとされるが、反応のばらつきは大きい¹。

用法・用量

1日1回、夕食後2時間以上あけて服用する。食直後immediately after a meal 食直後（immediately after a meal）immediately after a meal（食直後） の服用で胃腸障害が増える傾向がある。日本の用量は次のとおり²。

⚠️ 米国の成人の最大用量は60 mg（5 mgから2〜4週ごとに10・20・40・60 mgへ）で、国によって上限と増量間隔が違う。同じ薬を語るときは国を明記する³。軽度の肝機能障害 liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害）・末期腎不全end-stage renal failure 末期腎不全（end-stage renal failure）end-stage renal failure（末期腎不全） では、2歳以上11歳未満は10 mg、11歳以上は1日20 mgを超えて投与しない。2 mg製剤は他の含量の製剤と生物学的同等性 bioequivalence 生物学的同等性（bioequivalence） bioequivalence（生物学的同等性） が示されていないため、2 mgを投与するときだけ使う。

診療上の約束事

• 低脂肪食low-fat meal低脂肪食（low-fat meal）low-fat meal（低脂肪食）（脂肪由来のカロリーが摂取カロリーの20%未満）を指導する。胃腸障害を減らすためである。
• ビタミンE・リノール酸linoleic acidリノール酸（linoleic acid）linoleic acid（リノール酸）・αリノレン酸・EPA・DHAを毎日補う。脂溶性栄養素の吸収が下がるためで、試験でも補給していた。
• 飲酒は肝脂肪を増やして肝障害を誘発・悪化させるため控える。
• PT-INRを定期的に測る。ビタミンKの吸収が下がり、出血が起こりうる。
• 妊娠可能な女性は、開始前と投与中に定期的に妊娠検査を行う。

肝機能検査と用量調節

肝機能検査は投与前に必ず行い、投与中は開始から1年間、増量前または月1回の早い方、2年目以降は少なくとも3か月に1回かつ増量前に、少なくともASTとALTを測る（警告warnings警告（warnings）warnings（警告））²。

臨床症状clinical manifestation 臨床症状（clinical manifestation）clinical manifestation（臨床症状） （悪心・嘔吐・腹痛・発熱・黄疸・嗜眠lethargy (somnolence) 嗜眠（lethargy (somnolence)）lethargy (somnolence)（嗜眠） など）を伴うとき、ビリルビンが基準値上限の2倍以上のとき、活動性の肝疾患を伴うときは中止する。米国の成人試験では、29例中10例（34%）が3倍以上、4例（14%）が5倍以上の上昇を示した³。

禁忌・注意

⚠️ 妊娠は禁忌。 ラットrat ラット（rat）rat（ラット） とフェレットで臍ヘルニア umbilical hernia臍ヘルニア（umbilical hernia） umbilical hernia（臍ヘルニア）・内臓奇形・四肢奇形limb anomaly四肢奇形（limb anomaly）limb anomaly（四肢奇形）・骨格異常skeletal abnormality 骨格異常（skeletal abnormality）skeletal abnormality（骨格異常） などの催奇形性が、（ラットrat ラット（rat）rat（ラット） の曝露量 drug exposure 曝露量（drug exposure） drug exposure（曝露量） は臨床と同等以下）認められた。経口避妊薬は嘔吐・下痢でホルモン吸収が不完全になりうるので、避妊薬単独の避妊は避けるよう指導する²。

併用禁忌（日本）

中程度以上のCYP3A阻害薬が、具体名で併用禁忌 contraindicated combination 併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌） に挙がっている²。

💡 ケトコナゾールketoconazole ケトコナゾール（ketoconazole）ketoconazole（ケトコナゾール） との併用試験では、ロミタピドlomitapide ロミタピド（lomitapide）lomitapide（ロミタピド） のAUCが約27倍、Cmaxが約15倍になった（外国人データ、60 mg単回、ケトコナゾールketoconazole ケトコナゾール（ketoconazole）ketoconazole（ケトコナゾール） は国内未発売）。併用禁忌contraindicated combination 併用禁忌（contraindicated combination）contraindicated combination（併用禁忌） の根拠はこの大きさにある。

併用注意

併用注意の相手と対応は次のとおり²。

⚠️ シンバスタチンsimvastatinシンバスタチン（simvastatin）simvastatin（シンバスタチン）・ロバスタチンlovastatin ロバスタチン（lovastatin）lovastatin（ロバスタチン） との併用は、米国ではミオパチー myopathy ミオパチー（myopathy） myopathy（ミオパチー） の危険から用量が決まっている。 シンバスタチンsimvastatin シンバスタチン（simvastatin）simvastatin（シンバスタチン） は開始時に50%減量し、20 mg/日まで（80 mgを1年以上、筋毒性なく耐容 tolerance (of a dose/treatment) 耐容（tolerance (of a dose/treatment)） tolerance (of a dose/treatment)（耐容） した患者は40 mg/日まで）とする³。

副作用

頻度は日本の電子添文による²。

• ⚠️ 肝脂肪の増加。 米国の成人試験では、肝脂肪が絶対値で中央値6ポイント増えた（ベースラインは1%）。脂肪性肝炎steatohepatitis 脂肪性肝炎（steatohepatitis）steatohepatitis（脂肪性肝炎） から肝硬変へ進みうるが、試験の規模と期間では検出できなかった可能性が明記されている。日本の電子添文は、定期的な超音波検査 ultrasound (US) 超音波検査（ultrasound (US)） ultrasound (US)（超音波検査） や血液検査を求める³。EASの合意声明 consensus statement 合意声明（consensus statement） consensus statement（合意声明） も、肝脂肪化hepatic steatosis 肝脂肪化（hepatic steatosis）hepatic steatosis（肝脂肪化） が懸念として残るとする¹。
• 胃腸障害は米国の成人で93%、小児で72%。 併用する経口薬 oral drugs 経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） の吸収にも影響しうる³。
• 非臨床で発癌性 carcinogenicity 発癌性（carcinogenicity） carcinogenicity（発癌性） が示されている。 マウスで肝臓と小腸の腫瘍、ラットrat ラット（rat）rat（ラット） で膵腺房細胞 pancreatic acinar cell 膵腺房細胞（pancreatic acinar cell） pancreatic acinar cell（膵腺房細胞） 腺腫や空腸癌が、臨床と同等以下の曝露量 drug exposure 曝露量（drug exposure） drug exposure（曝露量） で増えた（電子添文）。
• 米国ではREMSの対象で、認定された医療従事者と薬局だけが処方・調剤できる。日本は承認条件 approval conditions 承認条件（approval conditions） approval conditions（承認条件） として医薬品リスク管理計画 risk management plan (RMP) 医薬品リスク管理計画（risk management plan (RMP)） risk management plan (RMP)（医薬品リスク管理計画） と、成人の全例使用成績調査を課している³²。

まとめ

• ロミタピドlomitapide ロミタピド（lomitapide）lomitapide（ロミタピド） はMTP阻害薬で、肝のVLDLと小腸のカイロミクロン chylomicron カイロミクロン（chylomicron） chylomicron（カイロミクロン） の形成を止めてLDL-Cを下げる。LDL受容体に依存しないので、ホモ接合体homozygote ホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体） 家族性高コレステロール血症 familial hypercholesterolemia, FH家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia, FH） familial hypercholesterolemia, FH（家族性高コレステロール血症）に使う。効能はこれだけで、最初の一手ではない。
• 国内第III相は9例でLDL-Cが32%低下、海外第III相は29例で40%（LOCF）または50%（混合線形モデル）低下。いずれも単群・非盲検open-label非盲検（open-label）open-label（非盲検）・少数例。
• 機序がそのまま副作用になる。 肝の脂肪とAST・ALT上昇、重い胃腸障害、脂溶性栄養素とビタミンKの吸収低下。肝機能検査は必須で、低脂肪食low-fat meal 低脂肪食（low-fat meal）low-fat meal（低脂肪食） と、ビタミンE・必須脂肪酸essential fatty acid 必須脂肪酸（essential fatty acid）essential fatty acid（必須脂肪酸） の補給を併せる。
• 禁忌は妊婦、中等度以上の肝障害、中程度以上のCYP3A阻害薬の投与中。 強い阻害薬strong inhibitor 強い阻害薬（strong inhibitor）strong inhibitor（強い阻害薬） ではAUCが約27倍に上がる。シンバスタチンsimvastatin シンバスタチン（simvastatin）simvastatin（シンバスタチン） は約2倍になり、ワルファリンはPT-INRが上がる。
• 服用は夕食後2時間以上あけて1日1回。日本の成人の最大用量は40 mg、米国は60 mgで、国で違う。