眼科の薬理：抗微生物薬による治療

🧠 全体像：感染性角膜炎の治療は「病原体の種類で薬の系統が決まり、ステロイドを使ってよいかどうかも病原体で決まる」と押さえる。細菌は高濃度の抗菌薬を頻回に点眼し、ヘルペスは抗ウイルス薬を軸に病型でステロイドの可否が分かれ（上皮型は禁忌）、真菌はポリエン系 polyenes ポリエン系（polyenes） polyenes（ポリエン系） （フザリウムにはナタマイシン natamycinナタマイシン（natamycin） natamycin（ナタマイシン））とアゾール系 azole antifungalsアゾール系（azole antifungals） azole antifungals（アゾール系）、アカントアメーバはビグアナイド系 biguanide ビグアナイド系（biguanide） biguanide（ビグアナイド系） とジアミジン系 diamidine class ジアミジン系（diamidine class） diamidine class（ジアミジン系） を半年〜1年続ける。どの病原体でも、診断がつく前のステロイド単独使用が最悪の一手になる。

病原体から薬を選ぶ流れ

薬の系統と抗菌スペクトル、抗ウイルス薬・抗真菌薬の一覧は点眼薬の薬理にまとめてある。ここでは角膜炎の病原体ごとに、どう薬を組み立てるかを扱う。所見からの鑑別は角膜炎の鑑別で扱う。

flowchart TD
    A["角膜の浸潤・潰瘍<br>充血、眼痛、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='decreased visual acuity'>視力低下</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='corneal scraping'>角膜擦過</span>で塗抹・培養<br>（病原体が分かるまで<span class='jp-term jp-term-diagram' title='empiric therapy'>経験的治療</span>）"]
    B --> C["細菌<br>高濃度抗菌薬の頻回点眼"]
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='herpes simplex (HSV)'>単純ヘルペス</span><br>抗ウイルス薬＋病型別にステロイド"]
    B --> E["真菌<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='polyenes'>ポリエン系</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='azole antifungals'>アゾール系</span>"]
    B --> F["アカントアメーバ<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='biguanide'>ビグアナイド系</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='diamidine class'>ジアミジン系</span>"]
    C --> G["ステロイドは起因菌の同定か<br>治療反応を確認してから"]
    E --> H["ステロイドは避ける"]
    F --> I["抗アメーバ治療を始める前は<br>ステロイドを避ける"]

細菌性角膜炎

所見

角膜の大部分を占める黄白色の濃い実質浸潤 stromal infiltrate 実質浸潤（stromal infiltrate） stromal infiltrate（実質浸潤） （角膜膿瘍、角膜潰瘍）、強い結膜充血 conjunctival injection (hyperemia) 結膜充血（conjunctival injection (hyperemia)） conjunctival injection (hyperemia)（結膜充血） と毛様充血 ciliary injection毛様充血（ciliary injection） ciliary injection（毛様充血）、前房anterior chamber 前房（anterior chamber）anterior chamber（前房） の下方にたまる白い膿の層（前房蓄膿hypopyon前房蓄膿（hypopyon）hypopyon（前房蓄膿））を認める。進行が速く、数日で角膜穿孔 corneal perforation 角膜穿孔（corneal perforation） corneal perforation（角膜穿孔） に至ることがある。起因菌としては黄色ブドウ球菌や、コンタクトレンズ装用contact lens wear コンタクトレンズ装用（contact lens wear）contact lens wear（コンタクトレンズ装用） 者に多い緑膿菌が代表である。詳しい臨床像は細菌性角膜炎bacterial keratitis細菌性角膜炎（bacterial keratitis）bacterial keratitis（細菌性角膜炎）で扱う。

起因菌別の抗菌薬（米国眼科学会の診療指針 2018年版）

⭐ 最も大事なのは1行目の経験的治療empiric therapy経験的治療（empiric therapy）empiric therapy（経験的治療）である。起因菌が分かる前は、グラム陽性菌を狙う薬（セファゾリンcefazolin セファゾリン（cefazolin）cefazolin（セファゾリン） かバンコマイシン）とグラム陰性菌を狙うアミノグリコシド系を高濃度で併用するか、フルオロキノロン系fluoroquinolone フルオロキノロン系（fluoroquinolone）fluoroquinolone（フルオロキノロン系） を使う。抗菌薬の多くは市販 marketing 市販（marketing） marketing（市販） の点眼では濃度が足りないため、注射用製剤から高濃度の点眼液を院内で調製する。

💡 起因菌の種類ごとに行を分けてあるのは、塗抹のグラム染色の結果で薬を絞り込めるようにするためである。培養と感受性の結果が出たら、それに合わせてさらに調整する。

現行の2023年版（2024年2月公開）は、2005〜2015年にMRSAと緑膿菌の局所フルオロキノロン耐性 fluoroquinolone resistance フルオロキノロン耐性（fluoroquinolone resistance） fluoroquinolone resistance（フルオロキノロン耐性） が増えたことを指摘している。また副腎皮質ステロイドは、抗菌薬を48時間使って起因菌が同定されるか治療への反応が確認されてから検討してよいとし、アカントアメーバ・ノカルジア・真菌が疑われる場合はステロイドを避けるべきとしている¹。

⚠️ 細菌性角膜炎bacterial keratitis 細菌性角膜炎（bacterial keratitis）bacterial keratitis（細菌性角膜炎） に最初からステロイドを使うと、実は真菌やアカントアメーバだった場合に急速に悪化させる。前房蓄膿hypopyon 前房蓄膿（hypopyon）hypopyon（前房蓄膿） を伴う角膜浸潤 corneal infiltrate 角膜浸潤（corneal infiltrate） corneal infiltrate（角膜浸潤） では、まず擦過 stroke/scratch (stimulus) 擦過（stroke/scratch (stimulus)） stroke/scratch (stimulus)（擦過） して培養を出す。

単純ヘルペス角膜炎

病型と所見

単純ヘルペスウイルス1型herpes simplex virus type 1, HSV-1単純ヘルペスウイルス1型（herpes simplex virus type 1, HSV-1）herpes simplex virus type 1, HSV-1（単純ヘルペスウイルス1型）による角膜炎は、ウイルスそのものが上皮を壊す型と、ウイルス抗原に対する免疫反応が実質や内皮を傷める型に分かれる。

詳しい臨床像はヘルペス角膜炎と単純ヘルペスウイルス感染症herpes simplex virus infection単純ヘルペスウイルス感染症（herpes simplex virus infection）herpes simplex virus infection（単純ヘルペスウイルス感染症）で扱う。

病型ごとの薬の組み合わせ

凡例：＋＝使う、（＋）＝状況により使う、＋＋＝特に重要、禁忌＝使ってはならない、空欄＝通常使わない。

表を読み解くと次のようになる。

• 上皮型はウイルスが増えている病型なので、抗ウイルス薬が主役で、ステロイドはウイルス増殖を助けるため局所も全身も禁忌。上皮欠損からの二次感染 secondary infection 二次感染（secondary infection） secondary infection（二次感染） 予防に抗菌薬を、眼表面の保護に人工涙液 artificial tears 人工涙液（artificial tears） artificial tears（人工涙液） を使うことがある。
• 潰瘍性の実質炎は、抗ウイルス薬を局所と全身の両方で使い、潰瘍があるので抗菌薬も加える。ステロイドは炎症の強さに応じて慎重に使う。
• 間質性の実質炎と円板状角膜炎は免疫反応が主体なので、ステロイドが治療の中心になる。ステロイドでウイルスが再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃） しないよう、抗ウイルス薬で覆う。
• 遷延性上皮欠損persistent epithelial defect遷延性上皮欠損（persistent epithelial defect）persistent epithelial defect（遷延性上皮欠損）はウイルスが活動していないので、主役は人工涙液 artificial tears 人工涙液（artificial tears） artificial tears（人工涙液） による上皮の保護である。
• 実質炎・円板状角膜炎では、毛様体ciliary body 毛様体（ciliary body）ciliary body（毛様体） の痙攣による痛みと虹彩後癒着 posterior synechiae 虹彩後癒着（posterior synechiae） posterior synechiae（虹彩後癒着） を防ぐため調節麻痺薬 cycloplegic agent 調節麻痺薬（cycloplegic agent） cycloplegic agent（調節麻痺薬） を使うことがある。

米国眼科学会の治療指針でも、上皮型には抗ウイルス薬が必要であり、実質炎には通常、抗ウイルス薬とステロイド点眼の併用が必要とされる。再発を減らすと証明されている予防は、アシクロビル400 mgを1日2回、またはバラシクロビル valacyclovir バラシクロビル（valacyclovir） valacyclovir（バラシクロビル） 500 mgを1日1回、1年間内服する方法だけである²。

⚠️ ⭐ 樹枝状の上皮欠損を「ただの結膜炎・角膜炎」と見てステロイド点眼を出すと、地図状geographic pattern 地図状（geographic pattern）geographic pattern（地図状） に拡大して重症化する。ステロイドを出す前にフルオレセイン染色 fluorescein staining フルオレセイン染色（fluorescein staining） fluorescein staining（フルオレセイン染色） で上皮を確認する。

使う抗ウイルス薬（アシクロビル・ガンシクロビルganciclovirガンシクロビル（ganciclovir）ganciclovir（ガンシクロビル）・バラシクロビルvalacyclovirバラシクロビル（valacyclovir）valacyclovir（バラシクロビル）・ファムシクロビルFamciclovirファムシクロビル（Famciclovir）Famciclovir（ファムシクロビル））の投与経路 route of administration 投与経路（route of administration） route of administration（投与経路） と副作用は点眼薬の薬理の表にある。

真菌性角膜炎

所見

角膜中央に、境界が不整な灰白色の実質浸潤 stromal infiltrate 実質浸潤（stromal infiltrate） stromal infiltrate（実質浸潤） を認め、周囲に充血を伴う。典型的には表面が盛り上がって乾いた感じに見え、辺縁が羽毛状にぼやける。植物による外傷や農作業が典型的な誘因である。詳しい臨床像は真菌性角膜炎fungal keratitis真菌性角膜炎（fungal keratitis）fungal keratitis（真菌性角膜炎）で扱う。

真菌を疑わせる所見（Behrens-Baumannの徴候）

💡 上皮が無傷の浸潤では、ポリエン系polyenes ポリエン系（polyenes）polyenes（ポリエン系） 点眼が浸透しにくい。表層を擦過 stroke/scratch (stimulus) 擦過（stroke/scratch (stimulus)） stroke/scratch (stimulus)（擦過） して薬の通り道を作る（角膜掻爬 curettage掻爬（curettage） curettage（掻爬））のはこのためで、同時に検体も採れる。

治療の例（Behrens-Baumannらの提案、2015年）

⚠️ この提案はステロイド点眼を早期から併用しているが、現行の米国眼科学会の2023年版は真菌が疑われる角膜炎ではステロイドを避けるとしている¹。ステロイドは真菌の増殖を助けるので、臨床で使う場合は専門施設の判断に限られ、学習上は「真菌性角膜炎fungal keratitis 真菌性角膜炎（fungal keratitis）fungal keratitis（真菌性角膜炎） にステロイドは使わない」を原則として覚える。

⭐ 薬の選び方の根拠として、塗抹陽性smear-positive 塗抹陽性（smear-positive）smear-positive（塗抹陽性） の糸状菌性角膜潰瘍 filamentous fungal corneal ulcer 糸状菌性角膜潰瘍（filamentous fungal corneal ulcer） filamentous fungal corneal ulcer（糸状菌性角膜潰瘍） 323例でナタマイシン natamycin ナタマイシン（natamycin） natamycin（ナタマイシン） 5%とボリコナゾール voriconazole ボリコナゾール（voriconazole） voriconazole（ボリコナゾール） 1%の点眼を比べた試験では、ナタマイシンnatamycin ナタマイシン（natamycin）natamycin（ナタマイシン） のほうが3か月後の視力がよく、角膜穿孔corneal perforation角膜穿孔（corneal perforation）corneal perforation（角膜穿孔）・角膜移植corneal transplantation (keratoplasty) 角膜移植（corneal transplantation (keratoplasty)）corneal transplantation (keratoplasty)（角膜移植） も少なかった。この差はフザリウム属でとくに大きく、フザリウム以外の菌では差がなかった。著者らは、糸状菌性角膜炎filamentous fungal keratitis 糸状菌性角膜炎（filamentous fungal keratitis）filamentous fungal keratitis（糸状菌性角膜炎） にボリコナゾール voriconazole ボリコナゾール（voriconazole） voriconazole（ボリコナゾール） を単剤で使うべきではないとしている³。上の提案が菌種不明の角膜真菌症にボリコナゾール voriconazole ボリコナゾール（voriconazole） voriconazole（ボリコナゾール） 点眼から始めているのとは食い違うので、糸状菌が疑われるときはナタマイシン natamycin ナタマイシン（natamycin） natamycin（ナタマイシン） を軸に考える。「糸状菌、とくにフザリウムにはナタマイシン natamycinナタマイシン（natamycin） natamycin（ナタマイシン）」「カンジダにはアンフォテリシンB amphotericin BアンフォテリシンB（amphotericin B） amphotericin B（アンフォテリシンB）」と覚える。

眼内に及んだ真菌感染（眼内炎endophthalmitis眼内炎（endophthalmitis）endophthalmitis（眼内炎））では、点眼では届かないので内服・静注と硝子体内注射 intravitreal injection 硝子体内注射（intravitreal injection） intravitreal injection（硝子体内注射） を組み合わせる。

アカントアメーバ角膜炎

所見

アカントアメーバ角膜炎は、ほとんどがコンタクトレンズ装用 contact lens wear コンタクトレンズ装用（contact lens wear） contact lens wear（コンタクトレンズ装用） 者に起こる。早期は充血が軽いのに所見に不釣り合いな強い眼痛を訴え、上皮の細かな混濁 opacity (turbidity) 混濁（opacity (turbidity)） opacity (turbidity)（混濁） 程度しか見えないことがある。進行すると、角膜中央の円板状〜輪状の実質混濁 stromal opacity実質混濁（stromal opacity） stromal opacity（実質混濁）、強い毛様充血 ciliary injection毛様充血（ciliary injection） ciliary injection（毛様充血）、周辺からの血管侵入 corneal neovascularization血管侵入（corneal neovascularization） corneal neovascularization（血管侵入）、角膜全体の浮腫と混濁 opacity (turbidity) 混濁（opacity (turbidity)） opacity (turbidity)（混濁） へ進む。ヘルペス角膜炎と誤診 misdiagnosis 誤診（misdiagnosis） misdiagnosis（誤診） されやすい。詳しい臨床像はアカントアメーバ角膜炎Acanthamoeba keratitisアカントアメーバ角膜炎（Acanthamoeba keratitis）Acanthamoeba keratitis（アカントアメーバ角膜炎）で扱う。

保存的治療

⭐ 基本の組み合わせは、各列の最上段のプロパミジンpropamidine プロパミジン（propamidine）propamidine（プロパミジン） 0.1%＋PHMB 0.02%＋ネオマイシン neomycinネオマイシン（neomycin） neomycin（ネオマイシン）である。治療は6〜12か月続く。

💡 アカントアメーバは栄養体 trophozoite 栄養体（trophozoite） trophozoite（栄養体） と、乾燥や薬に非常に強い嚢子の2つの形をとる。嚢子は薬が効きにくく、治療をやめると嚢子から栄養体 trophozoite 栄養体（trophozoite） trophozoite（栄養体） が出て再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃） するので、長期間続ける必要がある。ネオマイシンneomycin ネオマイシン（neomycin）neomycin（ネオマイシン） を加えるのは、アメーバが餌にする細菌を減らし、併存する細菌感染を抑えるためである。

現行の選択肢として、欧州の多施設試験 multicenter trial 多施設試験（multicenter trial） multicenter trial（多施設試験） ではPHMB 0.08%単剤とPHMB 0.02%＋プロパミジン propamidine プロパミジン（propamidine） propamidine（プロパミジン） 0.1%の併用を比べ、12か月以内に手術や薬の変更なしで治った割合が86.7%と86.6%でほぼ同じだった。単剤は非劣性 non-inferiority 非劣性（non-inferiority） non-inferiority（非劣性） の条件を満たしたが、優越性superiority 優越性（superiority）superiority（優越性） は示されなかった⁴。

⚠️ アカントアメーバが疑われる段階ではステロイドを避ける¹。とくに診断がつき抗アメーバ治療を始める前のステロイドは予後を悪くする。抗アメーバ治療を始めたあとに炎症が続く例でステロイドを加える扱い（時期と、中止後も抗アメーバ治療を続けること）はアカントアメーバ角膜炎Acanthamoeba keratitisアカントアメーバ角膜炎（Acanthamoeba keratitis）Acanthamoeba keratitis（アカントアメーバ角膜炎）で扱う。

病原体ごとの比較

まとめ

• 感染性角膜炎infectious keratitis 感染性角膜炎（infectious keratitis）infectious keratitis（感染性角膜炎） は、まず角膜擦過 corneal scraping 角膜擦過（corneal scraping） corneal scraping（角膜擦過） で塗抹・培養を出し、病原体が分かるまで経験的に治療する。
• 細菌性角膜炎bacterial keratitis 細菌性角膜炎（bacterial keratitis）bacterial keratitis（細菌性角膜炎） の経験的治療 empiric therapy 経験的治療（empiric therapy） empiric therapy（経験的治療） は、グラム陽性菌用（セファゾリンcefazolin セファゾリン（cefazolin）cefazolin（セファゾリン） かバンコマイシン）とグラム陰性菌用（トブラマイシンtobramycin トブラマイシン（tobramycin）tobramycin（トブラマイシン） かゲンタマイシン gentamicinゲンタマイシン（gentamicin） gentamicin（ゲンタマイシン））の高濃度点眼の併用、またはフルオロキノロン系 fluoroquinoloneフルオロキノロン系（fluoroquinolone） fluoroquinolone（フルオロキノロン系）。グラム染色の結果で薬を絞る。
• 細菌性角膜炎bacterial keratitis 細菌性角膜炎（bacterial keratitis）bacterial keratitis（細菌性角膜炎） のステロイドは、抗菌薬48時間後に起因菌が同定されるか治療反応を確認してから。アカントアメーバ・ノカルジア・真菌が疑われればステロイドは避ける。
• ヘルペス角膜炎の上皮型ではステロイドが局所・全身とも禁忌。実質型parenchymal form実質型（parenchymal form）parenchymal form（実質型）・円板状は抗ウイルス薬で覆ってステロイドを使う。遷延性上皮欠損persistent epithelial defect 遷延性上皮欠損（persistent epithelial defect）persistent epithelial defect（遷延性上皮欠損） は人工涙液 artificial tears 人工涙液（artificial tears） artificial tears（人工涙液） が主役。再発予防はアシクロビル400 mg 1日2回を1年。
• 真菌性角膜炎fungal keratitis 真菌性角膜炎（fungal keratitis）fungal keratitis（真菌性角膜炎） は衛星病巣 satellite lesions衛星病巣（satellite lesions） satellite lesions（衛星病巣）・ピラミッド状前房蓄膿 hypopyon前房蓄膿（hypopyon） hypopyon（前房蓄膿）・上皮欠損のない浸潤が手がかり。フザリウムにはナタマイシン natamycin ナタマイシン（natamycin） natamycin（ナタマイシン） がボリコナゾール voriconazole ボリコナゾール（voriconazole） voriconazole（ボリコナゾール） より優れる。上皮が保たれていれば掻爬 curettage 掻爬（curettage） curettage（掻爬） で薬を届かせる。
• アカントアメーバ角膜炎Acanthamoeba keratitis アカントアメーバ角膜炎（Acanthamoeba keratitis）Acanthamoeba keratitis（アカントアメーバ角膜炎） はプロパミジン propamidine プロパミジン（propamidine） propamidine（プロパミジン） ＋PHMB＋ネオマイシン neomycin ネオマイシン（neomycin） neomycin（ネオマイシン） を6〜12か月。PHMB 0.08%単剤も併用とほぼ同じ治癒率を示した。抗アメーバ治療を始める前のステロイドは予後を悪くする。