パーキンソン病と認知症の薬物療法

🧠 全体像：パーキンソン病の薬物療法は「足りなくなったドパミンを補う」治療である。レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） が最も強く効くが、病気が進むと効く濃度の幅（治療域）が狭まり、薬が切れると動けず（オフ）、効きすぎると勝手に動く（ジスキネジアdyskinesiaジスキネジア（dyskinesia）dyskinesia（ジスキネジア））。そこでドパミン作動薬 dopamine agonistドパミン作動薬（dopamine agonist） dopamine agonist（ドパミン作動薬）・MAO-BMAO-B（monoamine oxidase B）阻害薬・COMTCOMT（catechol-O-methyltransferase）阻害薬で刺激を平らにし、ジスキネジアdyskinesia ジスキネジア（dyskinesia）dyskinesia（ジスキネジア） にはアマンタジン amantadine アマンタジン（amantadine） amantadine（アマンタジン） を使う。ただし、ドパミンを増やす薬はどれも幻覚 hallucination幻覚（hallucination） hallucination（幻覚）・衝動制御障害impulse control disorder衝動制御障害（impulse control disorder）impulse control disorder（衝動制御障害）・起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension) 起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧） を招きうる。認知症では、アセチルコリンを増やすコリンエステラーゼ阻害薬 Cholinesterase inhibitors コリンエステラーゼ阻害薬（Cholinesterase inhibitors） Cholinesterase inhibitors（コリンエステラーゼ阻害薬） と、NMDA受容体を抑えるメマンチン memantine メマンチン（memantine） memantine（メマンチン） が対症療法の柱である。

パーキンソン病の症状：運動症状と非運動症状

パーキンソン病の症状は、ドパミン欠乏による運動症状と、ドパミン系以外の神経系も巻き込む非運動症状に分かれる。薬で良くなりやすいのは運動症状で、非運動症状はそれぞれ別の薬で対処することが多い。

💡 非運動症状の一部は、運動症状より何年も前に始まる。 嗅覚低下hyposmia嗅覚低下（hyposmia）hyposmia（嗅覚低下）・便秘・レム睡眠行動障害 behavioral disturbance行動障害（behavioral disturbance） behavioral disturbance（行動障害）・抑うつは「前駆症状prodromal symptoms前駆症状（prodromal symptoms）prodromal symptoms（前駆症状）」として知られ、診断時にはすでに脳の広い範囲に病変が広がっていることを意味する（次節）。

時間経過：前駆期から進行期まで

KaliaとLangの総説（2015年）の模式図にならい、診断（運動症状の出現）の時点を0年として、症状が現れる順序を並べると次のようになる。縦軸は障害の程度で、非運動症状→運動症状→治療に伴う合併症の順に積み重なっていく。

• 早期に目立つ動作緩慢 bradykinesia動作緩慢（bradykinesia） bradykinesia（動作緩慢）・筋強剛rigidity (muscle rigidity)筋強剛（rigidity (muscle rigidity)）rigidity (muscle rigidity)（筋強剛）・振戦はレボドパ levodopa レボドパ（levodopa） levodopa（レボドパ） によく反応する。
• 進行期progressive stage 進行期（progressive stage）progressive stage（進行期） の姿勢保持障害 postural instability姿勢保持障害（postural instability） postural instability（姿勢保持障害）・すくみ足freezing of gaitすくみ足（freezing of gait）freezing of gait（すくみ足）・転倒・嚥下障害は、ドパミン系以外の障害が大きく、薬が効きにくい。
• 運動変動motor fluctuations運動変動（motor fluctuations）motor fluctuations（運動変動）・ジスキネジアdyskinesiaジスキネジア（dyskinesia）dyskinesia（ジスキネジア）・精神病症状psychosis 精神病症状（psychosis）psychosis（精神病症状） は、病気そのものと治療薬の両方が関わる「合併症」である。

Braakの病期：なぜ治療が進歩しにくいのか

α-シヌクレインalpha-synuclein α-シヌクレイン（alpha-synuclein）alpha-synuclein（α-シヌクレイン） の病変は、脳の決まった順序で広がるという仮説がある（Braakら、2003年）。

flowchart TD
  A["病期1・2：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='preclinical stage'>前臨床期</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='olfactory bulb'>嗅球</span>と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lower brainstem'>下部脳幹</span>に病変"] --> A2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyposmia'>嗅覚低下</span>・便秘・レム睡眠<span class='jp-term jp-term-diagram' title='behavioral disturbance'>行動障害</span><br>運動症状はまだない"]
  A2 --> B["病期3・4：臨床的パーキンソン病<br>黒質のドパミン神経が障害される"]
  B --> B2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bradykinesia'>動作緩慢</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rigidity (muscle rigidity)'>筋強剛</span>・振戦で診断<br>この時点で黒質の神経はすでに大きく失われている"]
  B2 --> C["病期5・6：大脳皮質へ拡大"]
  C --> C2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cognitive impairment'>認知機能障害</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hallucination'>幻覚</span>"]

💡 治療が「進歩しない」理由。 運動症状で診断がつく時点で、病変は嗅覚系 olfactory system嗅覚系（olfactory system） olfactory system（嗅覚系）・脳幹から黒質まで広がり、ドパミン神経は大きく失われている。今ある薬はどれも失われたドパミンを補う対症療法で、病気の進行そのものを止めることは証明されていない。NICENICE（National Institute for Health and Care Excellence）も、ドパミン作動薬dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist）dopamine agonist（ドパミン作動薬） やMAO-B阻害薬を神経保護 neuroprotection 神経保護（neuroprotection） neuroprotection（神経保護） 目的で使うのは臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） の中に限るとしている¹。病変を止める治療を試すには前駆期 Prodromal stage 前駆期（Prodromal stage） Prodromal stage（前駆期） で見つける必要があり、ここが研究の壁になっている。

臨床的な5段階

生活機能の障害から見た段階は、Hoehn-Yahr重症度分類 severity classification重症度分類（severity classification） severity classification（重症度分類）に似て、片側→両側→姿勢保持障害 postural instability 姿勢保持障害（postural instability） postural instability（姿勢保持障害） →介助→車椅子 wheelchair車椅子（wheelchair） wheelchair（車椅子）・寝たきりbedridden 寝たきり（bedridden）bedridden（寝たきり） と進む。

運動症状の薬物療法

薬の分類と使い分け

避けるべき薬

💡 表の「効き目の順」と「副作用の順」は逆になる。 レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） は線条体でドパミンに変わる材料そのものなので最も強く効く。ドパミン作動薬dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist）dopamine agonist（ドパミン作動薬） は受容体を直接刺激し半減期が長いぶん刺激が持続的で、運動合併症motor complications 運動合併症（motor complications）motor complications（運動合併症） を起こしにくいが、中脳辺縁系mesolimbic system 中脳辺縁系（mesolimbic system）mesolimbic system（中脳辺縁系） のD3受容体 dopamine D3 receptor D3受容体（dopamine D3 receptor） dopamine D3 receptor（D3受容体） なども刺激するため幻覚 hallucination幻覚（hallucination） hallucination（幻覚）・眠気・衝動制御障害impulse control disorder 衝動制御障害（impulse control disorder）impulse control disorder（衝動制御障害） が多い。MAO-B阻害薬とCOMT阻害薬はドパミン（またはレボドパ levodopaレボドパ（levodopa） levodopa（レボドパ））の分解を止めて「長持ち」させる薬で、単独の効果は小さい。

💡 レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） にカルビドパ carbidopa カルビドパ（carbidopa） carbidopa（カルビドパ） を併用する理由。 レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） は末梢でも芳香族アミノ酸脱炭酸酵素 aromatic L-amino acid decarboxylase 芳香族アミノ酸脱炭酸酵素（aromatic L-amino acid decarboxylase） aromatic L-amino acid decarboxylase（芳香族アミノ酸脱炭酸酵素） によってドパミンに変わってしまい、脳に届く量が減るうえ、末梢のドパミンが悪心・嘔吐・起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension) 起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧） を起こす。脳に入らないカルビドパ carbidopa カルビドパ（carbidopa） carbidopa（カルビドパ） で末梢の変換だけを止めると、少ない量で脳内のドパミンを増やせる。COMT阻害薬はもう一つの末梢分解経路（3-O-メチルドパ3-O-methyldopa (3-OMD) 3-O-メチルドパ（3-O-methyldopa (3-OMD)）3-O-methyldopa (3-OMD)（3-O-メチルドパ） への代謝）を止め、レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） の効果時間を延ばす。

⚠️ 麦角系ergot derivative 麦角系（ergot derivative）ergot derivative（麦角系） を避ける理由は線維化。 麦角系ドパミン作動薬ergot-derived dopamine agonist 麦角系ドパミン作動薬（ergot-derived dopamine agonist）ergot-derived dopamine agonist（麦角系ドパミン作動薬） は、ブロモクリプチンbromocriptine ブロモクリプチン（bromocriptine）bromocriptine（ブロモクリプチン） を含めて胸膜・心膜・後腹膜の線維化を起こしうる。とくにペルゴリド pergolide ペルゴリド（pergolide） pergolide（ペルゴリド） やカベルゴリン cabergoline カベルゴリン（cabergoline） cabergoline（カベルゴリン） はセロトニン5-HT2B受容体 5-HT2B receptor 5-HT2B受容体（5-HT2B receptor） 5-HT2B receptor（5-HT2B受容体） を刺激して心臓弁膜症 valvular heart disease 心臓弁膜症（valvular heart disease） valvular heart disease（心臓弁膜症） を起こすことが問題になった。NICEは麦角系 ergot derivative 麦角系（ergot derivative） ergot derivative（麦角系） を第一選択にせず、使うのは非麦角系 non-ergot 非麦角系（non-ergot） non-ergot（非麦角系） で十分に抑えられない場合の追加薬に限るとしている¹。

現行ガイドラインでの第一選択

NICE NG71は、早期の運動症状を「生活の質を損なっているか」で分けて考える¹。

選ぶときは、次の利益と害を患者と話し合う¹。

国際パーキンソン病・運動障害学会のエビデンス総説も、運動変動motor fluctuations 運動変動（motor fluctuations）motor fluctuations（運動変動） には非麦角系 non-ergot 非麦角系（non-ergot） non-ergot（非麦角系） ドパミン作動薬 dopamine agonistドパミン作動薬（dopamine agonist） dopamine agonist（ドパミン作動薬）・レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） 徐放製剤・エンタカポンentacaponeエンタカポン（entacapone）entacapone（エンタカポン）・オピカポン・ラサギリンrasagilineラサギリン（rasagiline）rasagiline（ラサギリン）・サフィナミド・ゾニサミドzonisamideゾニサミド（zonisamide）zonisamide（ゾニサミド）などを、ジスキネジアdyskinesia ジスキネジア（dyskinesia）dyskinesia（ジスキネジア） にはアマンタジン amantadine アマンタジン（amantadine） amantadine（アマンタジン） とクロザピンclozapineクロザピン（clozapine）clozapine（クロザピン）を臨床的に有用としている²。

⚠️ 抗パーキンソン病薬antiparkinsonian drug 抗パーキンソン病薬（antiparkinsonian drug）antiparkinsonian drug（抗パーキンソン病薬） を急に止めない。 急な中止や、胃腸炎・腹部手術で吸収できず薬が途切れることは、急性の無動 akinesia 無動（akinesia） akinesia（無動） や悪性症候群neuroleptic malignant syndrome悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome）neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群）に似た状態を起こしうる。以前行われた「休薬期間hormone-free interval (drug-free interval)休薬期間（hormone-free interval (drug-free interval)）hormone-free interval (drug-free interval)（休薬期間）」も同じ理由で行わない。入院時も決まった時刻に投与を続け、変更は専門医と相談する¹。

レボドパのオンオフ現象

長期のレボドパ levodopa レボドパ（levodopa） levodopa（レボドパ） 治療では、服薬のたびに血中濃度が上下する。治療域（無動akinesia無動（akinesia）akinesia（無動）・筋強剛rigidity (muscle rigidity) 筋強剛（rigidity (muscle rigidity)）rigidity (muscle rigidity)（筋強剛） が出る濃度より上、ジスキネジアdyskinesia ジスキネジア（dyskinesia）dyskinesia（ジスキネジア） が出る濃度より下）が病気の進行とともに狭くなるため、同じ波でも症状の出方が変わっていく。

この表は、濃度の波と2本の閾値の関係を模式的に表したもので、実測値ではない。

flowchart TD
  A["黒質のドパミン神経が減る"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='presynaptic'>シナプス前</span>でドパミンを<br>ためて少しずつ放出する力が落ちる"]
  B --> C["線条体のドパミン濃度が<br>血中<span class='jp-term jp-term-diagram' title='levodopa'>レボドパ</span>濃度にそのまま連動"]
  C --> D["間欠的な服薬による<br>拍動的な受容体刺激"]
  D --> E["受容体側の変化で<br>治療域が狭まる"]
  E --> F["濃度の山：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dyskinesia'>ジスキネジア</span>"]
  E --> G["濃度の谷：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='akinesia'>無動</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rigidity (muscle rigidity)'>筋強剛</span>（オフ）"]

従来の「レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） 温存」の考え方では、対処の原則は次の2つとされてきた。

• 遅らせる：症状が軽い初期治療では、ドパミン作動薬dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist）dopamine agonist（ドパミン作動薬） とMAOMAO（monoamine oxidase）阻害薬を優先する（現行のNICEはこれを一律には求めない。下の💡）。
• 和らげる：現象が出たら、ドパミン作動薬dopamine agonistドパミン作動薬（dopamine agonist）dopamine agonist（ドパミン作動薬）・MAO-B阻害薬・COMT阻害薬を追加薬として使う。

💡 「遅らせる」か「よく効かせる」かは、現在は患者ごとの選択になっている。 レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） が運動合併症 motor complications 運動合併症（motor complications） motor complications（運動合併症） を起こしやすいのは事実だが、早期にドパミン作動薬 dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist） dopamine agonist（ドパミン作動薬） で始めると過眠 hypersomnia過眠（hypersomnia） hypersomnia（過眠）・幻覚hallucination幻覚（hallucination）hallucination（幻覚）・衝動制御障害impulse control disorder 衝動制御障害（impulse control disorder）impulse control disorder（衝動制御障害） が増え、運動症状と日常生活動作 activities of daily living, ADL 日常生活動作（activities of daily living, ADL） activities of daily living, ADL（日常生活動作） の改善は小さい。このためNICEは、運動症状が生活の質を損なっていればレボドパ levodopa レボドパ（levodopa） levodopa（レボドパ） を、損なっていなければ3系統から話し合って選ぶとしており、一律に「レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） を温存する」立場はとらない¹。

⭐ 追加薬の狙いは「山を削る」か「谷を埋める」か。 COMT阻害薬・MAO-B阻害薬・ドパミン作動薬dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist）dopamine agonist（ドパミン作動薬） は、レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） の効果を延ばしたり持続的な刺激を足したりして谷（オフ）を埋める。アマンタジンamantadine アマンタジン（amantadine）amantadine（アマンタジン） はグルタミン酸のNMDA受容体を抑えて山（ジスキネジアdyskinesiaジスキネジア（dyskinesia）dyskinesia（ジスキネジア））を削る。谷を埋める薬はジスキネジア dyskinesia ジスキネジア（dyskinesia） dyskinesia（ジスキネジア） を悪化させうるので、COMT阻害薬の副作用にジスキネジア dyskinesia ジスキネジア（dyskinesia） dyskinesia（ジスキネジア） が挙がる。

ドパミン作動薬と衝動制御障害

病的賭博pathological gambling病的賭博（pathological gambling）pathological gambling（病的賭博）、性欲亢進hypersexuality性欲亢進（hypersexuality）hypersexuality（性欲亢進）、過食hyperphagia過食（hyperphagia）hyperphagia（過食）、買い物依存などの衝動制御障害 impulse control disorder 衝動制御障害（impulse control disorder） impulse control disorder（衝動制御障害） は、ドパミン作動薬dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist）dopamine agonist（ドパミン作動薬） で特に多い。このため、嗜癖addiction 嗜癖（addiction）addiction（嗜癖） の既往、強迫性障害obsessive-compulsive disorder強迫性障害（obsessive-compulsive disorder）obsessive-compulsive disorder（強迫性障害）、衝動的な性格の患者ではドパミン作動薬 dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist） dopamine agonist（ドパミン作動薬） を避ける。

NICEは、衝動制御障害impulse control disorder 衝動制御障害（impulse control disorder）impulse control disorder（衝動制御障害） がどのドパミン補充療法でもどの病期でも起こりうることを認めたうえで、危険因子と対応を次のように整理している¹。

⚠️ ドパミン作動薬dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist）dopamine agonist（ドパミン作動薬） を急に止めると、不安・抑うつ・疼痛・発汗などの離脱症状 withdrawal symptom 離脱症状（withdrawal symptom） withdrawal symptom（離脱症状） （ドパミン作動薬離脱症候群dopamine agonist withdrawal syndromeドパミン作動薬離脱症候群（dopamine agonist withdrawal syndrome）dopamine agonist withdrawal syndrome（ドパミン作動薬離脱症候群））が出ることがあるため、漸減tapering 漸減（tapering）tapering（漸減） する。本人が症状を隠すことが多いので、診察ごとに家族にも尋ねる。

パーキンソン病の精神病症状

危険を高める因子

初期対応：減らす薬と残す薬

💡 レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） を最後まで残す理由。 レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） は運動症状への効果が最も大きく、幻覚hallucination 幻覚（hallucination）hallucination（幻覚） を起こす危険はドパミン作動薬 dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist） dopamine agonist（ドパミン作動薬） より小さい。効果が小さく精神症状の危険が大きい追加薬から外していけば、動ける状態を保ったまま幻覚 hallucination 幻覚（hallucination） hallucination（幻覚） を減らせる。

NICEの手順も同じ方向である¹。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hallucination'>幻覚</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='delusion'>妄想</span>が出た"] --> B["全身の評価<br>感染・代謝異常などの誘因を治療"]
  B --> C{"本人・家族が<br>苦痛なく受け入れている?"}
  C -->|"はい"| D["治療しない<br>経過を観察"]
  C -->|"いいえ"| E["誘因となりうる<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antiparkinsonian drug'>抗パーキンソン病薬</span>を減量<br>専門医に相談し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='withdrawal symptom'>離脱症状</span>に注意"]
  E --> F{"改善した?"}
  F -->|"はい"| D
  F -->|"いいえ"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cognitive impairment'>認知障害</span>がなければ<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='quetiapine'>クエチアピン</span>を考慮"]
  G --> H{"無効?"}
  H -->|"はい"| I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clozapine'>クロザピン</span><br>血球監視の登録が必要"]

⚠️ 使ってはいけない抗精神病薬。 オランザピンolanzapineオランザピン（olanzapine）olanzapine（オランザピン）は使わない。フェノチアジンphenothiazine フェノチアジン（phenothiazine）phenothiazine（フェノチアジン） 系やハロペリドールhaloperidolハロペリドール（haloperidol）haloperidol（ハロペリドール）などのブチロフェノン系 butyrophenone ブチロフェノン系（butyrophenone） butyrophenone（ブチロフェノン系） は線条体のD2受容体を強く遮断して運動症状を悪化させる。クエチアピンquetiapineクエチアピン（quetiapine）quetiapine（クエチアピン）とクロザピン clozapine クロザピン（clozapine） clozapine（クロザピン） もパーキンソン病では他の適応より少量で使う¹。クロザピンclozapine クロザピン（clozapine）clozapine（クロザピン） は無顆粒球症 agranulocytosis 無顆粒球症（agranulocytosis） agranulocytosis（無顆粒球症） の危険があるため血球数の監視が必須である（薬剤性血液毒性 hematologic toxicity血液毒性（hematologic toxicity） hematologic toxicity（血液毒性））。

非運動症状の薬物療法

表を読むときの要点を、機序と危険から押さえる。

• ドンペリドンdomperidone ドンペリドン（domperidone）domperidone（ドンペリドン） が起立性低血圧 orthostatic hypotension (postural hypotension) 起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)） orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧） に効く理由：レボドパ levodopa レボドパ（levodopa） levodopa（レボドパ） やドパミン作動薬 dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist） dopamine agonist（ドパミン作動薬） は末梢のドパミン受容体を介して血管を拡張させ、悪心も起こす。血液脳関門を通りにくいドンペリドン domperidone ドンペリドン（domperidone） domperidone（ドンペリドン） は、中枢の効果を邪魔せずに末梢の作用だけを打ち消す。ただしQT延長の危険があるため用量と期間を限る。
• 起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension) 起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧） の順序：まず降圧薬 antihypertensives 降圧薬（antihypertensives） antihypertensives（降圧薬） （利尿薬を含む）・ドパミン補充薬・抗コリン薬anticholinergics抗コリン薬（anticholinergics）anticholinergics（抗コリン薬）・抗うつ薬を見直す。薬を足すならミドドリン midodrine ミドドリン（midodrine） midodrine（ミドドリン） （臥位高血圧supine hypertension 臥位高血圧（supine hypertension）supine hypertension（臥位高血圧） を監視）、使えなければフルドロコルチゾン fludrocortisone フルドロコルチゾン（fludrocortisone） fludrocortisone（フルドロコルチゾン） （心臓への危険と相互作用に注意）の順である¹。
• 流涎drooling流涎（drooling）drooling（流涎）：グリコピロニウム glycopyrronium グリコピロニウム（glycopyrronium） glycopyrronium（グリコピロニウム） は血液脳関門を通りにくい4級アンモニウムなので認知面の副作用が少ない。ほかの抗コリン薬 anticholinergics 抗コリン薬（anticholinergics） anticholinergics（抗コリン薬） は認知面の危険が小さいときだけ、できれば局所用（アトロピンatropineアトロピン（atropine）atropine（アトロピン））で使う。ボツリヌス毒素botulinum toxin ボツリヌス毒素（botulinum toxin）botulinum toxin（ボツリヌス毒素） Aは専門施設で唾液腺に注射する¹。
• レム睡眠行動障害 behavioral disturbance行動障害（behavioral disturbance） behavioral disturbance（行動障害）：クロナゼパム clonazepam クロナゼパム（clonazepam） clonazepam（クロナゼパム） かメラトニン melatonin メラトニン（melatonin） melatonin（メラトニン） を、原因となる薬を見直してから使う¹。高齢者や認知障害 cognitive impairment 認知障害（cognitive impairment） cognitive impairment（認知障害） のある人では、転倒と認知機能 cognitive function 認知機能（cognitive function） cognitive function（認知機能） への影響が少ないメラトニン melatonin メラトニン（melatonin） melatonin（メラトニン） を選びやすい。
• 日中の過度の眠気excessive daytime sleepiness日中の過度の眠気（excessive daytime sleepiness）excessive daytime sleepiness（日中の過度の眠気）：可逆的な薬剤性・身体的原因を除外してからモダフィニル modafinil モダフィニル（modafinil） modafinil（モダフィニル） を考慮し、少なくとも12か月ごとに見直す¹。
• 抑うつ：三環系抗うつ薬 tricyclic antidepressant 三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressant） tricyclic antidepressant（三環系抗うつ薬） は抗コリン作用 anticholinergic effects 抗コリン作用（anticholinergic effects） anticholinergic effects（抗コリン作用） で便秘・起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension)起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧）・認知障害cognitive impairment 認知障害（cognitive impairment）cognitive impairment（認知障害） を悪化させうる。セロトニン再取り込み阻害薬serotonin reuptake inhibitor セロトニン再取り込み阻害薬（serotonin reuptake inhibitor）serotonin reuptake inhibitor（セロトニン再取り込み阻害薬） とMAO-B阻害薬の併用はセロトニン症候群 serotonin syndrome セロトニン症候群（serotonin syndrome） serotonin syndrome（セロトニン症候群） に注意する。

認知症とアルツハイマー病

認知症は「傘」の用語

認知症は、記憶やその他の思考能力が日常生活に支障をきたすほど失われた状態をまとめて呼ぶ用語で、その下に複数の原因疾患がある。

レビー小体型認知症dementia with Lewy bodies (DLB) レビー小体型認知症（dementia with Lewy bodies (DLB)）dementia with Lewy bodies (DLB)（レビー小体型認知症） とパーキンソン病による認知症は、このノートの前半と直接つながる。どちらもα-シヌクレイン alpha-synuclein α-シヌクレイン（alpha-synuclein） alpha-synuclein（α-シヌクレイン） が蓄積するレビー小体病 Lewy body disease レビー小体病（Lewy body disease） Lewy body disease（レビー小体病） で、パーキンソン症状・幻視visual hallucination(s)幻視（visual hallucination(s)）visual hallucination(s)（幻視）・レム睡眠行動障害 behavioral disturbance 行動障害（behavioral disturbance） behavioral disturbance（行動障害） を共有する。病型の詳細は非アルツハイマー型認知症non-Alzheimer dementia非アルツハイマー型認知症（non-Alzheimer dementia）non-Alzheimer dementia（非アルツハイマー型認知症）を参照。

⚠️ レビー小体病Lewy body disease レビー小体病（Lewy body disease）Lewy body disease（レビー小体病） と抗精神病薬。 レビー小体型認知症dementia with Lewy bodies (DLB) レビー小体型認知症（dementia with Lewy bodies (DLB)）dementia with Lewy bodies (DLB)（レビー小体型認知症） とパーキンソン病認知症 Parkinson disease dementia パーキンソン病認知症（Parkinson disease dementia） Parkinson disease dementia（パーキンソン病認知症） では、抗精神病薬が運動症状を悪化させ、ときに重篤な過敏反応を起こす。認知症の人への抗精神病薬は、自傷self-harm 自傷（self-harm）self-harm（自傷） 他害 harm to others 他害（harm to others） harm to others（他害） の危険があるか、焦燥agitation焦燥（agitation）agitation（焦燥）・幻覚hallucination幻覚（hallucination）hallucination（幻覚）・妄想delusion 妄想（delusion）delusion（妄想） が強い苦痛を生んでいる場合に限る³。

アルツハイマー病の治療薬

💡 コリンエステラーゼ阻害薬Cholinesterase inhibitors コリンエステラーゼ阻害薬（Cholinesterase inhibitors）Cholinesterase inhibitors（コリンエステラーゼ阻害薬） の副作用は「コリン作動性cholinergicコリン作動性（cholinergic）cholinergic（コリン作動性）」で予測できる。 消化管の運動亢進（悪心・下痢）、迷走神経の緊張（徐脈・房室ブロック・失神）、気道分泌airway secretion 気道分泌（airway secretion）airway secretion（気道分泌） の増加が起こる。このため徐脈性不整脈 Bradyarrhythmia 徐脈性不整脈（Bradyarrhythmia） Bradyarrhythmia（徐脈性不整脈） や失神の既往がある人では心電図を確認し、β遮断薬との併用に注意する。少量から始めて漸増するのは消化器症状を慣らすためである。

治療の流れ図（Grossbergら、2019年）

軽度〜中等度のアルツハイマー病 Alzheimer disease アルツハイマー病（Alzheimer disease） Alzheimer disease（アルツハイマー病） ：開始

中等度〜重度のアルツハイマー病 Alzheimer disease アルツハイマー病（Alzheimer disease） Alzheimer disease（アルツハイマー病） ：開始

flowchart TD
  A["軽度〜中等度<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Cholinesterase inhibitors'>コリンエステラーゼ阻害薬</span>を1剤開始"] --> B{"経過"}
  B -->|"有害事象"| C["別の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Cholinesterase inhibitors'>コリンエステラーゼ阻害薬</span>へ変更"]
  B -->|"病気の進行"| D["増量するか<br>別の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Cholinesterase inhibitors'>コリンエステラーゼ阻害薬</span>へ"]
  D --> E["中等度〜重度<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='donepezil'>ドネペジル</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rivastigmine'>リバスチグミン</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='transdermal patch'>貼付剤</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='memantine'>メマンチン</span>、または併用"]
  E --> F["3〜4か月ごとに監視・再評価<br>必要に応じて<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dose adjustment'>用量調整</span>"]
  F -->|"有害事象"| G["別の治療へ変更"]
  F -->|"病気の進行"| H["増量するか別の治療へ"]
  H --> I["終末期に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cognitive function'>認知機能</span>と生活機能が<br>すべて失われたら中止"]

流れ図と現行の英国ガイドラインの違い

⚠️ 用量は国と製剤で異なる。米国ではドネペジル donepezil ドネペジル（donepezil） donepezil（ドネペジル） 23 mg錠やリバスチグミン rivastigmine リバスチグミン（rivastigmine） rivastigmine（リバスチグミン） 13.3 mg貼付剤 transdermal patch 貼付剤（transdermal patch） transdermal patch（貼付剤） もあり、ガランタミンgalantamine ガランタミン（galantamine）galantamine（ガランタミン） の維持量 maintenance dose 維持量（maintenance dose） maintenance dose（維持量） も12 mg 1日2回まで幅がある。実際の処方は各国の添付文書に従う。

💡 抗アミロイド抗体anti-amyloid antibody 抗アミロイド抗体（anti-amyloid antibody）anti-amyloid antibody（抗アミロイド抗体） は流れ図の後に登場した。 レカネマブlecanemabレカネマブ（lecanemab）lecanemab（レカネマブ）やドナネマブdonanemabドナネマブ（donanemab）donanemab（ドナネマブ）は、アミロイドamyloid アミロイド（amyloid）amyloid（アミロイド） 病変を確認した早期（軽度認知障害mild cognitive impairment (MCI) 軽度認知障害（mild cognitive impairment (MCI)）mild cognitive impairment (MCI)（軽度認知障害） 〜軽度認知症）のアルツハイマー病 Alzheimer disease アルツハイマー病（Alzheimer disease） Alzheimer disease（アルツハイマー病） が対象で、アミロイド関連画像異常amyloid-related imaging abnormalities (ARIA) アミロイド関連画像異常（amyloid-related imaging abnormalities (ARIA)）amyloid-related imaging abnormalities (ARIA)（アミロイド関連画像異常） の監視が必要になる。適応と監視の詳細はアルツハイマー病Alzheimer diseaseアルツハイマー病（Alzheimer disease）Alzheimer disease（アルツハイマー病）を参照。

レビー小体型認知症とパーキンソン病認知症

💡 レビー小体病Lewy body disease レビー小体病（Lewy body disease）Lewy body disease（レビー小体病） でコリンエステラーゼ阻害薬 Cholinesterase inhibitors コリンエステラーゼ阻害薬（Cholinesterase inhibitors） Cholinesterase inhibitors（コリンエステラーゼ阻害薬） がよく効く理由。 レビー小体病Lewy body disease レビー小体病（Lewy body disease）Lewy body disease（レビー小体病） ではマイネルト基底核 basal nucleus of Meynert マイネルト基底核（basal nucleus of Meynert） basal nucleus of Meynert（マイネルト基底核） のコリン作動性 cholinergic コリン作動性（cholinergic） cholinergic（コリン作動性） 神経の脱落がアルツハイマー病 Alzheimer disease アルツハイマー病（Alzheimer disease） Alzheimer disease（アルツハイマー病） より早く強く、認知の変動fluctuating cognition 認知の変動（fluctuating cognition）fluctuating cognition（認知の変動） や幻視 visual hallucination(s) 幻視（visual hallucination(s)） visual hallucination(s)（幻視） にもアセチルコリン不足が関わる。そのためリバスチグミン rivastigmine リバスチグミン（rivastigmine） rivastigmine（リバスチグミン） は認知症だけでなく精神病症状 psychosis 精神病症状（psychosis） psychosis（精神病症状） の治療薬としても表に挙がる。逆に、コリンエステラーゼ阻害薬Cholinesterase inhibitors コリンエステラーゼ阻害薬（Cholinesterase inhibitors）Cholinesterase inhibitors（コリンエステラーゼ阻害薬） はまれに振戦を悪化させるので、運動症状も観察する。

⚠️ 抗コリン作用anticholinergic effects 抗コリン作用（anticholinergic effects）anticholinergic effects（抗コリン作用） のある薬は認知症を悪化させる。 抗パーキンソン病薬antiparkinsonian drug 抗パーキンソン病薬（antiparkinsonian drug）antiparkinsonian drug（抗パーキンソン病薬） の抗コリン薬 anticholinergics抗コリン薬（anticholinergics） anticholinergics（抗コリン薬）、三環系抗うつ薬tricyclic antidepressant三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressant）tricyclic antidepressant（三環系抗うつ薬）、第一世代抗ヒスタミン薬first-generation antihistamines第一世代抗ヒスタミン薬（first-generation antihistamines）first-generation antihistamines（第一世代抗ヒスタミン薬）、過活動膀胱overactive bladder 過活動膀胱（overactive bladder）overactive bladder（過活動膀胱） の抗ムスカリン薬 antimuscarinic agent 抗ムスカリン薬（antimuscarinic agent） antimuscarinic agent（抗ムスカリン薬） は、コリンエステラーゼ阻害薬Cholinesterase inhibitors コリンエステラーゼ阻害薬（Cholinesterase inhibitors）Cholinesterase inhibitors（コリンエステラーゼ阻害薬） と正反対の作用をもつ。認知症のある人では、処方薬全体の抗コリン負荷 anticholinergic burden 抗コリン負荷（anticholinergic burden） anticholinergic burden（抗コリン負荷） を見直す。

まとめ

• パーキンソン病は運動症状（振戦・動作緩慢bradykinesia動作緩慢（bradykinesia）bradykinesia（動作緩慢）・筋強剛rigidity (muscle rigidity) 筋強剛（rigidity (muscle rigidity)）rigidity (muscle rigidity)（筋強剛） など）と非運動症状（嗅覚低下hyposmia嗅覚低下（hyposmia）hyposmia（嗅覚低下）・便秘・睡眠障害・抑うつ・起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension) 起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧） など）からなり、非運動症状の一部は診断の10〜20年前に始まる。
• Braak仮説では病変は嗅覚系 olfactory system嗅覚系（olfactory system） olfactory system（嗅覚系）・下部脳幹lower brainstem 下部脳幹（lower brainstem）lower brainstem（下部脳幹） →黒質→大脳皮質と広がる。診断時にはドパミン神経が大きく失われており、今の薬はすべて対症療法である。
• レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） （カルビドパcarbidopa カルビドパ（carbidopa）carbidopa（カルビドパ） 併用）が最も効くが運動合併症 motor complications 運動合併症（motor complications） motor complications（運動合併症） が多い。ドパミン作動薬dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist）dopamine agonist（ドパミン作動薬） は2番目に効き、幻覚hallucination幻覚（hallucination）hallucination（幻覚）・眠気・浮腫・衝動制御障害impulse control disorder 衝動制御障害（impulse control disorder）impulse control disorder（衝動制御障害） が多い。MAO-B阻害薬は早期にも追加にも使え、COMT阻害薬は追加専用、アマンタジンamantadine アマンタジン（amantadine）amantadine（アマンタジン） はジスキネジア dyskinesia ジスキネジア（dyskinesia） dyskinesia（ジスキネジア） 用。抗コリン薬anticholinergics 抗コリン薬（anticholinergics）anticholinergics（抗コリン薬） と麦角系ドパミン作動薬 ergot-derived dopamine agonist 麦角系ドパミン作動薬（ergot-derived dopamine agonist） ergot-derived dopamine agonist（麦角系ドパミン作動薬） は避ける。
• NICEは、運動症状が生活の質を損なう早期例にレボドパ levodopa レボドパ（levodopa） levodopa（レボドパ） を、損なわない例にはドパミン作動薬 dopamine agonistドパミン作動薬（dopamine agonist） dopamine agonist（ドパミン作動薬）・レボドパlevodopaレボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ）・MAO-B阻害薬から選ぶとする。抗パーキンソン病薬antiparkinsonian drug 抗パーキンソン病薬（antiparkinsonian drug）antiparkinsonian drug（抗パーキンソン病薬） は急に止めない。
• オンオフ現象は治療域の狭まりで起こる。谷（オフ）はドパミン作動薬 dopamine agonistドパミン作動薬（dopamine agonist） dopamine agonist（ドパミン作動薬）・MAO-B阻害薬・COMT阻害薬で埋め、山（ジスキネジアdyskinesiaジスキネジア（dyskinesia）dyskinesia（ジスキネジア））はアマンタジン amantadine アマンタジン（amantadine） amantadine（アマンタジン） で削る。
• 衝動制御障害impulse control disorder 衝動制御障害（impulse control disorder）impulse control disorder（衝動制御障害） はドパミン作動薬 dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist） dopamine agonist（ドパミン作動薬） で多く、嗜癖addiction嗜癖（addiction）addiction（嗜癖）・強迫性障害obsessive-compulsive disorder強迫性障害（obsessive-compulsive disorder）obsessive-compulsive disorder（強迫性障害）・衝動的な性格では避ける。出現したらドパミン作動薬 dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist） dopamine agonist（ドパミン作動薬） を漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） する。
• 精神病症状psychosis 精神病症状（psychosis）psychosis（精神病症状） では誘因を治療し、抗コリン薬anticholinergics抗コリン薬（anticholinergics）anticholinergics（抗コリン薬）・アマンタジンamantadineアマンタジン（amantadine）amantadine（アマンタジン）・ドパミン作動薬dopamine agonistドパミン作動薬（dopamine agonist）dopamine agonist（ドパミン作動薬）・MAO-B/COMT阻害薬を減らしてレボドパ levodopa レボドパ（levodopa） levodopa（レボドパ） は残す。薬物治療はクエチアピン quetiapineクエチアピン（quetiapine） quetiapine（クエチアピン）、無効ならクロザピン clozapineクロザピン（clozapine） clozapine（クロザピン）。オランザピンolanzapine オランザピン（olanzapine）olanzapine（オランザピン） と定型抗精神病薬 typical antipsychotics 定型抗精神病薬（typical antipsychotics） typical antipsychotics（定型抗精神病薬） は使わない。
• 認知症の60〜80%はアルツハイマー病 Alzheimer diseaseアルツハイマー病（Alzheimer disease） Alzheimer disease（アルツハイマー病）。軽度〜中等度にはコリンエステラーゼ阻害薬 Cholinesterase inhibitors コリンエステラーゼ阻害薬（Cholinesterase inhibitors） Cholinesterase inhibitors（コリンエステラーゼ阻害薬） （ドネペジルdonepezilドネペジル（donepezil）donepezil（ドネペジル）・ガランタミンgalantamineガランタミン（galantamine）galantamine（ガランタミン）・リバスチグミンrivastigmineリバスチグミン（rivastigmine）rivastigmine（リバスチグミン））、中等度〜重度にはメマンチン memantine メマンチン（memantine） memantine（メマンチン） や併用。副作用はコリン作動性 cholinergic コリン作動性（cholinergic） cholinergic（コリン作動性） （悪心・徐脈・失神）。NICEは重症度だけで中止しないとする。
• レビー小体型認知症dementia with Lewy bodies (DLB) レビー小体型認知症（dementia with Lewy bodies (DLB)）dementia with Lewy bodies (DLB)（レビー小体型認知症） とパーキンソン病認知症 Parkinson disease dementia パーキンソン病認知症（Parkinson disease dementia） Parkinson disease dementia（パーキンソン病認知症） にはコリンエステラーゼ阻害薬 Cholinesterase inhibitors コリンエステラーゼ阻害薬（Cholinesterase inhibitors） Cholinesterase inhibitors（コリンエステラーゼ阻害薬） がよく効き、抗精神病薬には重篤な過敏反応を示しうる。
• 臨床面の詳細はパーキンソン病の治療と原発性神経変性 neurodegeneration 神経変性（neurodegeneration） neurodegeneration（神経変性） 性認知症を参照。