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1. 2026
   09.23

   薬理学149本の監査とスタイル統一（8回目）。内分泌・呼吸器・消化器の16本と波及9本。枠組み警告が丸ごと抜けていた箇所、規制上の位置づけが改訂されたのに古い版で止まっていた箇所、そして「大腸の菌」を「大腸菌」と取り違えた明確な医学的誤りが出た。

   • トピックB25: Drugs used in constipation (laxatives) and diarrhea. Drugs promoting digestion. Pharmacology of liver and biliary tractセンノシドを「大腸菌で活性化される」と書き、[[microbes/escherichia-coli]] へリンクしていた。これは**明確な誤り**で、日本語の「大腸の菌」を「大腸菌」と取り違えたものである。ヒト糞便から分離された分解菌は Bifidobacterium sp. strain SEN で、β-グルコシダーゼ活性をもつ9種の Bifidobacterium のうちセンノシドBを代謝したのは B. dentium と B. adolescentis だけだった。乳酸菌88株・ビフィズス菌47株を調べた別の実験でも、強い加水分解能をもつ4株はすべて Bifidobacterium 属である。リンクを外し、本文・覚え方・まとめ・表の4箇所すべてを是正したうえで、取り違えやすい点として明示した。⚠️ 刺激性下剤の位置づけも出典の向きと逆に強めて書いていた。「長期使用は推奨されていない」としていたが、ガイドライン本体の運用上の注記は逐語で「Short-term use is defined as daily use for 4 weeks or less. While long-term use is probably appropriate, data are needed to better understand tolerance and side effects」＝**長期使用はおそらく妥当だがデータが足りない**である。出典も解説記事からガイドライン本体へ差し替えた。⚠️ 抄録だけを読むとビサコジルが落ちる点も注意が要る——強い推奨の逐語は「the panel recommends the use of bisacodyl or sodium picosulfate (SPS) short term or as rescue therapy」で両剤が対象である。ロペラミドの枠組み警告（逐語「WARNING: TORSADES DE POINTES AND SUDDEN DEATH」）と禁忌7項目、ウルソデオキシコール酸の**剤形で分かれる適応**（錠剤は原発性胆汁性胆管炎のみ、カプセルは20 mm未満のX線透過性・非石灰化胆石で手術リスクが高いか手術拒否の例に限り24か月まで）も落ちていたので補った。
   • トピックB14: Androgens, anabolic steroids, antiandrogens. Agents affecting the sexual activityテストステロンの米国での規制上の位置づけが2025年に改訂されたのに反映されていなかった。FDAは2025年2月28日にクラス全体の添付文書変更を出し、逐語で「removing language from the Boxed Warning related to an increased risk of adverse cardiovascular outcomes for all testosterone products」＝**心血管リスクに関する枠組み警告の記述を削除**した。同時に TRAVERSE の結果を追加し、年齢関連性腺機能低下症への「Limitation of Use」は**残した**。⚠️ 血圧については逆に強化されており、逐語「Results from the completed ABPM studies confirmed an increase in blood pressure with use of all testosterone products, class-wide」。⚠️ 剤形差も平坦化しないよう書き分けた——テストステロンウンデカン酸注射剤は別内容の枠組み警告（肺油性微小塞栓とアナフィラキシー、投与後30分の観察、REMS）を保持している。フィナステリドのPSA低下も帰属が誤っていた。「12か月で約50%」としていたが、それは引用元の**背景で紹介された先行研究**の記述で、添付文書自身は逐語「reduced serum PSA concentration by approximately 50% within six months of treatment」「PSA values should be doubled」である。出典IDの著者名も実際の筆頭著者と別人だったので改名した。ビカルタミドの「単独でも可」も米国では誤りで、逐語「CASODEX 150 mg daily is not approved for use alone or with other treatments」。抗アンドロゲンの肝毒性も平坦化せず、**枠組み警告を持つのはフルタミドだけ**でビカルタミドは警告の段にとどまることを明記した。
   • トピックB18: Pancreatic hormones and parenterally applied antidiabetic drugs甲状腺C細胞腫瘍の枠組み警告をGLP-1受容体作動薬のクラス共通の性質として書いていたが、**クラス共通ではない**。1日2回の即放性エクセナチドの米国添付文書には枠組み警告が存在せず、禁忌も重篤な過敏症の既往と薬剤性免疫介在性血小板減少症の既往の2項目だけで、甲状腺髄様癌もMEN2も挙がらない（陽性対照として同文書内の exenatide は162回出現する）。13.1に雌ラットの良性C細胞腺腫の記載はあるが警告・禁忌に反映されていない。どの薬が持つかを表にした。⚠️ 出典の実体も誤っていた——リラグルチドの添付文書として登録されていたURLは**再包装業者のSPL**を指しており、org と year が一致していなかったので製造販売元のSPLへ差し替えた。アミリン類似体（プラムリンチド）が丸ごと欠けていたので枠組み警告（逐語「WARNING: SEVERE HYPOGLYCEMIA」、重症低血糖は投与後3時間以内に現れる）ごと新設し、⚠️ 承認は1件のみで販売状況は Discontinued であるという実測を、**添付文書は販売状況を述べないのでこの出典はこの点を支えていない**と断ったうえで書いた。インスリンの濃度取り違え（U-500はU-100の5倍）と心血管適応の対象集団の違い（デュラグルチドは心血管疾患**または**複数の危険因子、リラグルチドは心血管疾患を有する成人に限定）も、クラスで束ねずに書き分けた。
   • トピックB19: Oral antidiabeticsAGS Beers基準の帰属が版の実態と食い違っていた。「長時間型スルホニル尿素薬であるグリブリドを、遷延性低血糖のリスクから回避対象にしている」としたうえで「本ノートの表にはグリブリドを挙げていない」と書いていたが、**2023年版はまさにこの点を改訂している**。改訂一覧は逐語で「Expanded criterion from long-acting sulfonylureas to all sulfonylureas given data supporting adverse outcomes for all sulfonylureas」で、表の行にはこのノートが挙げるグリクラジド・グリメピリド・グリピジドが全部入る。⚠️ 理由も取り違えていた——クラス全体に対する理由は逐語で「Sulfonylureas have a higher risk of cardiovascular events, all-cause mortality, and hypoglycemia than alternative agents」であり、**遷延性低血糖はクラス内の長短比較の話**である。あわせて「Avoid」が絶対禁忌ではなく65歳以上・米国向けの指標であることも明記した。メトホルミンの乳酸アシドーシスが**枠組み警告**であること、カナグリフロジンの下肢切断警告が枠組み警告**だった**時期があり2020年8月に撤去されたこと（⚠️ ただし逐語「the risk of amputation, while still increased with canagliflozin, is lower than previously described」＝**リスクが否定されたのではない**）、サキサグリプチンの心不全が枠組み警告**ではなく**警告の段であること、ピオグリタゾンの枠組み警告（逐語「WARNING: CONGESTIVE HEART FAILURE」）と膀胱癌の両論・骨折の性差も補った。⚠️ 正常血糖ケトアシドーシスについては、添付文書に euglycemic の語が0回であることも明記した。
   • トピックB20: Agents affecting bone mineral homeostasis (calcium, vitamin D, parathyroid hormone, calcitonin, etc.)顎骨壊死の呼称変更の年と、position paper が何を変えなかったかが書かれていなかった。改称は**2014年版**で、2022年版は逐語で「The clinical criteria required to establish a diagnosis of MRONJ have remained unchanged from the previous position paper」と述べる。⚠️ 同じ文書が症例定義の第1要件を逐語「Current or previous treatment with antiresorptive therapy alone or in combination with immune modulators or antiangiogenic medications」としながら、別の節では逐語「after exposure to either antiresorptive or antiangiogenic medications」と書いており**文書内で食い違う**ので、どちらかに寄せず食い違いごと記述した。カルシトニンの適応が現行のどの規制文書とも一致していなかった点も是正した——欧州は骨粗鬆症での使用を撤回しており逐語「the benefits of calcitonin-containing medicines did not outweigh their risks in the treatment of osteoporosis」、米国は注射剤に閉経後骨粗鬆症が残るが直後に逐語「Fracture reduction efficacy has not been demonstrated」が付く。旧稿の「椎体骨折痛」は現行のどちらの適応でもない。ロモソズマブも数値の片側だけを引いていた——ARCH の複合心血管イベントは逐語「(odds ratio, 1.31; 95% CI, 0.85 to 2.00)」で**有意ではなく**、有意なのは心臓虚血の内訳のみ、プラセボ対照試験では不均衡が観察されていない。この3点を補った。ビスホスホネートの服用法が助言として書かれていたが、30分の起立保持と低カルシウム血症は**禁忌欄の規定**である。
   • トピックB21: Selective β2-stimulants and other bronchodilators長時間作用性β2刺激薬の枠組み警告について、現況と歴史の線引きが曖昧だった。実測すると**単剤と配合剤で今も異なる**——サルメテロール単剤の添付文書には枠組み警告「WARNING: ASTHMA-RELATED DEATH」が現存し、吸入ステロイドとの配合剤では0件で警告の段に降格している。撤去は2017年12月20日で、逐語「the Boxed Warning ... has been removed from the drug labels of medicines that contain both an ICS and LABA」「the Boxed Warning stating this will remain in the labels of all single-ingredient LABA medicines」。落ちていた逐語「Do not use SEREVENT DISKUS for patients whose asthma is adequately controlled on low- or medium-dose ICS」も補った。⚠️ 慢性閉塞性肺疾患の指針の条件節も落ちていた——E群の初期治療は逐語「provided there are no issues regarding availability, cost and side-effects」という前置きつきであり、吸入ステロイド追加を「血中好酸球300/µL以上に**限られる**」と排他的に書いていたのも原文と違う。原文は連続量として扱い、逐語「A beneficial response after the addition of ICS may be observed at blood eosinophil counts ≥ 100 cells/µL」である。テオフィリンの相互作用は機序が曖昧だったので原文の酵素名（エリスロマイシンはCYP3A3阻害、シプロフロキサシンとシメチジンはCYP1A2阻害）に直し、定量を表にした。
   • トピックB22: Antiinflammatory agents inhibiting bronchial inflammatory processes. Antitussive agents and expectorantsモンテルカストの枠組み警告を適応で書き分けていなかった。規制の強さは**適応ごとに違う**——アレルギー性鼻炎では逐語「reserve use for patients who have an inadequate response or intolerance to alternative therapies」だが、喘息と運動誘発性気管支収縮では逐語「consider the benefits and risks before prescribing」で**禁止ではない**。表に分けた。レスリズマブの枠組み警告（逐語「WARNING: ANAPHYLAXIS」、プラセボ対照試験で0.3%）と静注限定・18歳以上という制限が一切書かれていなかったので追加した。⚠️ 生物学的製剤の適格基準を1本に潰していた点も是正した——原文は逐語「blood eosinophils ≥150/μL and ≤1500/μL; **or** FeNO ≥25 ppb) **OR** requirement for maintenance OCS」という選言で、しかも逐語「Check local eligibility criteria ... as these may vary from those listed」＝**閉じた基準ではない**。市販鎮咳薬のコクランレビューも結論を強く書きすぎていたので逐語「There is no good evidence for or against the effectiveness of OTC medicines in acute cough」に戻し、**効かないと分かったのではない**ことを明示した。クロモン系が主題に含まれるのに欠落していたので追加した。
   • トピックB24: Antiemetic drugs. Prokinetic agentsメトクロプラミドの枠組み警告（遅発性ジスキネジア）と投与期間の上限が欠落していた。逐語「Metoclopramide, including Reglan, can cause tardive dyskinesia (TD), a potentially irreversible serious movement disorder」「the risk of developing TD increases with duration of treatment and total cumulative dosage」。⚠️ 期間制限は**国で違う**ので平坦化せず表にした——米国は60 mg/日・12週、欧州は30 mg/日・5日・1歳未満禁止である。危険因子の逐語「the risk of developing TD is increased in elderly patients, especially in elderly women ... and in patients with diabetes mellitus」も補った。ドンペリドンについては国差がさらに大きく、**米国では承認されていない**（逐語「Domperidone is not currently a legally marketed human drug and it is not approved for sale in the U.S. for human use」、拡大アクセスINDでのみ入手可）。⚠️ オンダンセトロンのQT数値は**実測と外挿を混ぜていた**——実測は逐語「19.5 (21.8) ms and 5.6 (7.4) ms after 15-minute intravenous infusions of 32 mg and 8 mg」で、24 mgの14.0 msと16 mgの9.1 msは逐語「mean predicted」＝曝露-反応モデルからの外挿である。アポモルヒネ併用が**禁忌**であることと、先天性QT延長症候群では「回避」・電解質異常などでは「心電図監視」という2段階も落ちていた。妊娠中の安全性も安心側の1研究だけを引いていたので、口唇口蓋裂の調整RR 1.24（95%CI 1.03-1.48、10,000出生あたり2.7）を並べ、どちらにも寄せない形にした。
   • トピックB23: Drugs influencing gastric acid secretion, protective drugs of gastric mucosaミソプロストールの適応を「NSAIDs潰瘍の予防」と広く書いていたが、添付文書は**胃潰瘍**かつ**高リスク者**に限っており、逐語「Misoprostol Tablet has not been shown to reduce the risk of duodenal ulcers in patients taking NSAIDs」と十二指腸潰瘍では示されていないことを明記する。本文・まとめ・表の3箇所を是正した。クロピドグレルとプロトンポンプ阻害薬の相互作用も段階が落ちていたので規制文書の逐語を入れた——「Avoid concomitant use of Plavix with omeprazole or esomeprazole because both significantly reduce the antiplatelet activity of Plavix」「Dexlansoprazole, lansoprazole, and pantoprazole had less effect」。⚠️ ラベプラゾールはこの文書に現れないので、**この出典から安全な選択肢として名指しできない**と明記した。H2受容体拮抗薬の耐性が1行も無かったので補った——ラニチジン150 mg 1日4回で平均24時間胃内pHが1日目4.22から5日目3.28（P=0.001）へ下がり、**薬物動態は不変**である。スクラルファートの結合性相互作用（逐語「dosing the concomitant medication 2 hours before sucralfate eliminated the interaction」）と、⚠️ ワルファリンについては**同一文書内で自発報告と試験結果が食い違う**ことも両論併記した。
   • トピックB13: Mineralocorticoids. Topically applied glucocorticoids. Adrenocortical antagonists, inhibitors of corticosteroid synthesis外用ステロイドの英国・欧州の4段階分類を、米国の7段階だけを述べた文献に帰属させていた。その文献の全文に United Kingdom・UK・Europe・British はいずれも0回で（陽性対照 potency は16回）、支えているのは逐語「The United States classification consists of seven classes」という米国側だけである。英国側の根拠を診療ガイドラインへ付け替え、4区分を逐語で裏づけた。メチラポンの適応も国差を潰していた——米国の適応は逐語「for the diagnosis of adrenal insufficiency」＝**副腎不全の診断**であり、クッシング症候群の管理は米国では未承認で、禁忌はむしろ逐語「patients with adrenal cortical insufficiency」である。フルドロコルチゾンの起立性低血圧への使用も米国添付文書の適応外であることを明記した（逐語「THE USE OF FLUDROCORTISONE ACETATE IN THE TREATMENT OF CONDITIONS OTHER THAN THOSE INDICATED HEREIN IS NOT ADVISED」）。ミトタンが丸ごと欠けていたので枠組み警告（ショック・重症外傷・感染時の副腎クリーゼ）ごと新設し、⚠️ **「副腎皮質細胞を選択的に破壊する」とは書かなかった**——添付文書自身が逐語「an adrenal cytotoxic agent with an unknown mechanism of action」と機序を保留しているためである。グルココルチコイド補充が必須で、CYP3A誘導により高用量を要することまで書いた。
   • トピックB12: Glucocorticoids for oral and parenteral use力価換算表が出典なしで書かれ、デキサメタゾンの値も実際の表と食い違っていた（旧稿は約25〜30倍、原表は30〜60倍）。診療ガイドラインの表を逐語で転記し、⚠️ 原表自身の但し書きも併記した——逐語「These are estimates based on historically accepted conversion factors and should be seen as a guide only」「Mineralocorticoid effects are not considered」「Plasma half-life does not reflect the biological half-life」。バモロロンを「解離型グルココルチコイド受容体調節薬なので副作用が少ない」としていた点も添付文書が支えない。全文に dissociative は0回（陽性対照 prednisone は3回）で、機序は逐語「The precise mechanism by which vamorolone exerts its effect in patients with DMD is unknown」、警告は副腎不全から血栓塞栓まで一式課されている。添付文書が支える利点（無休薬で切り替えられること）に置き換えた。ストレス時の増量と副腎クリーゼが欠けていたので、ガイドラインの逐語で補った——軽度は生理的補充量の倍量、中等度以上はヒドロコルチゾン100 mgの静注または筋注に続けて24時間で200 mgの持続投与。⚠️ 3〜4週未満の短期投与では用量によらず漸減しないという推奨（逐語「We suggest not to taper glucocorticoids in patients on short-term glucocorticoid therapy of <3-4 weeks, irrespective of the dose」）も明記した。
   • トピックB11: Potassium sparing diuretics, ADH antagonists, osmotic diureticsマンニトールの禁忌を「心不全・肺水腫」と書いていたが、添付文書の禁忌5項目は過敏症・無尿・重度の血管内容量減少・既存の重度肺血管うっ血または肺水腫・活動性頭蓋内出血であり、**心不全は禁忌ではなく警告の段**である（逐語「administration of OSMITROL may result in hypervolemia leading to or exacerbating existing congestive heart failure」）。本文・まとめ・表の3箇所を是正した。⚠️ 「血液脳関門を通過しない」も原文と逆で、逐語「At high concentrations, mannitol may cross the blood brain barrier」。反跳性頭蓋内圧上昇も「急な中止後」ではなく逐語「several hours after the infusion」である。トルバプタンについては「肝毒性の警告とREMSは多発性嚢胞腎の適応に特有で低ナトリウム血症の適応には無い」と書いていたが誤りで、低ナトリウム血症用の製剤も枠組み警告を持ち、逐語「Tolvaptan can cause serious and potentially fatal liver injury」「Limit duration of therapy with SAMSCA to 30 days」である。適応に固有なのは定期肝機能検査のスケジュールと限定流通だけと書き分けた。水分制限についても逐語「Avoid fluid restriction during the first 24 hours of therapy」と24時間の限定があり、中止後は再開する。⚠️ 補正速度の上限は資料ごとに線が違うので、3行の表にしてどれかに寄せなかった。エプレレノンの「女性化乳房が少ない」もゼロではないことを明記した。
   • トピックB17: Thyroid and antithyroid drugs. Pituitary hormones. Hypothalamic hormones, hormonanalogs and antagonistsプロピルチオウラシルの枠組み警告が欠落していた。逐語「Severe liver injury and acute liver failure, in some cases fatal」「Propylthiouracil should be reserved for patients who can not tolerate methimazole and in whom radioactive iodine therapy or surgery are not appropriate treatments」。⚠️ 妊娠での位置づけも「妊娠中はPTU」ではなく**第1三半期に限る**で、逐語「it may be preferable to switch from propylthiouracil to methimazole for the second and third trimesters」である。対照的にチアマゾールの米国添付文書には枠組み警告が存在しないことも、両者の最大の違いとして明記した。⚠️ 「PTUは胎児に安全」という読み方も出典が支えない——両剤とも胎盤を通過し、催奇形性の頻度はチアマゾール3〜4%、PTU 2〜3%で、**頻度と重症度が逆を向く**ため表にしてどちらにも寄せなかった。レボチロキシンの枠組み警告（逐語「WARNING: NOT FOR TREATMENT OF OBESITY OR FOR WEIGHT LOSS」）は射程が**減量目的に限られ補充を制限するものではない**と明記した。デスモプレシンの低ナトリウム血症の枠組み警告も剤形で分かれるので、注射剤にあり経口錠・点鼻には無いという実測を添えた。無顆粒球症は逐語「dose related with respect to MMI, but not with PTU」で、ガイドラインは定期監視ではなく**患者への説明で拾う**方針であることも補った。
   • トピックB15: Estrogens and antiestrogens閉経期ホルモン療法の枠組み警告に一切触れていなかった。表題は逐語「WARNING: ENDOMETRIAL CANCER, CARDIOVASCULAR DISORDERS, BREAST CANCER and PROBABLE DEMENTIA」だが、⚠️ **単独療法と併用療法で内容が違う**——浸潤性乳癌と肺塞栓症・心筋梗塞を挙げるのはエストロゲン＋プロゲスチンの節だけで、単独療法の節は子宮内膜癌・脳卒中・深部静脈血栓症・認知症である。節ごとに書き分けた。タモキシフェンの枠組み警告も射程が全適応共通ではない。表題は逐語「For Women with Ductal Carcinoma in Situ (DCIS) and Women at High Risk for Breast Cancer」で、末尾は逐語「The benefits of tamoxifen outweigh its risks in women already diagnosed with breast cancer」＝**既に乳癌と診断された女性では利益が危険を上回る**と明言する。⚠️ 発生率表のうち子宮肉腫の行だけ向きが逆だが原文は説明していないので、推測を書かず事実だけを記した。アロマターゼ阻害薬の骨への影響は**プラセボ対照ではなくタモキシフェンとの頭対頭**の値であることを明記した。アナストロゾールの「閉経前は無効」も添付文書は述べておらず、適応が閉経後女性に限定されているという書き方に直した。
   • トピックB16: Progestins and antiprogestins. Contraceptives複合ホルモン避妊薬の禁忌が喫煙の1行だけで、医学的適格基準のカテゴリー体系が入っていなかった。付表の最終列から実測して表にした——前兆を伴う片頭痛はカテゴリー4、前兆なしは2、血栓性素因は4、抗凝固薬非投与の血栓既往は再発高リスク4・低リスク3、第一度近親者の家族歴は2である。⚠️ 既存の喫煙の記述（35歳未満2・35歳以上15本未満3・15本以上4）は**正しかった**——誤りではなく不足だった。緊急避妊の作用機序も一方に寄せず原文どおり両論で書いた。逐語「The likely primary mechanism of action ... is therefore inhibition or delay of ovulation; however, alterations to the endometrium that may affect implantation may also contribute to efficacy」で、「排卵抑制だけ」も「着床阻害薬」もどちらも原文より強い。見出しも断定形から後退させた。服用後5日はホルモン避妊を開始・再開しないこと、その理由づけまでは添付文書が述べていないことも明記した。
   • トピックB26: Histamine and antihistamines題名が「ヒスタミンおよび抗ヒスタミン薬」でありながら、**ヒスタミンそのものの記述が1行も無かった**。受容体4種のGタンパク共役と主な発現細胞、逐語「Mast cells are ... the major producer of histamine in the body」「H4R are highly expressed on mast cells where their stimulation exacerbates histamine and cytokine generation」を含む節と図を新設し、H2遮断薬は別ノートで扱うことを明示した。蕁麻疹ガイドラインもこのノートだけが2022年版で止まっていたので2026年版を追加した。⚠️ ただし**2022年版を削除せず両方を残した**——4倍増量は2022年版に既にあり2026年版が新設したものではなく、改訂が変えたのは上乗せ治療の側だからである。逐語「We recommend against using higher than 4-fold standard dosed H1-antihistamines in chronic urticaria」という上限と、逐語「further improvement cannot be expected after 1-2 weeks of treatment as receptor saturation is complete after 1 week」という待機期間も補った。撤退した薬剤の心毒性も条件が落ちていたので、逐語「in patients treated with inhibitors of the cytochrome P450 (CYP) 3A4 isoenzyme, such as ketoconazole or erythromycin」という併用条件を補った。
   • 薬剤pioglitazone枠組み警告の記載が無く、出典も0件だった。米国添付文書の枠組み警告は逐語「WARNING: CONGESTIVE HEART FAILURE」である。⚠️ 禁忌の書き方も添付文書より広かった——旧稿は「中等度〜重度の慢性心不全（NYHA III/IV）」としていたが、逐語は「Initiation of ACTOS in patients with established New York Heart Association (NYHA) Class III or IV heart failure is contraindicated」＝**開始**が禁忌であり、投与中の患者の継続を一律に禁じる文言ではない。症候性心不全は禁忌ではなく逐語「not recommended」である。骨折が**女性のみ**増える（5.1%対2.5%、男性は1.7%対2.1%で増えない）ことと、膀胱癌が13年追跡では HR 1.00（95%CI 0.59-1.72）で差が無く決着していないことも補った。⚠️ チアゾリジン薬に心血管の監視が課される発端となった心筋梗塞シグナルは**ロシグリタゾン**のデータであってピオグリタゾンのものではない、という射程も明記した。
   • トピックA13: Drugs used for treatment of gout. Drugs for headache syndromes本文中の太字小見出しに装飾記号が残っていた。既に現行スタイルへ変換済みの core 群73本と b1〜b10 はいずれも0件で、目標形が0であることを実測で確認したうえで科目全体25ファイル110箇所を一括で揃えた。太字そのものと文言は変更していない。

2. 2026
   09.23

   薬理学149本の監査とスタイル統一（9回目）。免疫抑制・腫瘍・感染症の16本と波及1本。枠組み警告がクラス共通ではないこと、規制プログラムが終了していたこと、単一の累積上限が存在しないことなど、「1行にまとめると誤りになる」型の是正が集中した。

   • トピックB28: Immunopharmacology I (cytotoxic agents)ミコフェノール酸のリスク評価・緩和戦略（REMS）を現行の制度として書いていたが、**2026年7月29日で終了していた**。運営元の公式サイトの逐語は「Effective July 29, 2026, FDA no longer requires a REMS for mycophenolate products. As a result, the Mycophenolate REMS (MREMS) program has been discontinued」で、理由は逐語「The FDA determined that the elements to assure safe use are no longer necessary」である。⚠️ ただし**終了したのはREMSであって枠組み警告ではない**——胚・胎児毒性／悪性腫瘍／重篤な感染症の3本立ての枠組み警告は残っており、公式サイトも警告の削除には触れていないので、そこまで拡大解釈しない書き方にした。メトトレキサートの投与過誤も補った。逐語「Methotrexate tablets when inadvertently administered once daily have resulted in death」＝**連日投与の取り違えで死亡例が出ている**ことが枠組み警告の一項目である。⚠️ ただし「経口は必ず週1回」と閉じた覚え方にはしなかった——同じ添付文書に菌状息肉症の週2回、再発・難治性リンパ腫の週2〜4回がある。シクロホスファミドの出血性膀胱炎とメスナも補った。
   • トピックB33: Drugs used in cancer treatment III (Topoisomerase inhibitors. Inhibitors of mitotic spindle)ビンクリスチンの投与経路について、**それが枠組み警告そのものである**ことが書かれていなかった。逐語は「FOR INTRAVENOUS USE ONLY – FATAL IF GIVEN BY OTHER ROUTES.」で、続けて「The intrathecal administration of Vincristine Sulfate Injection usually results in death.」＝髄腔内投与は通常死に至ると述べる。⚠️ **点滴バッグでの調製も「推奨される運用」ではなく添付文書の要求**で、逐語「should be diluted in a flexible plastic container and prominently labeled」と表示方法まで指示されている。血管外漏出の対応（ヒアルロニダーゼ局注と中等度の加温）も同じ枠組み警告の逐語で支えられるので、アントラサイクリンの**冷却**との対比をどちらも一次資料に帰属させた。ドキソルビシンについては**単一の累積上限が存在しない**ことを明確にした——枠組み警告は300〜500 mg/m²で1〜20%という**段階**を示し、550 mg/m²は用法の節にある別の記述である。「550まで安全」と読ませない形にした。イリノテカンのUGT1A1は添付文書が `*28` だけでなく **`*6` と複合ヘテロ接合も名指ししている**。タキサンの前投薬もパクリタキセルとドセタキセルで薬・時間割・目的が違うので表に分け、⚠️ 両剤とも逐語で「despite premedication」（前投薬をしても起こる）と述べていることを併記した。
   • トピックB32: Drugs used in cancer treatment II (cytotoxic agents targeting DNA)シスプラチンの枠組み警告を1つの内容として書いていたが、**米国内で2つの様式が並行して現行**であり中身が違う。新様式は逐語「WARNING: NEPHROTOXICITY, PERIPHERAL NEUROPATHY, NAUSEA AND VOMITING and MYELOSUPPRESSION」で**聴器毒性が枠組み警告から外れ**（5.6へ移動）、**カルボプラチンとの取り違えの記載も無い**（全文0件、陽性対照として cisplatin は174件）。旧様式は聴器毒性を含み、逐語「Care must be taken to avoid inadvertent cisplatin overdose due to confusion with carboplatin」を持つ。どちらか一方を書くと誤りになるので、比較表にして割れごと記述した。ブレオマイシンの閾値も単位を取り違えていた——逐語は「greater than 400 units total dose」で**mgではなく単位**である。⚠️ 換算して他の数字と束ねず、かつ逐語「pulmonary toxicity has been observed in young patients and those treated with low doses」＝**閾値以下でも起こる**ことを明記した。特異体質反応の約1%が**リンパ腫患者を分母にした値**である点も補った。カルボプラチンがCalvert式により **mg/m²ではなくmg総量**で処方されることも追加した（取り違えが致命的になる理由の実体である）。
   • トピックB30: Immunopharmacology III (Antibodies and fusion proteins)生物学的製剤の枠組み警告を「クラスで同じ」ものとして扱っていた。実測すると**製剤ごとに別物**である——腫瘍壊死因子阻害薬は重篤な感染症と悪性腫瘍の2本立てで、肝脾T細胞リンパ腫の記述はインフリキシマブで逐語「ほぼ全例がアザチオプリンまたは6-メルカプトプリンを併用」「大半がクローン病・潰瘍性大腸炎の思春期〜若年成人男性」と集団が限定される。リツキシマブは逐語「WARNING: FATAL INFUSION-RELATED REACTIONS」を含む4本立てで、B型肝炎再活性化を含む。ナタリズマブは進行性多巣性白質脳症が単独の枠組み警告である。節を設けて「クラスで同じではない」ことを明示した。ナタリズマブの疫学も追加した——投与を受けた99,571人中212人に進行性多巣性白質脳症が発生したという実数で、危険因子の層別が意味を持つ根拠である。
   • トピックB29: Immunopharmacology II (Inhibitors of cytokine gene expression, 5-ASA derivatives)カルシニューリン阻害薬の枠組み警告と、**同一成分でも製剤で別物である**ことが書かれていなかった。シクロスポリンは逐語「WARNING: RECOMMENDATIONS FOR USE, USE WITH PSORIASIS…」を含み、通常製剤と改良型マイクロエマルション製剤は**生物学的に同等ではなく互換に使えない**。タクロリムスも**全身投与の製剤と外用軟膏で枠組み警告が別物**である。⚠️ あわせて、5-アミノサリチル酸製剤には**枠組み警告が無い**ことを陽性対照つきで確認し、適応が製剤ごとに寛解導入か維持かで分かれること（オルサラジンは維持、ペンタサは導入）も逐語で書き分けた。エベロリムスは移植領域の製剤に固有の枠組み警告があり、腫瘍領域の製剤とは別に扱う必要がある。
   • トピックB35: Drugs used in cancer treatment V (Small molecule signal transduction inhibitors. Retinoids)BRAF阻害薬の逆説的活性化が書かれていなかった。⚠️ **投与前にBRAF V600変異の確認が必須**で、野生型の細胞に作用させるとMAPKシグナルが逆説的に活性化し、その帰結が**二次性の皮膚腫瘍**（有棘上皮癌・角化棘細胞腫）である。同じ機序でRAS変異を持つ非皮膚悪性腫瘍を促進しうるため、発生時は永続中止となる。これがMEK阻害薬を併用する薬理学的理由でもあるので、併用の根拠として書いた。全トランス型レチノイン酸の分化症候群と催奇形性、イソトレチノインの妊娠予防プログラム（米国のiPLEDGE）、ヤヌスキナーゼ阻害薬の枠組み警告も、いずれも薬ごとに射程を確認して追加した。
   • トピックB36: Drugs used in cancer treatment VI (Large molecule signal transduction inhibitors. Immunostimulant anticancer drugs)トラスツズマブの枠組み警告を心毒性の1点として書いていたが、**4本立て（心筋症・輸注反応・胚胎児毒性・肺毒性）**であり、左室駆出率の監視も**枠組み警告の一部として要求**されている。⚠️ 心筋症が可逆的でありうることを「軽い」と読ませないよう、アントラサイクリンとの併用・逐次投与でリスクが上がることも併記した。セツキシマブは逐語で輸注反応と**心肺停止**の2本立てである。⚠️ ベバシズマブについては、現行の米国添付文書に**枠組み警告が存在しない**ことを陽性対照つきで確認した（消化管穿孔・出血・創傷治癒遅延は警告・注意の段にある）。「枠組み警告がある」と記憶で書かない形にした。
   • トピックB27: Drugs acting on smooth muscles. Drugs influencing uterus contractions子宮収縮薬・子宮弛緩薬の規制上の限定が落ちていた。テルブタリンには逐語「WARNING: TOCOLYSIS」の枠組み警告があり、**経口剤は切迫早産の治療として承認されておらず使用すべきでない**とされる。オキシトシン、メチルエルゴメトリン、エルゴタミンの枠組み警告も追加した。⚠️ ミソプロストールについては core67・b23 と揃え、承認適応が**高リスク者のNSAIDs起因の胃潰瘍のリスク低減**に限られ、十二指腸潰瘍では示されていないことを明記した（産科的使用は米国では適応外である）。分娩後出血についてはWHOの統合ガイドライン全文から推奨とRemarksを逐語で確認して補った。
   • トピックC5: Agents to treat Herpes simplex (HSV), varicella-zoster (VZV), cytomegalovirus (CMV). Anti-influenza agents. Drugs against Corona- and other viruses**取り消された薬剤を現行薬として並べていた。** スパイク蛋白抗体4剤（REGEN-COV・ソトロビマブ・EVUSHELD・ベブテロビマブ）は緊急使用許可が2024年12月13日付で取り消されている。⚠️ ただしバムラニビマブ／エテセビマブは当該告示に含まれないので、「まとめて取消し」と平坦化せず書き分けた。モルヌピラビルの位置づけも是正した——米国では逐語「LAGEVRIO is not FDA-approved for any use」であり、許可の射程は逐語「for whom alternative COVID-19 treatment options approved or authorized by FDA are not accessible or clinically appropriate」＝**他剤が使えないときに限る**。⚠️ 既存の脚注が欧州の審査拒否文書に「米国では正式承認を得ていない」という**その文書が触れていない事実**を帰属させていたので、出典を分けた。ガンシクロビル・フォスカルネット・シドフォビルの枠組み警告は中身が互いに違うので「腎臓」とひとくくりにしない形にし、シドフォビルは逐語で生理食塩水の前投与とプロベネシドが**必須**であることを明記した。バロキサビルの適応も国差があり（米国は曝露後予防も承認で5歳以上、欧州は1歳以上）、治療のみと書いていたのを是正した。
   • トピックC6: Antiretroviral agentsアバカビルの枠組み警告について、安全側で最も重要な2点が欠けていた。⚠️ **HLA-B*57:01 が陰性でも過敏症は起こる**（逐語「hypersensitivity reactions have occurred in patients who do not carry the HLA-B*5701 allele」）ため「陰性なら安全」ではなく、⚠️ **一度過敏症を起こしたら再投与は絶対禁止**（逐語「NEVER restart ZIAGEN or any other abacavir-containing product because more severe symptoms, including death can occur within hours」）である。B型肝炎増悪の枠組み警告も3剤で対象集団の書き方が違う（ラミブジンはHIV重複感染者が主語で製剤の違いという第2要素を持ち、エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドはHBV感染者一般が主語）ので、1行にまとめず書き分けた。ジドブジンは枠組み警告が欠落していたうえ現行薬のように読めたので、**現行の第一選択レジメンの構成薬ではない**と歴史的に位置づけた。レナカパビルの曝露前予防の適応と、曝露前予防の4製剤が**未診断HIVでの耐性**という同じ枠組み警告を共有することも新設した。⚠️ ドルテグラビルと妊娠については、2018年の速報値を現行のリスクとして語らないという線引きを明示した。
   • トピックC4: Antifungal agentsアンフォテリシンB通常型の枠組み警告が完全に欠落していた。逐語「Amphotericin B for Injection should not be given in doses greater than 1.5 mg/kg. EXERCISE CAUTION to prevent inadvertent overdosage, which may result in potentially fatal cardiac or cardiopulmonary arrest」で、**過量投与は致死的な心停止を起こしうる**。製剤間の非互換性も逐語「not interchangeable or substitutable on a mg per mg basis」である。⚠️ この1.5 mg/kgという上限はコーパス全体でどこにも書かれていなかった。イトラコナゾールの枠組み警告（うっ血性心不全の既往がある例で爪白癬に用いない、陰性変力作用）も欠けており、⚠️ **QT延長は本剤の直接作用ではなく併用薬の血中濃度上昇を介した機序**として添付文書が書いている点を平坦化せずに明示した。ボリコナゾールの非線形動態（代謝の飽和により200→300 mg 1日2回でAUCが約2.5倍）と長期投与時の皮膚悪性腫瘍、フルシトシンの枠組み警告、グリセオフルビン（⚠️催奇形性を持つ薬が経口避妊薬の効果を下げるという組み合わせ）も補った。
   • トピックC3: Antiprotozoal and antihelminthic drugsプリマキンとタフェノキンのG6PD要件を同じものとして扱えない点が書かれていなかった（タフェノキンはそもそも記載が無かった）。プリマキンの禁忌は**重度の欠損に限られ**、軽度〜中等度は逐語「a decision to prescribe primaquine must be based on an assessment of the risks and benefits」で危険と利益の判断になる。タフェノキンは**重症度の限定が無く、状態不明も禁忌**である。⚠️ さらに逐語「Due to the limitations of G6PD tests, physicians need to be aware of residual risk of hemolysis」＝**検査が陰性でも残余リスクがある**ことも補った。プラジカンテルは「治療薬なのに禁忌」という一見矛盾する位置づけを場所で書き分けた——禁忌は**眼嚢虫症**（逐語「parasite destruction within the eye … may cause irreversible lesions」）で、中枢神経病変は慎重投与かつ入院下である。クロロキンの不可逆的網膜症と危険因子、抗リーシュマニア・抗トリパノソーマ薬の節も新設した。⚠️ イベルメクチンのロア糸状虫脳症は、同じ添付文書が「ロア糸状虫がいなくても神経毒性は報告されている」とも述べているので閉じた記述にしなかった。
   • トピックC2: Antimycobacterial drugs抗結核薬の枠組み警告と監視要件が薄かった。イソニアジドの肝炎の枠組み警告、ベダキリンの警告、リファンピシンの強い酵素誘導（core23が正本）を一次資料で裏づけ、エタンブトールの視神経炎に対する視力・色覚検査の要件を補った。有害事象の監視については規制文書と公的ガイダンスを分けて帰属させた。
   • トピックC1: Disinfectants and antiseptics消毒・滅菌の水準が曖昧に書かれていた。⚠️ **semicritical の要求水準を「無菌」と取り違えない**——公的ガイダンスは「すべての微生物を含まないことが望ましいが、少数の細菌芽胞は許容される」と述べており、sterile とは別の水準である。アルコールについては逐語「Alcohols are not recommended for sterilizing medical and surgical materials principally because they lack sporicidal action」で、⚠️ 手指衛生でアルコール擦式が劣る例外が ***Clostridioides difficile* の芽胞とノロウイルスなど非エンベロープウイルス**であることを明示した（core55と整合）。⚠️ 「ヨードフォアの消毒薬」と「皮膚用の防腐製剤」を同じものとして扱わない点、クロルヘキシジンの重篤なアレルギー反応の警告も補った。
   • トピックB31: Drugs used in cancer treatment I (antimetabolites)ペメトレキセドの葉酸・ビタミンB12補充が試験結果としてしか書かれておらず、実施要件が落ちていた。逐語は葉酸が「400 mcg to 1,000 mcg orally once daily, beginning 7 days before the first dose ... continuing until 21 days after the last dose」、ビタミンB12が「1 mg intramuscularly, 1 week prior to the first dose ... and every 3 cycles thereafter」で、⚠️ 逐語「Do not substitute oral vitamin B12 for intramuscular vitamin B12」＝**経口で代替しない**と明記されている。⚠️ 同じ節がデキサメタゾン併用の**目的**を述べていないので、目的を補わずに項目だけを記した。メトトレキサートについては**剤形で枠組み警告が違う**ことを明らかにした——錠剤には投与過誤の項があるが、注射剤には無く代わりにベンジルアルコール毒性が入る。
   • トピックB34: Drugs used in cancer treatment IV (Hormonal agents)アビラテロンのステロイド併用を「低用量プレドニゾロン併用が必須」の1行に潰していたが、**適応で用量が違う**（去勢抵抗性は1日10 mg相当、去勢感受性は1日5 mg）。⚠️ 機序も帰属が曖昧だった——副腎皮質刺激ホルモンの抑制を介するという説明は欧州の製品概要にあり、米国の添付文書はこの語を用いない。⚠️ ラジウム223との併用も**米国は「推奨しない」・欧州は「禁忌」**と規制上の重みが違うので書き分けた。アビラテロンが抗アンドロゲン薬の箇条書きに混ざっていたのも、受容体拮抗ではなく**合成阻害**という別の作用点なので独立させた。タモキシフェンの枠組み警告の射程、アロマターゼ阻害薬の骨データの比較対象、抗アンドロゲン薬の肝毒性の書き分けは b15・b14 を正本として概要＋リンクに留め、重複を作っていない。
   • 薬剤vincristine投与経路の誤りに関する記述はあったが、**それが米国添付文書の枠組み警告そのものである**という帰属が無く、点滴バッグでの調製も「推奨される運用」として書かれていた。実際には添付文書自身の要求で、逐語「should be diluted in a flexible plastic container and prominently labeled as indicated FOR INTRAVENOUS USE ONLY – FATAL IF GIVEN BY OTHER ROUTES.」と、容器の種類と表示すべき文言まで指示されている。血管外漏出時のヒアルロニダーゼ局注と中等度の加温も同文書の逐語である。出典を追加して3件にした。

3. 2026
   09.22

   薬理学149本の監査とスタイル統一（2回目）。薬物動態と薬物相互作用の16本。撤回済みの知見を断定していた箇所、出典自身が廃止を勧告していた用語、関係式の向きが逆だった記述が出た。

   • トピックCore13: Distribution of drugs血漿蛋白について、アルブミンもα1酸性糖蛋白も1件も書かれていなかった。高親和性・低容量のα1酸性糖蛋白が主に塩基性薬と、低親和性・高容量のアルブミンが主に酸性薬と結合するという対比を補い、⚠️ ただし大半の薬は程度の差はあれ両方に結合するという原文の但し書きも添えて排他規則にならないようにした。α1酸性糖蛋白が正の急性期蛋白、アルブミンが負の急性期蛋白であることから、炎症では酸性薬と塩基性薬の遊離型が逆方向に動くという臨床判断まで書いた。蛋白結合の置換が相互作用として問題になる例外条件も、原文は「クリアランスが低く治療係数が狭く分布容積が小さい薬」の3条件で該当薬を3剤名指ししているのに、3つ目の条件と1剤が落ちていた。置換では総薬物濃度だけが下がるので、効果不足と誤読して増量してはいけないという原著の警告も無かったので補った。（出典：Rolan 1994・Smith & Waters 2018）
   • トピックCore14: Bioavailability絶対的バイオアベイラビリティと相対的バイオアベイラビリティの区別が無かったので節を新設した。生物学的同等性の記述も、許容区間80.00〜125.00%までで止まっていたが、同じ指針は変動の大きい薬での上限の拡大（69.84〜143.19%まで、変動係数50%に相当）、拡大しても幾何平均比自体は80.00〜125.00%に収める必要があること、治療域の狭い薬では90.00〜111.11%へ狭まること、その判断に一律の基準は作れず症例ごとに決めるべきこと、明示されているのは2剤だけで一方は狭まるのがAUCだけという非対称まで書いている。すべて補った。バンコマイシンの経口吸収についても、添付文書が同じ節で「活動期の感染性腸炎では血清中濃度が測定されうる、腎障害があれば蓄積しうる」と書いており、この薬を使う状況こそ腸管が荒れている状況なので、吸収されないと言い切れない点を明示した。メトロニダゾールの「約98%」は添付文書に百分率の記載が無いため撤回し、確認できる逐語に置き換えた。（出典：Verbeeck & Musuamba 2012）
   • トピックCore15: Volume of distribution分布容積と蛋白結合の関係が逆に書かれていた。「血漿中の遊離型分画が小さく組織結合が強い薬物ほど分布容積は大きくなる」としていたが、原著の関係式では分布容積は遊離型分画に比例する。同じ原著がワルファリンを遊離型分画0.01・分布容積9Lとして挙げており、蛋白結合が強いほど分布容積は小さくなる。⚠️ この誤りは同じファイルの中で自己矛盾していて、別の2箇所は正しく書けていた。分布容積と血液浄化の可否という、この概念が臨床で効く場面も1件も無かったので、三環系抗うつ薬について「制限しているのは膜や吸着材の性能ではなく分布容積の大きさである」という作業部会の逐語と、体外循環による除去が総量の5%未満にとどまる計算例を補った。（出典：Rolan 1994・EXTRIP 2014）
   • トピックCore16: Phases of drug biotransformationミダゾラムを「不活性な代謝物になる薬」の例として挙げていたが、同じコーパスの薬剤ノートが1-ヒドロキシミダゾラムを活性代謝物とし、その抱合体が腎不全で蓄積して覚醒が遅れると明記している。活性代謝物の側へ移し、不活性化の例はロラゼパムに差し替えた。薬理遺伝学で多型が問題になる分子種の列挙が、原著の6つから2つに縮んでいたので戻し、頻度が民族に強く依存すること、予測性が低いとされる分子種群も補った。「重要なCYP」として3つを無出典で挙げていた箇所は、肝での発現量の順位として書き直し、⚠️ 肝に多いことと多くの薬を代謝することは別の量であることを注記した。第I相と第II相の順序は固定ではないという但し書きも無かったので節を新設した。アセトアミノフェンの毒性代謝物の節が全文無出典だったので、規制文書に基づき、解毒がグルタチオン抱合であること、急性腎不全は重度の肝障害が無くても起こりうることを書き分けた。（出典：Zanger & Schwab 2013・Jancova 2010）
   • トピックCore17: Excretion of drugs「強制アルカリ利尿」という用語を使っていたが、脚注に付いているその論文自身が「治療の主眼は利尿ではなく尿pHの操作であることを強調するため、強制アルカリ利尿およびアルカリ利尿という用語は今後使用すべきでない」と勧告していた。節名・本文・まとめを尿アルカリ化に統一し、用語変更の理由も明記した。適応薬として「サリチル酸塩、バルビツール酸系薬」と薬効群で書いていたが、原文が名指しするのはフェノバルビタールだけで、しかもこの記述は3行下の注意書きと自己矛盾していた。排泄が増える8物質を列挙したうえで、排泄が増えることと第一選択であることは別として物質別の位置づけを表にした。合併症が完全に欠落していたので、低カリウム血症が最も多くカリウム補充で是正できること、アルカローシス性テタニーは時に起こるが低カルシウム血症はまれであることを補った。腸肝循環も表の1行だけだったので節を新設した。（出典：Proudfoot 2004・Roberts 2002）
   • トピックCore18: Linear and non-linear pharmacokinetics出典の記述がエタノールを非線形消失の例として挙げていたが、その章の本文にエタノールは1件も現れない（現れる5件はすべてメタノールの部分一致）。章が実際に挙げるのは5剤で、その中にエタノールは無い。記述を逐語に基づいて書き直し、エタノール自体は教科書的な例として脚注を外して残した。ミカエリス・メンテン定数と最大速度が定義なしで使われていたので定義と式を補い、濃度が定数より十分低い・同程度・十分高いという3つの帯域で消失の見え方が連続的に移り変わることを図と本文で示した。フェニトインの集団薬物動態の数値を引く際、原著の対象が年齢15.6±6.6歳・体重42.4±16.5kgという小児と若年成人が中心の集団であるという限定が落ちていたので明記した。無出典の数値例は撤去し、原著のモデル式に代入した計算に置き換えたうえで、⚠️ それが論文の掲げる数値ではなく自分の計算であることを本文に明記した。（出典：Odani 1996）
   • トピックCore19: Clearanceクリアランスの定義が「除去される血液または血漿の量」と読める書き方だった。出典は容積であって量ではないと明示し、腎20と肝5で合計25 mL/分という例まで挙げて「クリアランスは除去された薬物量を教えてくれない」と書いている。容積であることを明示した。⚠️ なお基準液は資料によって違い、一方は血漿、もう一方は血液と書いているので、片方に寄せず帰属つきで併記した。肝クリアランスの抽出率モデルが全欠落していたので、抽出率の低い薬は固有クリアランスと遊離型分画に依存し、高い薬は肝血流に依存するという律速の入れ替わりを表と図で補った。⚠️ 抽出率の数値カットオフは、総説が規制当局の文書を要約した二次記述にとどまるため書いていない。定常状態濃度の式にも、出典が付けている「完全に吸収される場合」という前提が無かったので補い、経口ではバイオアベイラビリティで割る形になることと結び付けた。（出典：Lea-Henry 2018・Abdallah 2023）
   • トピックCore20: Half-life定常状態に達するまでの半減期の倍数が、同じファイルの中で「4〜6」「約5」「4〜5」と3通りに割れていた。3つの資料がいずれも4〜5としているので統一し、約3.3半減期で90%が消失するという値も残存率の表に加えた。半減期が分布容積とクリアランスの両方で決まるという要点が式の中にしか無かったので、クリアランスが半分になっても分布容積が倍になっても半減期は倍になるという逐語を根拠に、半減期の値だけから消失能力は読めないことを明示した。多相性の消失についても、終末相の半減期が55日という数値だけが書かれていたが、同じ抄録には「定常状態に達した後に投与を中止すると3日で25%、36日で50%低下する」という一文があり、終末相が長いから2か月は濃度が半分にならないという誤読を打ち消せるので追加した。腎機能低下時に親薬物以外が蓄積する例（活性代謝物・毒性代謝物）も補った。（出典：Lea-Henry 2018・Pollak 2000）
   • トピックCore21: Saturating and maintenance dose腎機能が低下したときに負荷用量と維持用量のどちらを調節するかが書かれていなかった。原則として調節するのは維持用量であるという逐語を補い、⚠️ ジゴキシンは分布容積そのものが変わるため例外にあたることを書き分けた。負荷用量の式からバイオアベイラビリティが落ちていたので、出典の3つの式をそろえた。「維持用量は負荷用量の25〜35%」という数字も一般則のように書かれていたが、2つの式を割ると投与間隔と半減期の比だけで決まることが示せるので、固定比ではないことを明記した。腎不全でのジゴキシンについて引いていた論文は、⚠️ 実際には「進行した腎不全の大半の患者で適切な静注負荷用量は10 μg/kgである」「毒性の所見は観察されなかった」と述べており、負荷用量が有害になりうる根拠としては使えない。分布容積が3分の1小さいという知見（この論文）と、実地の投与量が推奨を超えていたという知見（別の観察研究）を分けて書き直した。（出典：Gault 1980・Pawlosky 2013）
   • トピックCore22: Drug accumulation and cumulation本文が出典と食い違っていた。腎不全患者3例について「そのうち2例が実際に中毒域濃度に達した」としていたが、原著の逐語は3例とも血漿濃度が2 ng/mLを超えており、明らかな中毒が2例・境界域が1例である。同じファイルの出典の記述欄は正しく書けていて、本文だけが誤っていた。蓄積が問題になる閾値も、出典の記述が「投与間隔が半減期より短いとき」としていたが原文は「4半減期より短いとき」で、蓄積係数の定義そのものも本文に無かったので補った。⚠️ 蓄積を表す2つの英語を別の技術用語として定義した一次資料は見つからなかったため、英語の語で区別せず現象で書き分けた（反復投与で定常状態へ近づく現象と、組織への貯留）。英語では区別されないという否定命題は書いていない。（出典：Aronson 1976・StatPearls 定常状態濃度）
   • トピックCore23: Enzyme inducers⚠️ 撤回された知見を箇条書きで断定し、その2行下で自分で否定していた。「デキサメタゾンやコルチコステロンはCYP2D6を誘導する」と書きながら、下の注意書きが「その根拠論文は撤回されている」としており、箇条書きだけを読めば撤回済みの誤りを学ぶ状態だった。撤回通知を取得して理由（研究室が論文の根幹をなす結果を再現できず、その結果を出した研究者と連絡も取れない）を確認し、節ごと建て替えて、規制文書が括弧書きで「CYP2D6は薬物では一般に誘導されないと考えられている」と明記していることを根拠に据えた。メトプロロールがこの分子種の基質であること自体は正しいので削らず、動くのは誘導ではなく多型と阻害である、と付け替えた。もう一つの臨床的に重い欠落は禁煙側である。喫煙が誘導することは書かれていたが、⚠️ 禁煙すると酵素活性が下がり、同じ用量を続けると血中濃度が上がって中毒の危険があるという逆方向が無かった。入院・手術・禁煙外来で急に吸わなくなった時点が最も危険であることを、クロザピン・オランザピン・テオフィリンを名指しして補った。誘導の強さの区分も、現行の調和文書の逐語に合わせて境界の不等号を直した。（出典：ICH M12・Hakkola 2020・Zanni 2025）
   • トピックCore24: Enzyme inhibitors「どれが強い阻害薬か」という、この主題で最も実務的な情報が一切無かった。規制文書の分子種別の表を補い、⚠️ その表自身が一部の分子種で「強い指標阻害薬は存在しない」と書いていることや、欄名は強い阻害薬なのに中身が中等度と注記されている箇所があることも明記した。可逆的阻害と機構依存性阻害の区別も薬効群で語られていたが、⚠️ 同じアゾール系でもボリコナゾールだけが機構依存性であるように、剤ごとに決まる。機構依存性阻害が中止後も続くという記述の脚注も、その論文にはその一般命題が無く、逐語を持つのは別の出典だったので付け替えた。タモキシフェンの併用による活性代謝物の低下も「最大64%」としていたが、原文は点推定64%で95%信頼区間は39〜89%である。グレープフルーツについては、時間をずらしても回避できないこと（10時間後で最大効果の50%、24時間後でも25%）と、対処は併用を避けるか影響を受けない代替薬を選ぶことだという原文の管理方針を補った。クロピドグレルとプロトンポンプ阻害薬の相互作用も無かったので、添付文書に基づいて追加した。（出典：ICH M12・Bailey 2013）
   • トピックCore25: Pharmacodynamic interactions - synergism等効力線図の読み方が1文しか無かった。軸が各薬の用量であること、各軸切片が単独でその効果を出す用量であること、点が線より下なら相乗・線上なら相加・線より上なら劣加算であること、相互作用指数の式を補った。⚠️ 最も重要な読み違えとして、相加を表す線が直線になるのは2剤の力価比が一定のときだけで、単純に相加的な状況でも点の並びが曲がることがあり、それを相乗や拮抗の指標と取り違えうるという原著の警告を追加した。参照モデルの比較表も新設し、一方のモデルが等効力線と一致しないことを原著の数値例で裏づけた。増強という語については、2剤のうち一方だけが単独で活性をもつ場合に限ってそう呼ぶという別の定義を併記し、⭐ 表にあるフォリン酸と5-フルオロウラシルの組み合わせがまさにその型（フォリン酸単独には細胞毒性が無い）であることと結び付けた。（出典：Tallarida 2012・Duarte 2022）
   • トピックCore26: Pharmacodynamic interactions - antagonism分類表の非競合的拮抗の機序欄が「多くはアロステリック部位を介して」となっており、同じ出典を引く受容体理論のノートと矛盾していた。原文は「試験化合物が正所的であれアロステリックであれ」最大反応が完全に抑制されると書いており、決め手は結合部位ではなく解離しない結合かどうかである。機序欄を書き直し、競合的拮抗薬でも解離が遅ければ非競合に見えることがあるという現象も補った。出典の記述も2件が射程を超えていた。フェノキシベンザミンの共有結合について原文が「おそらくシステイン残基と」と留保しているのを断定していた点と、プロタミンの総説が使っていない「化学的拮抗の代表例」という分類名を主張していた点である。いずれも原文の言葉に戻した。⚠️ プロタミン自身が用量依存性の抗凝固作用をもち、過量が逆説的な抗凝固を起こすという安全上の要点も無かったので補った。生理学的拮抗の例も1つの受容体の話になっていたが、エピネフリンはα受容体とβ受容体を同時に使っているので書き直した。（出典：Assay Guidance Manual・Crivellari 2024）
   • トピックCore27: Pharmacokinetic drug interactions - at the level of absorption腸管のP糖蛋白と代謝酵素による初回通過が「中心的な機序として位置づけられている」と書かれ、グレープフルーツがP糖蛋白の機能に影響すると断定されていたが、脚注の出典の逐語は「この輸送体もグレープフルーツジュースの影響を受ける可能性がある」という留保つきで、しかもその総説はグレープフルーツの総説であって吸収相互作用一般を扱ってはいない。一般命題は規制文書へ振り替え、P糖蛋白については留保つきであることを明示した。キレート形成も大きさが無かったので、制酸薬でAUCが85%、スクラルファートで88%低下するといった具体値と、添付文書が定める服用間隔を表にした。⚠️ ただし間隔をあければ解決するとは書かないよう、推奨どおりに2時間ずらしてもAUCが23〜26%低下し、原著がそれを最小発育阻止濃度が境界に近い菌では臨床的に意味がありうるとしていることまで運んだ。腸内細菌によるジゴキシンの不活化についても、抗菌薬に関する部分は脚注の論文自身の結果ではなく導入で引かれた先行研究だったので、原典に付け替えて向き（抗菌薬で菌が減ると血清濃度が上がる）を明記した。（出典：Pitman 2019・Lindenbaum 1981）
   • トピックCore28: Pharmacokinetic drug interactions - at the level of distribution蛋白結合の置換が臨床的に問題になりにくいという補足は正しく書けていたが、その是正が下の表に届いておらず、表は「ワルファリンは置換により出血リスクが上がりうる」と正反対のことを書いていた。原著の表が各組み合わせに割り当てている責任機序（多くは代謝阻害や腎クリアランス阻害）に合わせて書き直した。例外となる条件も、原文は「クリアランスが低く治療係数が狭く分布容積が小さい薬」の3条件で3剤を名指ししているのに、3つ目の条件と1剤が落ちていた。高クリアランス薬についても、静注のときは血漿蛋白結合の変化が効きうる一方、経口ではバイオアベイラビリティが下がるので定常状態の遊離型濃度は変わらない、という裏側が無かった。⚠️ 最も重要な欠落は治療薬物モニタリングの読み違えで、置換では総薬物濃度だけが下がるため、効果不足と誤読して増量してはいけないという原著の警告が丸ごと無かった。キニジンとジゴキシンの相互作用も、1979年の観察（腎クリアランスの低下、消失半減期はほぼ不変）と現行の枠組み（P糖蛋白阻害）を歴史として書き分けた。（出典：Rolan 1994・Hager 1979）

4. 2026
   09.22

   薬理学149本の監査とスタイル統一（3回目）。特殊集団・製品区分・抗菌薬総論の16本。前提そのものが原著と逆だった記述、出典の射程を超えて別の毒性まで引いていた脚注、出典自身の結論の後半が落ちていた箇所が出た。

   • トピックCore29: Pharmacokinetic drug interactions - at the level of metabolism誘導と阻害を「効果が弱まる／強まる」と一方向に対応づけていたが、これはプロドラッグで逆になる。CYPが活性代謝物を作る経路では、誘導薬の併用で効果はむしろ強まりうることを明示した。酵素の「量」を変える誘導と「働き」を変える阻害という時間経過の違い（誘導は転写と蛋白合成を要するため数日〜2週間、阻害は競合的なら初回から）も区別が無かったので節を立てた。阻害薬の一覧を強さの順のように読める形で並べていたので、⚠️ これは「阻害しうるもの」を広く集めた暗記表であって順位ではないと注記した。「肝に多いCYP」を重要性の根拠のように書いていた箇所は、肝での発現量の順位として書き直し、⚠️ 肝に多いことと多くの薬を代謝することは別の量であることを添えた。酵素の内訳の百分率は一次資料を特定できなかったため、講義資料由来であることを本文で明示して残した。
   • トピックCore30: Pharmacokinetic drug interactions - at the level of elimination排泄相互作用を尿細管分泌の競合にほぼ一本化していたが、出口は糸球体濾過・尿細管分泌・尿細管再吸収・胆汁排泄と腸肝循環の4つあり、それぞれ別の機序で干渉される。蛋白結合の置換が濾過量を上げうること、ただし同時にクリアランスも上がるため定常状態の遊離型濃度は戻ること、NSAIDsやレニン-アンジオテンシン系阻害薬が腎血行動態を変えて濾過量そのものを動かすことを補った。シメチジンとメトホルミン、ジゴキシンとP糖蛋白の例は、どちらも「どの担体で起きているか」を確定した研究なので、実験の設計まで書いて根拠の強さが伝わるようにした。⚠️ アミオダロンによるジゴキシン濃度上昇も臨床で頻出するため追加した。
   • トピックCore31: Special groups - drug interactions: pregnancyオーストラリアTGAの妊娠カテゴリーを「A/B/C1/C/D/X」と書いていたが、実際は A・B1・B2・B3・C・D・X の7区分で、Bが3つに分かれるところがこの制度の要点である。修正した。妊娠中の母体薬物動態の変化が1件も書かれていなかったので節を新設し、CYP3A4とCYP2D6の活性が上がる一方でCYP1A2は妊娠の進行とともに三半期ごとに約30%・50%・65〜70%低下するという逆方向の変化を表にした。胎盤移行と催奇形性の時期特異性も欠落していたので補い、⚠️ 胎児血漿と羊水が母体血漿よりわずかに酸性であるために塩基性薬が胎児側にイオントラッピングされること、⚠️ 発生学の受精後日数と産科の最終月経起算で週数の数え方が2通りあることを明示した。FDAの文字カテゴリー廃止についても、「confusing で過度に単純」という最終規則の理由と、2001年6月30日以前承認分の段階的移行という経過措置を書き足した。
   • トピックCore32: Special groups - drug interactions: childhoodスルホンアミドの核黄疸について、脚注に付けていたCMAJ 2011は全文に kernicterus が0回しか現れず（陽性対照の sulfamethoxazole は100回）、述べているのは高ビリルビン血症までで、しかも逐語で「Although there are no case reports describing this toxicity in the literature」と但し書きが付く。さらにこの記述は新生児への投与ではなく妊娠32週以降の母体投与についてのものだった。核黄疸との結び付き自体は別の一次資料がスルフイソキサゾールを逐語で「the classic displacer historically linked to kernicterus」と位置づけているので、そちらへ付け替えたうえで、規制上の書き方が母体投与であることを分けて書いた。キノロンの小児安全性メタ解析は、筋骨格系有害事象が可逆的という前半だけを引いて結論の後半を落としていた。原著の結論は逐語で「quinolones should be avoided unless necessary in children」と続くので補った。小児の大きな体重当たり用量の理由を酵素活性の高さとしていたが、原著は逐語で「not due to increased DME activity per se, but overall increased metabolic capacity as a result of a relatively large liver size at this age」と肝サイズに帰している。書き直した。⚠️ 重症児の過剰腎クリアランスも追加した。（出典：Ho & Juurlink 2011・Hegyi 2026・Smits 2022）
   • トピックCore33: Special groups - drug interactions: ageing「加齢で血清アルブミンが低下して分布が変化する」を老年薬物動態の基本として書いていたが、原著は逐語で「no substantial age-related changes in the concentrations of both these proteins have been observed」とアルブミンとα1酸性糖蛋白の両方について加齢性変化を否定している。健常高齢者での低下は加齢そのものではなく併存疾患や低栄養に由来するので、区別して書き直した。「加齢で消化管吸収が落ちる」も同様に健常者では確認されておらず、胃酸分泌の低下も一般的とは言えないため訂正した。肝クリアランスの低下についても、主因は薬物代謝酵素活性の低下ではなく肝サイズと肝血流の加齢性変化であることを明示した。腎機能推算式の選択で用量調整の結論が変わりうる点は残したが、脚注の付いた段落の最後の一文だけが無出典で、しかも現行のFDA指針と逆を向いていた。2024年3月の指針が逐語で「use of eGFR to determine renal function in PK studies is recommended over eCLcr」としているので、⚠️ 付きで現行の考え方を併記した。
   • トピックCore34: Characterisation of biological medicinal productsバイオシミラーをジェネリックと同列に扱いうる書き方だったので、同一分子を再現できない以上は生物学的同等性試験だけでは足りず、比較可能性の実証が必要であることを欧州医薬品庁と欧州委員会の共同ガイドに基づいて書き直した。相互互換性・切替・代替の3語が混在していたうえ、区別が国ごとに違うという最も取り違えやすい論点が無かったので整理した。⚠️ 「EUには相互互換性という区分が無い」という説明は2011年時点の整理であり、2023年4月21日のEMA・HMA共同声明が逐語で「once a biosimilar is approved in the EU it is interchangeable」としているため、historical として位置づけ直した。⚠️ ただし同じ声明は、切替と代替のどちらで実装するかは加盟国の所管であるとも明記しているので、あわせて書いた。免疫原性の数値を並べた表については、⚠️ 原著が同じ節で測定法の違いにより薬剤間の直接比較はできないと明記しているので、その但し書きを表に添えた。
   • トピックCore35: Orphan drugs希少疾患の約80%が遺伝性という覚え方を無条件に書いていたが、Orphanet データベースに基づく大規模推計では実測はこれより低い。⚠️ 付きで数値を示し、しかもこの推計は希少がん・希少感染症・中毒を除外しているため全体を覆っていないという限定も添えた。指定基準の地域差については、EUの1万人あたり5人以下と米国の絶対数20万人未満が別種の基準であることに加え、日本の基準を独立して記した。市場独占期間も年数だけを並べていたが、⚠️ 年数は地域で違い、しかも要件を満たさなくなれば短縮されうる。さらに日本の再審査期間はEU・米国の市場独占とは法的性質が異なるので、同じ表に並べないよう分けて書いた。
   • トピックCore36: Advanced therapy medicinal products. VaccinesATMPを遺伝子治療・細胞治療・組織治療の3種類としていたが、EU規則は遺伝子治療医薬品・体細胞治療医薬品・組織工学製品の3つに加えて複合ATMPを規定しており、4つ目がある。⚠️ また「複合ATMP」は複数のATMPの組み合わせではなく、医療機器を不可分に組み込んでいることが定義上の要件である。両方訂正した。💡 体細胞治療医薬品と組織工学製品は「何であるか」では区別できず、意図する主たる作用が薬理・免疫・代謝的か、組織の再生・修復・置換かで分かれる点を明示した。⚠️ 教科書に載るATMPの例は現況の確認を要する。体細胞治療医薬品の代表例として挙げていたsipuleucel-T（Provenge）は、EMAのEPARが逐語「Withdrawn」で、2013年9月6日承認・2015年5月6日承認取消となっている。現行の例として提示できないため、状態を明記したうえで歴史的な例として位置づけ直した。
   • トピックCore37: Nutritional supplements「サプリメントの規制は緩い」で一括りにしていたが、規制上の位置づけは地域ごとに別の法律が決めている。EU食品補助食品指令と米国DSHEAを分けて書いた。⚠️ EUの届出も「義務」と単純化できず、指令第10条は逐語で「Member States **may** require」と各国裁量に委ねている。⚠️ ビタミン・ミネラルの上限量もEUで統一されていない。⭐ 米国には1994年より前に流通していた成分を審査対象外とする入口があることを補った。品質面では、⚠️ 表示と実際の成分が一致しない例や同一製品内のばらつき、⚠️ コルチコステロイドやシルデナフィルなどの処方薬が意図的に混入されていた例を追加した。オメガ3脂肪酸については、心筋梗塞後の適応がEUで見直された経緯を踏まえて記述を改めた。
   • トピックCore38: Traditional herbal active substances簡略登録を「臨床試験が不要」とだけ書いていたが、⚠️ 登録が拒否される条件があり、何も要らないわけではない。使用実績の要件と拒否事由を書き分けた。個別生薬の記述も安全側に寄りすぎていた。⚠️ イチョウ葉を「重篤な副作用の無い安全な生薬」として覚えないよう、HMPCの評価に基づいて注意を明記した。⚠️ ミルクシスルについても、HMPCが認めているのは肝機能の補助であって肝障害の治療ではないことを明確にした。確立した使用（well-established use）と伝統的使用（traditional use）の区別が表で読み取れなかったので、製品ごとにどちらで登録されているかを列に起こした。
   • トピックCore39: Medical device医療機器の定義を「薬力学的作用をもたない」と丸めていたが、EU規則2017/745が除外しているのは主たる作用であって、薬理学的・免疫学的・代謝的手段による補助的な作用は許容されている。条文に沿って訂正した。💡 日本の薬機法第2条第4項は別の書き方をしているので併記した。クラス分類については、⚠️ 最初に確認すべきはクラス名ではなくどの地域の分類かであることを明示し、⚠️ 同じ製品が地域で違うクラスに入る例（電動車椅子）を挙げた。⚠️ EUではMDRへの移行そのものでクラスが上がった機器があることも逐語に基づいて補った。
   • トピックCore40: Principles of antimicrobial treatment - selective toxicity選択毒性を「病原体にあって宿主に無い標的」とだけ定義していたが、実際には「無い」場合と「十分に違う」場合があり、後者では構造の差が小さいところで宿主毒性が出る。⚠️ 選択毒性は絶対的ではなく相対的な概念であることを明示した。最も重要な例外であるヒトのミトコンドリアリボソームが細菌の70Sリボソームに近いという点を節に起こし、アミノグリコシドについてはミトコンドリアリボソームが細菌型の1408番アデノシンを持つという分子レベルの理由まで書いた。真菌が真核生物であるために選択毒性を確保しにくいという、抗真菌薬の難しさの根本もあわせて補った。
   • トピックCore41: Principles of antimicrobial treatment - empirical, targeted and prophylactic therapy経験的治療・標的治療・予防投与の3分類は書けていたが、実務で最も効く手順が抜けていた。⚠️ 検体は抗菌薬を入れる前に採ること、抗菌薬1回で培養陽性率が落ちることを診断フローに組み込んだ。💡 標的治療は狭域化だけでなく短期化も含むという点も、病原体と感受性が判明した後の判断として明示した。外科的予防投与については、投与時期の窓と、皮切120分以上前の投与が有効でないことを系統的レビューに基づいて整理した。
   • トピックCore42: Principles of antimicrobial treatment - bactericidal, bacteriostatic antibiotics and antibiotic combinations殺菌性と静菌性の二分法を臨床判断の基礎として提示していたが、⭐ この二分法が臨床転帰の予測にはほとんど役立たないという批判が繰り返されていることを明示した。一方で、⚠️ 系統的なin vitro実験では拮抗そのものは実際に確認されており、⚠️ ただし「殺菌薬＋静菌薬は必ず拮抗する」ではないという総説の逐語も併記して、どちらにも振り切らないようにした。💡 βラクタム系・グリコペプチド系とアミノグリコシド系の相乗については機序を書き直した（下記 core25・c13 と同じ訂正）。ペストの治療については、タンザニアで行われた無作為化試験の結果に基づいて記述を改めた。
   • トピックCore43: Principles of antimicrobial treatment - time-, concentration- and exposure-dependent antibiotics3つのPK/PD指標を挙げていたが、⚠️ いずれも非結合型（unbound, free）濃度で定義されるという前提が無かった。蛋白結合率の高い薬ではここを外すと総濃度で評価してしまうので明示した。時間依存性の薬について「投与回数を増やす」だけを対策としていたが、💡 点滴時間の延長と持続投与という手があり、βラクタムではこちらが実際に検討されている。⭐ アミノグリコシドの1日1回投与も、濃度依存性の殺菌と抗菌薬後効果という2つの性質から導かれる帰結として書き直した。⚠️ MICが1 mg/Lを超える菌では通常用量で目標AUC/MICの達成が見込みにくいという限界も補った。バンコマイシンのトラフ値管理からAUC/MIC管理への転換も、2009年版と現行版の違いとして書き分けた。
   • トピックCore44: Narrow and broad spectrum antibiotics広域抗菌薬を「より強い薬」と読める書き方だったので、⚠️ 広域が払うコストは耐性の選択と正常細菌叢の破壊であることを冒頭に置いた。米国の入院50万6,068件のコホートに基づき、⚠️ C. difficile感染のオッズが入院前の抗菌薬投与1日ごとに上昇することを数値で示した。collateral damage という語を訳語だけで流していたので、⚠️ 耐性菌の選択と多剤耐性菌の保菌・感染という中身を明示した。⚠️ 根拠が疫学研究群であり個々の薬剤と耐性菌の関連は観察に基づくという限界、⚠️ 第3世代セファロスポリンもキノロンも院内の主力であるという総説の位置づけも添えて、特定系統を単純に悪者にしないようにした。
   • トピックCore25: Pharmacodynamic interactions - synergismβラクタム系とアミノグリコシド系の相乗の機序を「膜電位（pH勾配）に依存する取り込みを助ける」と書いていたが、膜電位（Δψ）とpH勾配（ΔpH）はプロトン駆動力の別々の成分であり、同一視できない。脚注の原著が述べているのは逐語で「acidification that promotes ΔpH-dependent aminoglycoside uptake」であって、細胞壁のリモデリングが細胞内pHの低下を伴う膜ストレスを誘導し、それがΔpH依存的な取り込みを促進するという経路である。原著に合わせて書き直した。
   • トピックC13: Aminoglycosides上記 core25 と同じ膜電位とpH勾配の混同が、出典の claim と本文の2箇所にあったので同時に訂正した。（出典：Ugalde 2020）

5. 2026
   09.22

   薬理学149本の監査とスタイル統一（4回目）。抗菌薬選択・解毒薬・薬理遺伝学・薬剤性副作用の16本と、そこから波及した30本。光学異性が逆だった記述、出典が旧版を指していて現行の禁忌が取れない脚注、介入を遅らせる向きの閾値が出た。

   • トピックCore45: Antibiotic selection considerations - pregnancy, childhoodセフトリアキソンとカルシウム含有輸液の禁忌を「同一ラインで投与すると沈殿する」と書いていたが、添付文書の禁忌はラインにも時刻にも依存しない。逐語で「At least one fatality has been reported in a neonate in whom ceftriaxone and calcium-containing fluids were administered at different time points via different intravenous lines」とあり、別ライン・別時刻でも死亡例が出ている。新生児以外についても逐語「must not be administered simultaneously with calcium-containing IV solutions ... via a Y-site」で、許されるのはライン洗浄後の逐次投与だけである。書き分けた。スルホンアミドについて「新生児核黄疸のリスクから伝統的に避けられてきた」としていたが、脚注のCMAJ論文に kernicterus は0回しか現れず、述べているのは高ビリルビン血症までだった。さらに同じ文に逐語で「Although there are no case reports describing this toxicity in the literature」という但し書きが付いており、これも落ちていた。両方補った。βラクタム系の相対的な安全性についても、原著が逐語で「Reassuringly, penicillins, erythromycins, and cephalosporins ... were not associated with many birth defects」と述べているので出典を付けた。（出典：Ho & Juurlink 2011・Crider 2009）
   • トピックCore46: Antibiotic selection considerations - infections affecting specific compartments前立腺への移行が良い抗菌薬を5系統で閉じていたが、原著が挙げるのは7つで、トブラマイシンとネチルマイシンが落ちていた。親水性のアミノグリコシドが入っている点は「親水性ならどこへも移行しない」という単純化を打ち消すので、学習上も効く。イオントラッピングの説明も、正常な前立腺液のpH 6.5〜6.7が慢性前立腺炎では7.0〜8.3へ上がるため勾配が縮み、慢性期には成り立ちにくいという限定が無かったので補った。中枢神経系への移行についても「脂溶性は高いほどよい」と読める書き方だったが、原著は逐語で「is moderately lipophilic」と中等度を条件に挙げている。訂正した。脚注に付いていたIDSA/ESCMIDの2011年指針は、発行元のページが現在「ARCHIVED」と表示し「Update Status This guideline is currently in development.」と併記しているので、記述は残したうえで版の状態を明記した。脳室内・髄腔内投与という選択肢も欠けていたので追加した。（出典：Charalabopoulos 2003・Nau 2010）
   • トピックCore47: Considerations for antibiotic choice - comorbiditiesバルプロ酸とカルバペネムの相互作用で、出典の claim には剤ごとの値が入っていたのに本文が「いずれも平均約60%」と潰していた。原著の値はエルタペネム72%±17%（n=9）、イミペネム/シラスタチン42%±22%（n=17）、メロペネム67%±19%（n=26）で、逐語も「Ertapenem and meropenem had a greater effect on VPA serum concentration than imipenem/cilastatin」と差を述べている。表に戻した。同じ抄録の「増量しても治療域には戻らない」という臨床的に重要な一文も落ちていたので補った。G6PD欠損については、禁止を正当化する根拠が7剤に限られるという総説の結論だけを書いていたが、米国の添付文書は現在もST合剤について溶血の注意を保っている。「根拠が弱い」と「安全」は別なので書き分けた。QT延長の節は見出しが「マクロライド系・フルオロキノロン系に注意」だったが、引いている研究の実測値ではリネゾリドとアミカシンがフルオロキノロン系を上回っており、見出しと数値が噛み合っていなかった。順位を正しく示した。ワルファリンと抗菌薬の併用についても、本文が挙げていたハザード比が「主病名または副病名としての重篤な出血」の値であることを明記した。（出典：Wu 2016・Teng 2019・Lane 2014）
   • トピックCore48: Antidote - definition and examplesシアン化物の解毒薬がチオ硫酸ナトリウム1剤だけで、同じコーパスの疾患ノートが「ヒドロキソコバラミンが第一選択」としているのと正面から食い違っていた。一次資料が逐語で「Hydroxocobalamin is the first-line treatment for confirmed cyanide poisoning」としているので第一選択として追加し、⚠️ 同じ論文が煙吸入例への経験的投与については慎重であるべきと結論している点も併記した。有機リン中毒の表にアトロピンが無かった。プラリドキシムを検証した試験そのものが「アトロピンと支持療法に上乗せする価値があるか」を問うており、土台はアトロピンである。明記した。フルマゼニルには禁忌が1つも書かれていなかったので、添付文書の3項目（過敏症、生命を脅かす病態のためにベンゾジアゼピンを投与されている場合、重篤な三環系抗うつ薬過量の徴候がある場合）と再鎮静への監視時間を補った。ナロキソンも注意事項が無かったので、一部のオピオイドは作用時間がナロキソンより長いため反復投与を要すること、急激な拮抗が致死的になりうることを追加した。解毒薬の語源も「薬として与えられるもの」と誤って書かれていたので「（毒に）対抗して与えられるもの」に訂正した。（出典：Lawson-Smith 2011・Eddleston 2009）
   • トピックCore49: Pharmacogenetics, pharmacogenomics - definition, examplesクロピドグレルとCYP2C19の推奨を「中間代謝者・低代謝者には他の抗血小板薬」と一括りにしていたが、実際の推奨は適応で格付けが違う。急性冠症候群・経皮的冠動脈形成術では中間代謝者も低代謝者も強い推奨だが、それ以外の心血管適応では中間代謝者は推奨なし・低代謝者は中等度である。文言も中間代謝者は「標準用量を可能なら避ける」、低代謝者は「可能なら避ける」と書き分けられている。表に戻した。規制と学会で射程が違う点も無かったので明記した——米国の枠組み警告の見出しは逐語で「TWO LOSS-OF-FUNCTION ALLELES」であり、対象は低代謝者だけである。アバカビルについては、HLA-B*57:01陰性でも過敏症は起こりうるという添付文書の但し書きが落ちていたので補った。講義で挙げられていたABCB1などの候補遺伝子も、現行の指針が逐語で「these have not been consistently replicated, and CYP2C19 is the most validated genetic determinant」としているので、「関連の報告」と「処方を変える根拠」を分けて残した。
   • トピックCore50: Classification of drugs according to chemical structure and complexityカルベジロールの光学異性の記述が完全に逆だった。「(S)(+)は強力なβ遮断薬、(R)(−)の阻害作用はずっと弱い」としていたが、添付文書の逐語は「nonselective β-adrenoreceptor blocking activity is present in the S(-) enantiomer and α1-adrenergic blocking activity is present in both R(+) and S(-) enantiomers at equal potency」である。旋光符号が逆であるうえ、R体のα1遮断は「ずっと弱い」どころかS体と同等の力価をもつ。3点とも訂正した。アセチルサリチル酸の分子量を151 Daとしていたが、これはパラセタモールの値で、正しくは約180 Da（C9H8O4）である。読者が検算できるよう分子式を併記した。アダリムマブの分子量も添付文書の逐語「approximately 148 kilodaltons」に合わせた。エスシタロプラムについては「より有効で副作用が少ない」と書かれていたが、副作用の比較はどの規制文書でも裏が取れなかったため、添付文書が実際に述べている「R体の100倍以上のセロトニン再取り込み阻害」という逐語に置き換えた。抗体医薬の命名で -xi-/-zu-/-u- を「接頭語」と呼んでいたのも、原著の逐語が「source infix」なので中間語幹へ訂正した。⚠️ 「S体が活性」と一般化しない注意も新設した（セチリジンはR体が主役）。
   • トピックCore51: Drug-induced adverse reaction: sulfonamide allergy and its characterization交差反応性について「低い」とだけ書いて閉じており、「スルファアレルギーはたいした問題ではない」と読める状態だった。総説は逐語で「Since all antimicrobial agents share these structural similarities, a high risk of cross-reactivity exists among the sulfonamide antimicrobial agents」と述べており、抗菌性スルホンアミド**どうし**は高リスクである。低リスクなのは抗菌性と非抗菌性のあいだの話で、2段構えに書き換えた。発症時期も、冒頭と表で「数週間後」「1〜2週間後」と自己矛盾していたので、原著の逐語「typically presents 1–2 weeks following the introduction of SMX therapy」に統一した。管理方針が丸ごと欠けていたのが安全上いちばん大きい穴で、原著の結論の逐語「Rechallenge and desensitization strategies may be appropriate for patients with delayed maculopapular eruptions, while alternative treatment options may be prudent for more severe reactions」に沿って、遅発性斑状丘疹状皮疹と重症反応で分岐する図と本文を新設した。低リスク結論の直後に付いている但し書き（多剤アレルギーのリスクは上がりうるが、それはスルホンアミド骨格の交差反応の結果ではない）も補った。（出典：Giles 2019）
   • トピックCore52: Drug-induced adverse reaction: serotonin syndromeHunter基準もSternbach基準も名前だけで、決定規則が1項目も書かれていなかった。両方の全項目を入れ、感度84%対75%・特異度97%対96%という比較も加えた。⚠️ Hunter基準について最も重要な限定も欠けていた——逐語で「The Hunter Serotonin Toxicity criteria are commonly utilized but have only been validated in the overdose setting」であり、治療用量で安定している患者に外挿すると過剰診断を生む。集中治療室の研究では基準を満たした24例の大半が頻脈と腱反射亢進だけで、主治医は誰も本症と診断していなかった。シプロヘプタジンの位置づけも強すぎた。逐語で「there is limited human data and no controlled studies」「Their clinical effect is likely due to their sedative actions, but they do not appear to decrease the duration of toxicity」「Although some authors claim serotonin antagonists are to be used in severe toxicity ... this has never been shown」であり、しかも経口剤しかない。根拠が支える強さまで引き下げた。原因薬の帰属についても、通常用量のオピオイドや制吐薬が「原因薬」とされた例の多くに別の診断があったという注意を加え、オンダンセトロンは5-HT3拮抗薬なので修正基準ではセロトニン作動薬に数えない点も明記した。（出典：Chiew & Isbister 2025）
   • トピックCore53: Drug-induced adverse reaction: neuroleptic malignant syndrome「2011年の国際コンセンサス基準は100点満点中74点以上を陽性とする」としていたが、2011年の論文の抄録に「74」という数字は1度も現れず、配点合計にもカットオフにも触れていない。同論文の結びは逐語で「They require validation before being applied in clinical settings.」である。74点を示したのは2017年の検証研究で、逐語は「Agreement was best between IEC criteria with a cutoff score of 74 and modified DSM-IV-TR criteria (sensitivity, 69.6%; specificity, 90.7%)」。出典を分割し、参照基準が修正版DSM-IV-TR研究用基準であること、感度が69.6%にとどまるので点が足りないことは否定の根拠にならないことを明記した。鑑別が「セロトニン症候群との2行」だけだったので、悪性高熱症・悪性緊張病を含む4列比較表と分岐図を新設した。再投与の指針（症状消失後2週間以上待つ、低力価薬から低用量で開始、リチウムとの併用を避ける）も欠けていたので節にした。ダントロレンについても「効果も安全性も無いかもしれないとする症例研究がある」という反対側を併記した。（出典：Gurrera 2017）
   • トピックCore54: Drug-induced adverse reaction: Stevens-Johnson syndrome体表面積による分類が無出典で、しかも軸が1本足りなかった。原著の合意分類は5区分で、剥離面積だけでなく病変の形態が2本目の軸になっている。とくに「TENは30%超」という閉じた断定は、斑を伴わない型（10%超で大きな表皮のシートとして剥離するもの）を取り落とす。水疱性多形紅斑を含めて5区分の表に組み直した。冒頭が「皮膚病変10%未満」と書いていたのも、原文は epidermal detachment なので「表皮剥離の体表面積」に直し、紅斑だけの部位を足し込まない注意を付けた。SCORTENが名前だけで変数が1つも無かったので、7項目と1点あたりのオッズ比を表にした。HLAについては、B*15:02とSJS/TENの関連が欧州系では示されていないという否定側の逐語、A*31:01はDRESSや斑状丘疹状皮疹との関連のほうが強いという反応型の特異性、そして保有率データで検査対象を決めることの限界という規制側自身の注意が落ちていたので補った。推奨の格付けも無かったので決定フローを作った。死亡率は出所を特定できない数値だったので、出典のある院内死亡率（SJS 5.7%、TEN 15.1%）へ置き換えた。（出典：Bastuji-Garin 1993・CPIC 2017）
   • トピックCore55: Drug-induced adverse reaction: pseudomembranous colitis第一選択の序列が2018年版で止まっていた。欧州の2021年指針は逐語で「For the initial episode of CDI we recommend fidaxomicin 200 mg twice daily for 10 days. Strong (recommendation), Moderate (level of evidence)」とし、「therefore, metronidazole is no longer recommended as a first line agent for CDI treatment」と明記している。米国の2021年改訂も逐語で「we suggest using fidaxomicin rather than a standard course of vancomycin (conditional recommendation, moderate certainty of evidence)」としつつ「Vancomycin remains an acceptable alternative」と添える。⚠️ 推奨の強さが発行元で割れている（欧州は強い推奨、米国は条件付き）ので片方に寄せず並べた。メトロニダゾールの旧推奨は削除せず、かつての推奨として歴史的に位置づけた。重症と劇症で静注メトロニダゾールの扱いが割れている点も平坦化していたので書き分けた——重症では欧州が定型併用を否定し、劇症では米国が経口/直腸内バンコマイシンとの併用を強く推奨している。用量も無かったので補った。キノロンの寄与についても、原著の条件節「particularly if fluoroquinolone-resistant epidemic strains of C. difficile are absent」が落ちていたので復元した。プロトンポンプ阻害薬を因果として読める書き方だったので、観察研究であるため因果は調べられないという原著の但し書きと、中止を予防策として推奨する根拠は不十分という指針の記述を添えた。（出典：van Prehn 2021・Johnson 2021）
   • トピックCore56: Drug-induced adverse reaction: cheese reaction機序が「MAO阻害薬がノルエピネフリンの代謝を阻害する」で止まっており、肝心の関所が書かれていなかった。添付文書の逐語は「MAO in the gastrointestinal tract (primarily type A) provides protection from exogenous amines with vasopressor actions, such as tyramine, which if absorbed intact can cause a hypertensive crisis」で、腸管のMAO-Aが門番である。機序を書き直して図にした。誘因薬の表もセレギリンを不可逆的非選択薬と同じ行に並べていたので、選択性と可逆性の2軸で組み替えた。根拠は逐語「Selegiline shows greater affinity for MAO-B; however, as selegiline concentration increases, this selectivity is lost with resulting dose-related inhibition of MAO-A」である。経皮セレギリンの用量依存性も数値で裏づけ、6 mg/24時間では食事制限が不要とされる一方、9 mg以上では投与初日から、減量・中止後さらに2週間の制限が要ることを正確化した。症状の列挙も原文より貧しかったので、後頭部痛・動悸・項部硬直・悪心嘔吐・発汗・散瞳・羞明・呼吸困難・錯乱と、頻脈だけでなく徐脈もありうる点を補った。治療についても、フェントラミン・プラゾシン・クロルプロマジンを同じ箱に入れていたので書き分け、⚠️ フェントラミンの米国添付文書の効能にチーズ反応は含まれないことを明記した。中止後も阻害が最大10日持続する点も欠けていたので追加した。
   • トピックCore57: Drug-induced adverse reaction: orthostatic hypotension「起立性低血圧が転倒のオッズを約1.7倍高める」と因果的に書いていたが、根拠となるメタ解析は未調整オッズ比を統合したもので、組み入れ63研究のうち39研究が横断研究である。関連の記述へ直し、設計を明示した。測定法が1行も無かったので、仰臥位で5分以上安静にした後、起立1分後と3分後に測るという標準法を補った。神経原性と非神経原性の区別も無かったので、収縮期血圧の低下1 mmHgあたり心拍数の上昇が0.5拍/分以下なら神経原性を示唆するという指標を加え、⚠️ β遮断薬併用ではこの指標が使えなくなる点も添えた。原因薬の表に中枢性α2作動薬・直接血管拡張薬・PDE5阻害薬・オピオイド・ドパミン作動薬・MAO阻害薬の6群が欠けていたので追加し、同じ系統内の強弱（プラゾシンは高リスク、タムスロシンは最小など）も原文どおりに入れた。治療がミドドリン1行だけだったので、非薬物的対策から段階を追う形にし、臥位高血圧を避けるため就寝前3〜5時間は投与しないこと、末梢動脈疾患では弾性ストッキングではなく腹帯を使うことを補った。（出典：Mol 2019・He 2025）
   • トピックCore58: Drug-induced adverse reaction: hemorrhage4因子プロトロンビン複合体製剤と静注ビタミンKの併用を「現在の第一選択である」と書いていたが、指針の逐語は「the ASH guideline panel suggests using 4-factor prothrombin complex concentrates (PCCs) rather than fresh-frozen plasma (FFP) ... (conditional recommendation based on very low certainty in the evidence about effects)」であり、条件付き推奨で確実性は非常に低い。格上げを解消した。INRの閾値が本文に1つも無かったので、4.5超10未満で臨床的に問題となる出血が無ければビタミンKを足さずに休薬のみ、という推奨を補った。ビタミンKと4因子製剤の用量も無かったので試験プロトコルの値を枠づけつきで加えた。アンデキサネット アルファについては二次資料（学会ニュース）を根拠にしていたので、FDAの一次情報へ付け替えた。逐語は「the company has submitted a request to voluntarily withdraw the BLA for the product for commercial reasons」であり、⚠️ FDAが承認を取り消したのではなく企業が撤回を要請として提出したという向きを明記した。欧州では現在も承認が維持されている点も併記して、一国の措置を世界の話に読ませないようにした。イダルシズマブも安心側だけを引いていたので、投与12〜24時間後に凝固指標の再上昇が観察された例があること、拮抗は原疾患の血栓リスクに患者を戻す行為であることを添えた。（出典：ASH 2018・FDA 2025）
   • トピックCore59: Drug-induced adverse reaction: thrombosis相対リスクと絶対リスクが分離されていなかった。総説自身が逐語で「Most epidemiological studies report relative and not absolute VTE risk estimates with hormone exposure, which limits data interpretation」と述べているので、非曝露女性の基礎発生率を置いたうえで、プロゲスチンの世代別・投与経路別の相対リスクと絶対リスクを並べた表に組み直した。⚠️ 落ちていた但し書きも2つ復元した——低用量プロゲスチン単独薬に追加リスクが無いという推計はドロスピレノン含有製剤を含んでいないこと、表の絶対リスクの一部は実測ではなく相対リスクから計算した値であること。妊娠との比較では分母が付け替わっていた。避妊薬側は10,000人年あたり、妊娠側は分娩1,000件あたりで、そのまま割り算して比べられない。分母を明示した表に直した。ヘパリン起因性血小板減少症も「血小板が減る副作用」として薄かったので、逐語「a prothrombotic adverse drug reaction」を前面に出し、症例の3分の1から半数が血栓症を合併することを補った。4Tsスコアが本文に無かったので低・中・高の区分と陰性的中率を入れ、⚠️ 急性期にワルファリンを単独で開始しないという強い推奨（血小板数が回復するまで開始しない、既に投与中なら中止して静注ビタミンKを併用する）も欠けていたので追加した。（出典：Skeith 2024・ASH 2018 HIT）
   • トピックCore60: Drug-induced adverse reaction: bone marrow damage原因薬の表が機序の異なるものの寄せ集めだったので、用量依存性の骨髄抑制・特異体質性の無顆粒球症や再生不良性貧血・遺伝子型で決まるもの・投与のしかたに依存するものに分け、予測できるか、監視で防げるか、再投与してよいかを列にした。表そのものは行を削らず、⚠️ これは血算が下がったときに疑う薬のスクリーニング用一覧で機序も根拠の強さも揃っていないという注意を上に置いた。クロラムフェニコールの頻度は無出典だったので、添付文書が引く推定値（1:24,200〜1:40,500）に置き換え、⚠️ 1967年の報告に基づく歴史的な値であることと、添付文書自身が正確なリスクは決められないと断っている点を明記した。「監視していれば防げる」という誤読も、逐語「such studies cannot be relied on to detect bone marrow depression prior to development of aplastic anemia」で塞いだ。リファンピシンの行は残すのが正しいが枠づけを是正した——添付文書の血小板減少は逐語で「has occurred primarily with high dose intermittent therapy」であり、続く一文「Cerebral hemorrhage and fatalities have been reported when rifampin administration has been continued or resumed after the appearance of purpura」が重要である。⚠️ 同時に、この添付文書は骨髄低形成も再生不良性貧血も挙げていないので、リファンピシンを「再生不良性貧血を起こす薬」の枠に入れないことも明記した。
   • 薬剤phenytoin「治療域内では通常の一次速度論的な代謝だが、代謝酵素が飽和する濃度域を超えるとゼロ次速度論に切り替わる」と書いていたが、同じファイルの別の2箇所は「治療域内でも用量をわずかに増やすと血中濃度が急激に上昇しうる」と逆のことを書いていた。日本人てんかん患者の集団解析でミカエリス定数は9.19 μg/mLと推定されており、これは添付文書が示す治療濃度域（総濃度10〜20 μg/mL）の下端よりも低い。つまり治療域に入った時点で代謝酵素はすでにかなり飽和しており、飽和は治療域を超えてから始まるのではない。訂正して出典を付けた。このファイルは出典が0件だったので、集団薬物動態の論文と添付文書の2件を新たに登録した。（出典：Odani 1996）
   • 薬剤clopidogrelプロトンポンプ阻害薬との併用について「抗血小板効果が減弱しうる」と書いて無出典だった。米国の添付文書は逐語で「Avoid concomitant use of Plavix with omeprazole or esomeprazole because both significantly reduce the antiplatelet activity of Plavix」と、併用を避けるよう求める強い表現を使っている。さらに、代替として挙げていた薬が原文と合っていなかった——添付文書が名指しするのはデクスランソプラゾール・ランソプラゾール・パントプラゾールの3剤で、ラベプラゾールはこの文書に一度も現れない。逐語「the interaction was highest with omeprazole and least with dexlansoprazole」という程度の差も添えて書き直した。
   • 薬剤chloramphenicol灰色乳児症候群を新生児に限定して書いていた。一次資料は新生児（とくに早産児）を最高リスク群としつつ、直後に逐語で「However, with excessive chloramphenicol dosing, similar symptoms can occur even in older children and adults」と述べており、報告症例自体が1.5 gを誤飲した生後14か月児である。射程を是正し、致死例の血中濃度が50 μg/mLを超えていたことも補った。このファイルは灰色乳児症候群の記述が全文無出典だったので出典を新規登録した。表記も「gray baby症候群」から日本語優先の「灰色乳児症候群」へ統一した。（出典：Fang 2025）
   • 薬剤meropenemバルプロ酸との併用で血中濃度が「数日で」治療域を下回ると書いていたが、実測は逐語で「CBPMs reduced VPA serum concentration within 24 hours of administration by approximately 60%」であり、24時間以内に起こる。数日と書くと気づく速さを過小に伝える。メロペネム群の実測値（平均67%±19%、n=26）とともに直した。さらに逐語「Increasing VPA dose during the use of ertapenem or meropenem did not result in elevating VPA serum concentrations to therapeutic levels」という、増量で凌ぐ戦略が成立しないという臨床的に重要な点も欠けていたので追加した。機序については、引いている研究が分子機序を検討していないことを明記した。このファイルは出典0件だったので、相互作用の研究と米国添付文書の2件を登録した。⚠️ 添付文書上、細菌性髄膜炎の適応は生後3か月以上の小児に限られる点も明示した。（出典：Wu 2016）
   • 薬剤abacavir本文は「HLA-B*57:01陽性は絶対禁忌」と書いていたが、脚注が指していたのは2010年の再包装業者版の添付文書で、その禁忌の項にHLA-B*57:01は入っていない（逐語は「previously demonstrated hypersensitivity to abacavir or any other component」のみ）。つまり脚注が自分の引いている文書で支えられない状態だった。現行のViiV版（印字改訂表示は「Revised: 7/2023」）は逐語で「ZIAGEN is contraindicated in patients: • who have the HLA-B*5701 allele」と明記し、投与前スクリーニングも逐語で義務づけている。出典を現行版へ差し替えた。⚠️ 陰性でも安全ではなく、逐語「Discontinue ZIAGEN immediately if a hypersensitivity reaction is suspected, regardless of HLA-B*5701 status」という但し書きも加えた。なお保有者61%・非保有者4%という推定値は2010年版にのみ載っていた記述で、現行版は掲載していないため、その旨を注記した。
   • 薬剤celecoxib「スルホンアミド構造を持つためスルホンアミドアレルギーで交差反応のリスク」と2箇所に書いていたが、同じコーパスのフロセミドとプロベネシドは正しく「交差反応性は低い」と書いており、セレコキシブだけが浮いていた。交差反応の鍵とされるのは抗菌性スルホンアミドがもつN1複素環とN4アリールアミンで、総説は逐語で「The majority of nonantimicrobial sulfonamides lack these additional groups」と述べている。ただし単純に「低リスク」と書き換えるのも不正確で、米国の添付文書は現在も禁忌に逐語「In patients who have demonstrated allergic-type reactions to sulfonamides」を挙げている。規制上の禁忌が機序的な根拠より広いという対立そのものを書き分け、⚠️ 低リスクは「起こらない」ではないという総説の但し書きも添えた。このファイルは出典0件だったので2件を新規登録した。（出典：Giles 2019）
   • 薬剤andexanet alfa拮抗薬の分類表で「直接トロンビン阻害薬の特異的中和剤は本邦未承認（イダルシズマブが海外で承認）」と書いていたが、イダルシズマブは日本でもプリズバインドとして承認されている。同じコーパスのイダルシズマブのノートが日本の販売名を持っており、内部でも矛盾していた。訂正してリンクを張った。あわせて、アンデキサネット アルファの米国での状況について根拠にしていた学会ニュース記事を、FDAの一次情報へ差し替えた（同じ差し替えをアピキサバン・リバロキサバン・エドキサバンの各ノートと抗凝固薬の総論ノートにも適用した）。
   • 疾患悪性症候群「2011年の国際コンセンサス基準は100点中74点以上を陽性とする」という記述が、脚注・本文の両方で2011年の論文に帰属されていた。同論文の抄録に「74」は1度も現れず、結びは逐語で「They require validation before being applied in clinical settings.」である。74点は2017年の検証研究が示した値で、参照基準は修正版DSM-IV-TR研究用基準、感度は69.6%にとどまる。出典を分けて帰属を正し、点数が足りないことは本症の否定にならないと明記した。治療についても「これらは重症例への使用に限定すべきとされる」と書いていたが、原著の結論は逐語で「is advantageous over purely symptomatic therapy in severe NMS cases」であって、軽症例での使用を禁じてはいない。表現を原文の強さに戻した。出典2件のURLが出版社の記事ページだったのでDOIへ移した。
   • 疾患セロトニン症候群「体温41.1℃以上に達する最重症例では積極的な鎮静・気道確保を要する」と書いていたが、この数値を介入の開始点と読むと手遅れになる。総説は重症化のサインを逐語で「a rapidly rising temperature >39°C and muscle rigidity」、重症高体温を逐語で「severe hyperthermia with a temperature >40°C」としており、41.1℃という数字は同総説に1度も現れない。41.1℃の記述は残しつつ、それが介入の開始点ではなく到達してはいけない水準であることを明示した。シプロヘプタジンも「支持療法に反応しない場合に追加する」と位置づけていたが、逐語では対照試験が無く、効果はおそらく鎮静作用によるもので、毒性の持続や神経筋毒性を短縮するようにはみえず、重症例に使うという主張は示されたことがない。しかも経口剤しかないので気道確保を要する重症例では投与自体が難しい。根拠が支える強さまで下げ、治療の主体が原因薬の中止・ベンゾジアゼピン・積極的冷却であることを明記した。Hunter基準についても、検証されているのが過量摂取の場面だけであるという限定を補った。（出典：Chiew & Isbister 2025）
   • 疾患薬疹（SJS・TENを含む）体表面積による病型分類を「SJS 10%未満／重複型 10〜30%／TEN 30%超」の3行で無出典のまま示していた。原著の合意分類は5区分で、剥離面積と病変の形態の2軸からなる。とくに「TENは30%超」と閉じると、斑を伴わない型（10%超で大きな表皮のシートとして剥離し、紫斑性斑も標的状病変も伴わないもの）を取り落とす。水疱性多形紅斑を含めた5区分の表に組み直し、剥離面積が同じでも病変が限局性か広汎性かで病型が分かれることを明示して出典を付けた。同じ表を持つ皮膚科のノートにも同じ是正を適用した。（出典：Bastuji-Garin 1993）
   • トピックB16: Progestins and antiprogestins. Contraceptives経口避妊薬の血栓リスクを「妊娠・産褥期のVTEリスク（出産1,000件あたり約1.2件）と比較して評価すべきである」と書いていたが、避妊薬側のリスクは10,000人年あたりで表されており、分娩1,000件あたりとは単位が違う。原著もこの2つを並べていない。分母を明示し、そのまま割り算して比べられないことを書いた。あわせて、産褥期は妊娠期より期間が短いぶん1日あたりのリスクは高いという逐語、および絶対リスクが小さいことが重要でないことを意味しないという逐語も補った。プロゲスチンの出典の claim にも但し書きが3つ落ちていたので追記した——低用量プロゲスチン単独薬に追加リスクが無いという推計はドロスピレノン含有製剤を含まないこと、表の絶対リスクの一部は相対リスクからの計算値であること、そもそも大半の疫学研究が相対リスクしか報告していないという著者自身の限界の指摘である。
   • トピックC11: Chloramphenicol. Polymyxins. Antifolate drugs灰色乳児症候群を「新生児の肝グルクロン酸抱合能・腎排泄能の未成熟により起こる」とだけ書いており、新生児限定の病態と読める状態だった。一次資料は逐語で「similar symptoms can occur even in older children and adults」と述べており、過量であれば年長児・成人にも起こる。射程を是正して出典を付けた。用量依存性の骨髄抑制と特異体質性の再生不良性貧血を書き分けている点は既に正しかったので手を入れていない。（出典：Fang 2025）
   • 薬剤rivaroxabanアンデキサネット アルファの米国での供給状況の根拠が学会のニュース記事（二次資料）だったので、FDAの一次情報へ差し替えた。逐語で「the company has submitted a request to voluntarily withdraw the BLA for the product for commercial reasons」「it will end U.S. commercial sales by December 22, 2025」、および確認的試験で30日時点の血栓症が14.6%対6.9%、血栓症関連死が2.5%対0.9%であったことが同じ文書から取れる。同じ差し替えをアピキサバン・エドキサバン・アンデキサネット アルファ・抗凝固薬の総論ノートにも適用した。あわせてイダルシズマブの出典の版年を、掲載更新日ではなく添付文書に印字された改訂表示（Revised: 11/2023）に合わせた。

6. 2026
   09.22

   薬理学149本の監査とスタイル統一（5回目・A群完了）。臓器別毒性と薬剤性副作用の14本と波及9本。補正式の向きが逆だった記述、同じ薬の2つの軸を取り違えていた表、出典が「更新した」ではなく「据え置いた」と言っていた箇所が出た。

   • トピックCore64: Drug-induced adverse reaction: QT prolongationBazett式の補正の向きが逆だった。「徐脈で過大補正・頻脈で過小補正」としていたが、一次資料は逐語で「associated with overcorrection at high heart rates and undercorrection at lower heart rates」である。式に代入すれば確かめられる——QT 400 msなら心拍数120でQTc 566 ms、心拍数40で327 msとなり、頻脈側で高く、徐脈側で低く出る。コーパスの正本 lab-values/qt-prolongation も正しく書けており、このノートが唯一の外れ値だった。⚠️ ただし検算の過程で、その正本自身の別の行が「頻脈域ではQTcを低く見せかけ、徐脈域では高く見せかける」と同一ファイル内で矛盾していたので、あわせて是正した。⚠️ さらに、このノートが引いていた2025年の総説自身が文書内で向きを割っている（「遅い心拍数で過大補正」と書いた次の文で「運動時＝速い心拍数で過大評価」と述べる）ので、片方に寄せず割れごと明記した。QT延長の閾値も「50 ms」を支えない出典に掛けていたので付け替え、拾い上げの50 msと行動の60 msという2段構えに書き分けた。有害事象データベースの順位も3剤で打ち切っていたが、原著はリネゾリド12.41・アミカシン11.80がフルオロキノロン5.68を上回るとしている。全順位に戻したうえで、著者自身が「リネゾリドは健常者の試験でQTを延ばさなかった」「アミカシンは常に副次被疑薬で因果は保証されない」と限定している点も添えた。
   • トピックCore70: Drug-induced adverse reaction: epileptiform seizuresカルバペネムについて2つの軸を取り違えていた。「カルバペネム系（イミペネムなど）はバルプロ酸の血中濃度を急速に低下させる」と書いてイミペネムを代表例にしていたが、バルプロ酸低下の実測はエルタペネム72%±17%・メロペネム67%±19%に対しイミペネム/シラスタチンは42%±22%で、**イミペネムが最も小さい**。一方、発作の起こしやすさは逆で、逐語「numerous reports of seizure activity associated with imipenem-cilastatin, with seizure rates ranging from 3-33%」「For meropenem, doripenem, and ertapenem, the seizure rate for each agent is reported as less than 1%」と**イミペネムだけが突出**している。2軸の対比表に分けた。イソニアジド中毒のピリドキシンが1行も無かったので、添付文書の用量（イソニアジド量とグラム対グラムで静注、不明時は成人5 g・小児80 mg/kg）を表にした。ブプロピオンの禁忌も1989年の総説の脚注で受けていたので、現行添付文書の4項目（てんかん、過食症・やせ症の既往、アルコール・ベンゾ・抗てんかん薬の急な中止中、MAOI 14日以内）と用量別発生率に置き換えた。トラマドールの「2〜6倍」も、原著が「確認された8例はいずれも危険因子を併せ持っていた」「小さな感受性集団に限られる可能性がある」と留保している点が落ちていたので補った。
   • トピックCore63: Drug-induced adverse reaction: hepatotoxicityHy's lawの定義が「一人の患者の検査値」と読める形だった。原典の第1要件は逐語で「The drug causes hepatocellular injury, generally shown by a higher incidence of 3-fold or greater elevations above the ULN of ALT or AST than the (nonhepatotoxic) control drug or placebo」であり、**対照薬との発現率の比較**という集団レベルの指標である。3要件に書き直し、「1例見つかれば懸念、2例は高度に予測的」という原典の目安と、Hy's law症例が出た薬は重篤な薬物性肝障害を**その約10分の1の頻度**で起こすという定量記述も補った。Zimmermanの観察も原文は「10〜50%の死亡率」で、「10%以上」だけでは片側だった。検査分類の表も誤っていた——並んでいた3行は障害パターンの定義ではなく**薬物性肝障害と認めるための閾値**で、3つ目の数え方はどの文書にも無かった。R値（ALT/ULN ÷ ALP/ULN）で5超・2〜5・2未満に分ける形へ直し、疾患ノート側と揃えた。機序も2分法のままだったので、生物学的作用が宿主免疫に影響して生じる第3の型（indirect）を加えた。因果関係評価のRUCAMが1行も無かったので7項目と採点区分を補い、⚠️ これが特異体質性のための道具でパラセタモール中毒には使わないことを明記した。N-アセチルシステインも「薬物性肝障害の治療」と広く書かれていたが、試験の主要評価項目である3週全生存に有意差は無く、有意だったのは移植なし生存で、しかもその差は昏睡度I〜IIに限られていた。
   • トピックCore61: Drug-induced adverse reaction: nephrotoxicity併用腎毒性の研究の分母が誤っていた。「バンコマイシン＋ピペラシリン/タゾバクタム併用739例」としていたが、原著の逐語は「739 patients (vancomycin + piperacillin-tazobactam n = 297, vancomycin + cefepime n = 442)」で、**739は両群の合計**である。対照が何かも書かれていなかったので明示した。造影剤関連腎障害の予防についても「等張輸液が唯一一貫したエビデンスを持つ」としていたが、原文にその表現は無く「推奨される方法」である。さらに適用範囲と閾値が丸ごと落ちていた——この推奨は**静脈内投与に限られ動脈内投与には当てはまらない**こと、予防の適応がeGFR 30未満またはAKI、30〜44は個別判断であること、**糖尿病の併存だけを理由にこの閾値を動かさない**こと、リスクがeGFR 45以上でほぼ0%であることを補った。N-アセチルシステインは資料間で推奨が割れている（2020年の声明は非推奨、2012年の指針は経口NACを提案）ので、年と発行元を明記して両論併記した。AKIの定義と病期が1行も無かったので定義を補い、病期表は疾患ノートへ送った。機序も3型に平坦化していたので**結晶性腎症**を加え、尿pHで析出する物質が違うことまで書いた。急性間質性腎炎の「3徴」も、原著が逐語で「allergic features such as rash, fever, and eosinophilia are rare」としているので注記した。
   • トピックCore62: Drug-induced adverse reaction: ototoxicityループ利尿薬の聴器毒性を「多くは可逆的」と書いていたが、添付文書は逐語で「Cases of tinnitus and reversible **or irreversible** hearing impairment and deafness have been reported」と両方を挙げている。安全側を削る向きだったので是正し、危険因子（急速静注・重度腎障害・高用量・低タンパク血症・アミノグリコシド系やエタクリン酸との併用）と、成人で毎分4 mgを超えない点滴速度、新生児の難聴も補った。同じ誤りが drugs/furosemide にも残っていたので揃えた。シスプラチンとカルボプラチンの差も無かったので、監視指針が前者を無条件、後者を骨髄破壊的用量または1歳未満と区別している点を加えた。聴力検査の推奨も無出典・無条件だったので、対象が小児・思春期・若年成人のがん経験者であることを明記して成人の抗菌薬治療へ外挿しないようにした。ミトコンドリア変異も2つだけ挙げていたが、現行の薬理ゲノム指針は3変異を扱い、推奨は逐語で「Avoid aminoglycoside antibiotics **unless** the high risk of permanent hearing loss is outweighed by the severity of infection and lack of safe or effective alternative therapies」と但し書き付きである。「禁忌」と丸めないよう注記し、⚠️ 変異が無くてもリスクはあること、ホモプラスミーという従来の記述が確認バイアスの可能性を指摘されていることも添えた。
   • トピックCore65: Drug-induced adverse reaction: bradycardia / AV block「薬剤性なら被疑薬の中止と可逆性の評価を先行させる」と1本にまとめており、指針の2段構えと欧米の割れを両方落としていた。米国の指針はClass Iで可逆性の評価を求める一方、Class IIaで**慢性的に安定用量の抗不整脈薬やβ遮断薬を服用中の症候性の二度・三度房室ブロックでは、休薬や可逆性の確認を待たずに恒久的ペーシングへ進むのが妥当**としている。欧州指針は可逆性のある原因ではペーシングを推奨しておらず、両者は割れている。実測でも真に薬剤性なのは約15%、3週で56%が再発するので、「薬剤性＝やめれば治る」ではない。節を新設して書き分けた。アトロピンの効き方も無かった——房室結節レベルのブロックには効くが、His束内・His束以下では効かず、むしろ悪化させうる。広いQRSを伴う房室ブロックでは慎重に使うという但し書きごと補った。一度房室ブロックが本来「ブロック」ではなく伝導遅延であること、2:1ブロックはMobitz I/IIに分類できないことも加えた。解毒薬もジゴキシンFabだけだったので、カルシウム拮抗薬過量のカルシウム製剤、β遮断薬・カルシウム拮抗薬過量のグルカゴンと高用量インスリンを用量つきで補った。
   • トピックCore66: Drug-induced adverse reaction: constipation, diarrhea, vomiting末梢性μオピオイド受容体拮抗薬の禁忌を「消化管閉塞、および消化管穿孔リスクが高い患者」と書いていたが、原文の禁忌は逐語で「contraindicated in patients with known or suspected GI obstruction, and in patients at increased risk of recurrent obstruction」であり、**穿孔リスクは禁忌ではなくリスク・ベネフィット判断の対象**である。治療段階も無かったので、市販の緩下薬が第一選択で、反応が不十分なら本剤の単剤へ進むという順序を補った。便秘治療のメタ解析も有効性だけを引いていたので、重篤な有害事象に有意差は無い一方で**その他の有害事象は治療群で多かった**（相対危険1.22）という安全性側を加えた。GLP-1受容体作動薬の消化器症状も、組み入れ集団が**非糖尿病の過体重・肥満者**に限られることが本文から落ちていたので明示し、チルゼパチドの嘔吐（相対危険13.23）も補った。オルメサルタンによるスプルー様腸症も、研究の組み入れ条件が「中止後に臨床的改善を示したこと」だったので、ここから頻度や因果の強さは読めないと注記した。抗菌薬関連下痢に Clostridioides difficile が一言も無かったので、概要とリンクを置いた（詳細は core55 が正本）。
   • トピックCore67: Drug-induced adverse reaction: mucosal damage「イブプロフェンは最も毒性が低い」に用量の条件が無かった。原著では低〜中用量の相対危険2.15に対し高用量は4.22で、逐語で「The pooled RR for high daily dose of ibuprofen was similar to that for high daily dose of diclofenac」——高用量では順位が入れ替わる。削除せず書き分けた。COX-2選択的阻害薬の消化管上の利点がアスピリン併用で目減りする点も丸ごと欠けていたので、添付文書の逐語「The concurrent use of aspirin and an NSAID, such as celecoxib, increases the risk of serious gastrointestinal (GI) events」と、低用量アスピリン併用群で潰瘍合併症が0.78%から2.19%へ上がる試験データを補った。予防（プロトンポンプ阻害薬・ミソプロストール）が1つも書かれていなかったので新設し、⚠️ ミソプロストールの適応が**胃潰瘍のリスク低減に限られ十二指腸潰瘍では示されていない**こと、妊婦に禁忌であることを明記した。NSAIDの機序も「直接／間接」の2語だけで、全身性のCOX-1阻害が主役である点が出ていなかったので、坐剤や注射に変えても消えないことまで書いた。口腔粘膜炎の指針も3行だったので、推奨されるものと**推奨されないもの**（非経口グルタミンは反対の推奨）を書き分けた。
   • トピックCore68: Drug-induced adverse reaction: weight gain/loss体重増加が乏しい抗精神病薬として「ミルタザピン、アリピプラゾール、ジプラシドン、ルラシドン」に脚注を付けていたが、その論文が挙げるのは逐語で「except for amisulpride, aripiprazole and ziprasidone」の**3剤のみ**で、しかもルラシドンは逐語で「could not be included」と**メタ解析に入っていない**。ミルタザピンは全文に現れない。行を書き直した。帰属のある順位も無かったので、ネットワークメタ解析の逐語「mean differences ranging from 0.54 kg for haloperidol to 3.21 kg for zotepine」と「Zotepine, olanzapine, and sertindole produced significantly more weight gain than most other drugs」を加え、⚠️ 急性期試験限定なのでクロザピンの順位をここから読まないことも明記した。この順位は a18-antipsychotics の「オランザピン＝体重増加最大」とも噛み合っていなかったので、そちらも「最大級」へ揃えた。SSRIの行はこのノート自身の出典と食い違っていた——原著は逐語でセルトラリン・ベンラファキシン・デュロキセチンを軽度の**減少**側に置いている。「抗うつ薬で増えるのは三環系とミルタザピン」へ直し、削除せず長期観察の反対側として別の研究を添えた。チアゾリジン薬が丸ごと欠落していたので補い、チルゼパチドをGLP-1受容体作動薬の行からGIP／GLP-1二重作動薬へ移した。
   • トピックCore69: Drug-induced adverse reaction: sedation転倒のメタ解析から陰性所見が落ちていた。オピオイド（オッズ比0.96）とβ遮断薬（1.01）は**有意ではなく**、抗精神病薬も調整後は有意でなくなる。原著の結論は逐語で「The use of sedatives and hypnotics, antidepressants, and benzodiazepines demonstrated a significant association with falls」と**3群に限られる**。本文・出典・まとめの3箇所を同時に直し、「有意でない＝安全ではない」という注記も添えた。高齢者処方基準への帰属も射程を超えていた——ベンゾジアゼピンとZ薬の理由は「認知機能障害・せん妄・転倒・骨折・交通事故」だが、第一世代抗ヒスタミン薬の理由は逐語で「Highly anticholinergic ... tolerance develops when used as hypnotic」と**抗コリン負荷が前面**で、累積曝露は転倒・せん妄・**認知症**と結び付けられている。3系統を同じ理由で束ねないよう書き分けた（同じ是正を b26-histamine-and-antihistamines と a16-benzodiazepines にも適用した）。あわせて、ベンゾジアゼピンの**例外**（てんかん、REM睡眠行動障害、ベンゾ・アルコール離脱、重症全般性不安症、周術期麻酔）と、逐語「shorter-acting ones are not safer than long-acting ones」＝**半減期の短い薬への変更は対策にならない**という点も補った。第一世代／第二世代の二分もこのノートの出典と食い違っており、同じ実験でテルフェナジンとロラタジンは実質的に脳へ移行していた。剤ごとの表に置き換えた。
   • トピックCore71: Drug-induced adverse reaction: sexual dysfunction降圧薬と性機能障害の帰属が、二重盲検試験の実測と食い違っていた。β遮断薬について原著は逐語で「Incidence for acebutolol, amlodipine, and enalapril groups was similar to that in the placebo group」、α遮断薬については逐語で「Incidence was lowest in the doxazosin group but was not significantly different from the placebo group」——α1遮断薬の本体は勃起ではなく**射精**の障害である。同試験の結論は逐語で「Similar incidence rates ... caution against routine attribution of erection problems to antihypertensive medication」であり、有意差が出たのはクロルタリドン（24か月時点で17.1%対8.1%）だけで、48か月では群間差が縮んでいた。⚠️ 検証薬はサイアザイド類似薬のクロルタリドンであってヒドロクロロチアジドではない点も明記した。スタチンも勃起不全の原因として断定していたが、無作為化試験のメタ解析は逐語で「Statins cause a clinically relevant **improvement** of erectile function」と逆を示す。授業資料の記述は帰属して残したうえで反証を併記した。SSRI/SNRI中止後も持続する性機能障害については、欧州の規制側が製品情報の第4.4節に入れるよう勧告した逐語を加え、⚠️ 同じ勧告の脚注でクロミプラミンとボルチオキセチンが対象外とされている点も添えた。オピオイドとスピロノラクトンが1文字も無かったので補い、男性の性腺機能低下の頻度（63%）を、⚠️ 統合対象の99.5%が男性である点とともに書いた。
   • トピックCore72: Drug-induced adverse reaction: dental and oral cavity adverse reactions薬剤関連顎骨壊死の出典の扱いが逆だった。「診断基準・病期分類・管理方針が2022年版で更新された」と書いていたが、原典は逐語で「The clinical criteria required to establish a diagnosis of MRONJ have remained **unchanged** from the previous position paper.」と据え置きを明記している。ビスホスホネート関連から薬剤関連への改称も2022年ではなく、逐語「position papers in 2007, 2009 and **2014**」のとおり2014年版である。両方訂正した。症例定義と病期が本文に無かったので逐語で補い、第1要件が逐語「Current or previous treatment with **antiresorptive** therapy alone or in combination with immune modulators or antiangiogenic medications」＝骨吸収抑制薬を必須としている点を明記した。⚠️ ただし同じ文書の別の節は逐語「after exposure to **either** antiresorptive or antiangiogenic medications」と書いており、文書内で食い違っている。どちらかに寄せず割れごと記述した。同じ2点が正典の diseases/osteonecrosis-of-the-jaw にも残っていた（第1要件がeither、病期表にAt-Risk群が無い）ので揃えた。テトラサイクリンの歯の着色も、胎内曝露と永久歯を結び付けていたので、妊娠後半の胎内曝露＝乳歯／出生後〜8歳未満＝永久歯に分離した。
   • トピックCore73: The Summary of Product Characteristics製品概要の章立てが出典の無い10行の表だけだった。欧州の注釈付きテンプレートで1〜10章・4.1〜4.9・5.1〜5.3を原文見出しごと再構成し、**6.1〜6.6が丸ごと落ちていた**ので補った。⚠️ 放射性医薬品では条件付きの11章・12章が加わるので「必ず10章」ではないことも明記した。法的位置づけも無かったので、製品概要が販売承認の不可分の一部であること、所管当局の承認なしに内容を変更できないこと、添付文書（患者向け）は製品概要に従って作られること、そして逐語「It is not in the remit of the SmPC to give general advice on the treatment of particular medical conditions」＝**疾患の一般的な治療指針を述べる文書ではない**ことを加えた。第4.8節の頻度区分（きわめて多い1/10以上、多い1/100以上1/10未満…）も学習価値が大きいのに無かったので補い、逐語「The expressions isolated/single cases/reports should not be used」も添えた。米国の処方情報との対比も、Highlights・枠組み警告・1〜17節という構造を規則の条文で裏づけて新設し、さらに日本の記載要領（項目順序、「原則禁忌」「慎重投与」の廃止と「特定の背景を有する患者に関する注意」の新設）を加えて、⚠️ 欧州の構造を普遍として提示しないようにした。
   • トピックCore1: Stages of drug development in brief科目の入口ノートとして `prerequisiteTopics` を充填した（本文は既に現行スタイルで、医学的・規制的な誤りは見つからなかった）。脚注の付いた段落を規則の条文で再照合し、第I相の対象が患者または健常志願者であること、規模が通常20〜80人であること、第II相が数百人まで、第III相が数百人から数千人であること、そして逐語「Although in general the phases are conducted sequentially, they may overlap」＝相は重なりうることを、いずれも原文どおりであると確認した。
   • 薬剤furosemide副作用表が聴器毒性を「可逆性の聴力障害」と断定していた。添付文書は逐語で「Cases of tinnitus and reversible **or irreversible** hearing impairment and deafness have been reported」と両方を挙げており、可逆性に丸めるのは安全側を削る。是正して危険因子（急速静注・重度腎障害・高用量・低タンパク血症・アミノグリコシド系やエタクリン酸との併用）を原文どおりに列挙し、成人では毎分4 mgを超えない点滴速度が用いられてきたこと、新生児（早産児を含む）の難聴も本剤の使用と関連づけられていることを補った。このファイルは出典が0件だったので、注射剤と経口剤の添付文書2件を新たに登録し、禁忌（無尿、過敏症）と、肝硬変・腹水では入院下で開始すること、肝性昏睡や電解質枯渇では基礎病態の改善が先であることも加えた。
   • 薬剤sodium thiosulfateシスプラチン誘発性耳毒性の予防について「投与時間が1〜6時間を超える例では確立していない」と書いていたが、添付文書の記載は逐語で「have not been established when administered following cisplatin infusions **longer than 6 hours**」で、「1〜6時間」という区切りは原文に無い。是正した。あわせて「2022年承認」を添付文書の脚注で受けていたが、この文書に承認日の記載は無く、Highlights の Initial U.S. Approval は成分の初回承認年である1992年である。承認記録（2022年9月20日、優先審査）を別の一次資料として登録して付け替えた。出典の版年も、印字された改訂表示が「Revised: 6/2025」なのに2022となっていたので、id ごと揃えた（同じ出典を共有する2ファイルにも適用した）。
   • 疾患顎骨壊死診断基準の第1要件を「骨吸収抑制薬・抗血管新生薬の使用歴」と either で書いていたが、症例定義は逐語で「Current or previous treatment with **antiresorptive** therapy alone or in combination with immune modulators or antiangiogenic medications」であり、抗血管新生薬**単独**は第1要件を満たさない。⚠️ ただし同じ文書の別の節は逐語「after exposure to either antiresorptive or antiangiogenic medications」と書いており、この文書だけでは抗血管新生薬単独例の扱いは決着しない。両方を明記した。病期表に**At-Risk群**（骨壊死を示す所見が無く無症状だが、静注または経口の骨吸収抑制薬による治療歴がある）が無かったので追加した。
   • トピックA16: Benzodiazepines高齢者処方基準への帰属が「転倒・骨折・認知機能低下」で止まっていた。原文の理由は逐語で「all benzodiazepines increase the risk of cognitive impairment, delirium, falls, fractures, and motor vehicle crashes in older adults」で、せん妄と**交通事故**が含まれる。さらに一律の回避ではなく例外が明示されており、逐語で「May be appropriate for seizure disorders, rapid eye movement sleep behavior disorder, benzodiazepine withdrawal, ethanol withdrawal, severe generalized anxiety disorder, and periprocedural anesthesia」。⚠️ 例外を落とすと治療機会を失う方向に倒れるので補った。あわせて逐語「shorter-acting ones are not safer than long-acting ones」＝**半減期の短い薬への変更は対策にならない**という点と、中枢作用薬3剤以上の併用を避けるという推奨も加えた。
   • トピックB26: Histamine and antihistamines第一世代抗ヒスタミン薬について、高齢者処方基準が挙げる理由を「転倒・骨折・認知機能低下」とベンゾジアゼピンと同じ形で書いていた。原文の理由は別で、逐語「Highly anticholinergic; clearance reduced with advanced age, and **tolerance develops when used as hypnotic**」と**抗コリン負荷が前面**であり、累積曝露は逐語で転倒・せん妄・**認知症**と結び付けられている（「認知機能低下」ではない）。3系統を同じ理由で束ねないよう書き分けた。脳移行の説明も第1世代／第2世代の二分で書いていたが、同じ実験の逐語は「The second generation antihistamines terfenadine and loratadine, achieved substantial brain penetration」で、**第2世代でも薬剤によっては実質的に脳へ移行する**。世代ではなく薬剤ごとに違うと明示した。
   • トピックA18: Antipsychotics高頻度ポイントの欄で「オランザピン＝体重増加最大」と書いていたが、同ノートが引くネットワークメタ解析での平均差の最大はゾテピン3.21 kgで、逐語は「Zotepine, olanzapine, and sertindole produced significantly more weight gain than most other drugs」である。オランザピンは最大級ではあるが単独の最大ではないので「最大級」へ改め、ゾテピンとセルチンドールが並ぶことを注記した。

7. 2026
   09.22

   薬理学149本の監査とスタイル統一（6回目・B群開始）。自律神経薬理と麻酔・鎮痛の16本と波及9本。出典の結論を逆向きに引用していた箇所、サブグループの結果を取り違えていた箇所、脚注が扱っていない薬を支えていた箇所が出た。

   • トピックA4: Catecholaminesショックでの昇圧薬選択の根拠が、引いている試験の結果と噛み合っていなかった。この試験を「敗血症性ショックでノルアドレナリンが第一選択とされる根拠」として提示していたが、抄録の逐語は「dopamine, as compared with norepinephrine, was associated with an increased rate of death at 28 days among the 280 patients with cardiogenic shock but not among the 1044 patients with septic shock」（P=0.03／P=0.19／P=0.84）であり、**死亡率の差が出たのは心原性ショックで、敗血症性ショックでは差が無い**。根拠は死亡率ではなく不整脈イベントの差（24.1%対12.4%）と診療指針の判断である、と書き直してサブグループの向きを明示した。ドパミンの「腎用量」についても、腎機能障害の予防・治療に低用量ドパミンを用いないという推奨を持つ core61 へ送り、無出典の「見直されている」という記述を置き換えた。受容体プロファイル（ノルアドレナリン・アドレナリン・ドブタミン・イソプレナリン・ドパミンの用量帯）は検算した結果いずれも誤りが無かった。
   • トピックA8: β-receptor antagonistsβ遮断薬の心不全試験の比較解析を、結論と逆向きに引用していた。「同じβ遮断薬でも薬剤ごとに転帰への効果が異なることを示す代表例」としていたが、原著の結論は逐語で「this study suggests the possibility that different heart failure population subgroups may have different responses to beta-blocker therapy」＝**薬剤差ではなく集団差**であり、しかも対象集団を揃えるとブシンドロールは逐語で「significantly lower risk of death from all causes」を示していた。「特定の3剤を選ぶ理由は他剤が劣ると証明されたからではなく、それらにしか証拠が無いから」という形に書き直した。⚠️ **β1選択性の用量依存性**も完全に欠落していたので、添付文書の逐語「This preferential effect is not absolute, however, and at higher plasma concentrations, metoprolol also inhibits beta2-adrenoreceptors」を補った。⚠️ 喘息に関する記述がCOPDのレビューで受けられていたので、可逆性気道疾患を扱う別のレビューに付け替え、単回投与で1秒量が7.46%低下する一方3〜28日の投与では低下しないこと、長期の安全性（とくに急性増悪時）は未確立であることを原文どおり書いた。⚠️ 糖尿病での低血糖のマスキングが1行も無かったので補い、規制文書がこの警告を選択性で書き分けていないことも明示した。ソタロールの枠組み警告（心停止対応可能な施設で開始、QTが500 ms以上なら減量・中止）と、突然中止で狭心症増悪・心筋梗塞が起こりうることも欠けていたので追加した。
   • トピックA6: α2-agonists and drugs acting on the imidazoline receptorsイミダゾリンI1受容体について、ノートのヘッジが脚注の論文と逆だった。「機能的受容体としての特徴づけにとどまり、古典的アドレナリン受容体ほど確立した分子実体ではない」としていたが、その総説の結論は逐語で「The I1-imidazoline receptor is a specific high-affinity binding site corresponding to a functional cell-surface receptor」と**肯定側**である。削除ではなく書き分けに直し、反対側の一次資料を新たに立てた——α2A受容体を欠くマウスではモキソニジン・リルメニジンの心血管作用が消え、逐語で「There was no evidence of I1-imidazoline receptor-mediated effects」。両論を並べ、後者が動物実験であることも明記した。クロニジン離脱についても「治療前値を**超える**血圧上昇・**頻脈**」としていたが、原著は逐語で「Blood-pressure rose **to pretreatment levels**」で、随伴症状の列挙に頻脈は無い。両方訂正した。⚠️ モキソニジンの心不全試験で死亡が増えた（5.5%対3.4%、P=0.012）という重大な安全情報が丸ごと欠けていたので補い、血漿ノルアドレナリンという代理指標は改善して転帰は悪化したという対比まで書いた。メチルドパの「妊娠の第一選択」も現行指針の逐語（β遮断薬とカルシウム拮抗薬のほうが重症高血圧の予防に有効、産後うつ病との関連）で位置づけ直した。
   • トピックA7: α-receptor antagonistsα遮断薬の大規模試験の数値と結論が両方ずれていた。相対危険度を「1.19〜1.26」「1.20〜1.25」と範囲で書いていたが、原著に範囲は無く点推定は脳卒中1.19（1.01–1.40）と複合心血管イベント1.25（1.17–1.33）の2つだけである。さらに**主要評価項目には差が無かった**（致死的冠動脈疾患・非致死的心筋梗塞 RR 1.03、P=.71、総死亡も差なし）という最重要の事実が落ちていた。全評価項目を表にし、心不全が倍増していたこと（RR 2.04）と、比較相手がプラセボではなく利尿薬であることも明示した。術中虹彩緊張低下症候群の分母を「眼」と書いていたのも「患者」に訂正し、落ちていた「服用歴でも起こる（94%が服用中または服用歴あり）」「他のα1遮断薬群は11例と少数」「括約筋切開や瞳孔の機械的伸展は無効」を補った。プラゾシンの初回投与効果も、原著が扱っているのは「通常のナトリウム摂取」ではなく**ナトリウム枯渇状態**なので実数で書き直した。褐色細胞腫のα遮断先行→β遮断という順序と、腫瘍摘出直後の低血圧のリスクも欠けていたので追加した。
   • トピックA2: Cholinomimetics有機リン中毒の記述で、脚注の帰属先と出典の全体像の両方に問題があった。「aging＝脱アルキル化」を有機リン中毒の章に帰属させていたが、同章に dealkyl は0回しか現れない（陽性対照 aging 7件・organophosphate 113件）。これを書いているのはプラリドキシムの章のほうなので付け替えた。投与時期についても「48時間以内が目安」で止めていたが、**同じ章が内部で食い違っている**——適応の節は逐語「The recommendation is for oximes to be administered within 48 hours」とする一方、投与の節は逐語「Earlier it was believed that pralidoxime is more or less ineffective after 24 to 48 hours」「Recent studies, however, have shown that a delayed administration of pralidoxime may still be beneficial」「aging should be assumed ... but pralidoxime administration is still recommended」と述べる。片方に寄せず割れごと書き、48時間は早いほどよいという目安であって見送る根拠ではないと明示した。⚠️ 安全上の欠落も補った——逐語「Atropine must be administered to patients before 2-PAM」という**投与順序**、逐語「rapid administration of 2-PAM can lead to cardiac arrest」、重症筋無力症でのクリーゼ誘発。カルバメートへの禁忌がカルバリル1剤に絞られていることも追加した。
   • トピックA3: Muscarinic receptor blocking drugs高齢者処方基準への帰属が、b26 で直したのと同型に加えて射程も広すぎた。理由づけは逐語で「Highly anticholinergic; clearance reduced with advanced age, and **tolerance develops when used as hypnotic**」と抗コリン負荷が前面で、累積曝露は転倒・せん妄・**認知症**と結び付けられている（「認知機能低下」ではない）。さらに⚠️ **この基準の表が挙げるのは尿失禁用抗ムスカリン薬・抗パーキンソン病薬・消化管鎮痙薬に限られ、吸入抗ムスカリン薬も眼科用散瞳薬も入っていない**（原文で ipratropium・tiotropium はいずれも0件、消化管鎮痙薬の行は逐語で「Atropine (excludes ophthalmic)」と眼科用を明示的に除外）。該当薬を名指しし、非該当を読み広げないようにした。本トピックに直接かかる項目（消化管鎮痙薬・抗パーキンソン病薬・せん妄・下部尿路症状）が4つとも書かれていなかったので表にした。⚠️ 「M3選択的だから安全」という含意も、逐語「caution is warranted for all bladder antimuscarinics」で切った。ミラベグロンの脚注も、比較試験の抄録が述べていない診療上の位置づけまで支えていたので射程を戻し、落ちていた例外（ソリフェナシン10 mg単剤などのほうが有効だった項目がある）を復元した。
   • トピックA1: Cholinergic and adrenergic transmission and its presynaptic modification表題が「コリン作動性およびアドレナリン作動性伝達」であるのに、本文はカテコールアミン系だけでコリン作動性側がほぼ欠落していた。アセチルコリンの合成（コリン取り込み・コリンアセチルトランスフェラーゼ）と貯蔵（小胞アセチルコリントランスポーター）が1行も無く、コリン作動性はボツリヌス毒素だけだった。2系統を並べた比較表を作り、各段にコリン作動性の小節を新設した。「終わらせる」段も独立していなかったので第4段として立て、アセチルコリンは加水分解・ノルアドレナリンは主に再取り込みという根本的な対比を軸に、再取り込み阻害（コカイン・三環系抗うつ薬）まで書いた。チラミンの脚注も、非公開で本文を取得できない総説に分子機序を支えさせていたので、その抄録が実際に述べている範囲（現代の食品のチラミン含量は従来の想定より低い、昇圧反応の害は過大に語られてきた、ただし個人差がある）へ移し、機序は教科書記述として残した。⚠️ チーズ反応の詳細は core56 が正本なのでリンクに留めた。
   • トピックA9: Centrally and peripherally acting skeletal muscle relaxantsダントロレンの適応を「悪性高熱・悪性症候群・慢性痙縮」と平坦に並べていたが、**悪性症候群は国によって扱いが分かれる**。日本の電子添文は薬効分類名を逐語「悪性高熱症治療剤・悪性症候群治療剤」とし効能又は効果に「悪性症候群」を掲げるが、米国の添付文書は逐語で「Dantrium Intravenous is not indicated for the treatment of NMS and patients may expire despite treatment with Dantrium Intravenous」と**適応ではないことを明示**している。3箇所を書き分け、EUは未確認である旨も明記した（同じ書き分けを正典の drugs/dantrolene にも適用した）。スキサメトニウムの禁忌・警告も添付文書の構造ごと書き直し、高カリウム血症のリスクが高まる時期について逐語「usually peaks at 7 to 10 days after the injury」と同じ段落の逐語「The precise time of onset and the duration of the risk period are undetermined」を**両方**書いた（片方だけでは日数で安全と誤判断する）。スガマデクスも「効かない相手」が本文に無かったので、適応がロクロニウムとベクロニウムに限られることを明示し、現行標準であるネオスチグミン＋抗ムスカリン薬も追加した。
   • トピックA10: Local anesthetics物性と効力・発現・持続の関係が本文に一切無かった。脂溶性が効力を、pKaが発現を、タンパク結合率が持続を決めるという骨格を原著の逐語で補い、⚠️ 教科書的な「脂溶性が高いほど発現が速い」は臨床では逆で、逐語「greater lipid solubility generally slows the onset of anesthesia in the clinical setting」であることも明示した。炎症組織で効きにくい理由も、酸性環境が水溶性の四級型を増やすという機序を原著のヘッジ（「一つの説明として提唱されている」）ごと書いた。**最大推奨用量が1つも書かれていなかった**ので、リドカインについてアドレナリン併用7 mg/kg・上限500 mg、非併用4.5 mg/kg・上限300 mgを添付文書の逐語で補い、⚠️ これはリドカインの米国添付文書の数値であって他剤へ外挿しないことを明記した（ブピバカイン等の上限は一次資料を確認していないため書いていない）。フェントラミンの表記ゆれ（1ファイルだけ「フェンチラミン」）も是正した。
   • トピックA11: Opioidsブプレノルフィンの「天井効果」が無条件に書かれていた。添付文書は逐語で「the combination of benzodiazepines and buprenorphine altered the usual ceiling effect on buprenorphine-induced respiratory depression, making the respiratory effects of buprenorphine appear similar to those of full opioid agonists」と、**ベンゾジアゼピン併用で天井が崩れる**ことを述べている。拮抗の難しさも逐語で「Naloxone may not be effective in reversing any respiratory depression produced by buprenorphine」「The onset of naloxone effect may be delayed by 30 minutes or more」とあり、貼付剤では終末相半減期が約26時間で24時間以上の観察を要する。いずれも欠けていたので補った。完全作動薬との併用回避、および部分作動薬・混合作動薬拮抗薬が離脱を誘発しうることも追加した。コデインの小児禁忌は core32、ナロキソンの注意は core48、オピオイド誘発便秘の治療段取りは core66 が正本なので、概要＋リンクに留めて重複を作らなかった。
   • トピックA12: NSAIDs心血管リスクの表で、有意だった所見が本文から落ちていた。「イブプロフェンは主要血管イベントで有意差なし（1.44）、心血管死は非有意な上昇傾向（1.90）」とだけ書いていたが、同じ解析の逐語は「Ibuprofen also significantly increased major coronary events (2·22, 1·10–4·48; p=0·0253), but not major vascular events (1·44, 0·89–2·33)」で、**主要冠動脈イベントは有意に増えていた**（この数値は出典の claim には正しく入っており、本文だけが落としていた）。4剤×3アウトカムの表にして両方書いた。原著の但し書き3点も復元——解析対象のほぼすべてがコキシブまたは高用量の従来型NSAIDであること、逐語「Heart failure risk was roughly doubled by all NSAIDs」、そしてナプロキセンの中立性にアスピリン併用下と市販の低用量では当てはまらないという著者自身の限定が付くこと。⚠️ 消化管リスクの数値（イブプロフェン3.97ほか）は検算の結果**誤りではなかった**ので触っていない。
   • トピックA13: Drugs used for treatment of gout. Drugs for headache syndromesフェブキソスタットの規制上の位置づけを、国を書かずに断定していた。実測すると3極で割れている——米国の添付文書は心血管死の枠組み警告を現在も持ち適応もアロプリノール不応・不耐に限られるが、**禁忌欄に心血管疾患は入っていない**。英国の製品概要は禁忌を過敏症のみとし、後続試験で非劣性が示されたことを併記したうえで慎重投与と定期モニタリングに留める。学会指針は既往がある患者での切替を**条件付き**推奨とする。3行の表に書き分けた。尿酸降下療法の骨格（開始適応・第一選択・開始用量・目標値）が丸ごと欠けていたので、逐語「we strongly recommend allopurinol over all other ULT as the preferred first-line agent for all patients, including in those with CKD stage ≥3」と逐語「an SU target of <6 mg/dl」（確実性 High）で補った。コルヒチンの用量・腎肝調節・相互作用が1行も無かったのも安全上の穴なので、1.2 mg→1時間後0.6 mg（1時間あたり上限1.8 mg）と、腎肝障害者でのP糖蛋白・強力CYP3A4阻害薬併用の禁忌（治療用量でも致死的中毒の報告）を追加した。エルゴタミンの禁忌もどこにも無かったので枠組み警告ごと補った。
   • トピックA14: Inhalational anesthetics亜酸化窒素のビタミンB12不活性化について、**ラットの実験**を出典にヒトの臨床的注意を述べていた（原著の題名が逐語で「SELECTIVE INACTIVATION OF VITAMIN B12 IN RATS BY NITROUS OXIDE」）。動物実験の部分はそのまま残し、ヒトでの機序と臨床帰結は別の総説へ付け替えた——逐語「N2O-SACD was subsequently reported as an infrequent complication of N2O anaesthesia in patients with pre-existing subclinical B12 deficiency」、および⚠️ 逐語「as N2O-SACD is a functional deficiency of B12, serum B12 concentrations are often within the reference range」＝**血清B12が基準範囲でも否定できない**。最小肺胞濃度の定義と性質も1行しか無かったので、逐語の定義に加えて、不動化は主に脊髄・健忘と催眠は脳が担い、記憶や意識消失に要する濃度は体動を止める濃度よりかなり低いことを補った。年齢依存は添付文書の実数で示し、⚠️ **成人期以降は単調に下がるが小児期は単調でない**（3〜12歳2.5% < 25歳2.6%）ことも明示した。閉鎖腔の膨張（気胸・腸閉塞・中耳手術など）が完全に欠落していたので追加した。
   • トピックA15: Intravenous anesthetics. Perioperative medication絶飲食の指針が小児について現行より長かった。清澄水を成人・小児とも2時間としていたが、小児は2022年の欧州指針が逐語「Recommendations for reducing clear fluid fasting to 1 h, reducing breast milk fasting to 3 h」と**1時間**へ短縮している。成人・小児の2行に分け、2011年指針は枠を作った文書として残した。⚠️ 新しい文書が旧版を無効にするとは書かれていないので、その限定も明記した。プロポフォールの卵アレルギーの記述も射程が広すぎた——原著は逐語で「No child with a soy allergy who had propofol was identified」＝**大豆については何も言えず**、結論も逐語「Propofol is likely to be safe in the majority of egg-allergic children who do not have a history of egg anaphylaxis」で**卵アナフィラキシー既往例を免責していない**。両方を明示した。プロポフォール注入症候群も、小児と成人で関連する因子が違うこと、疑う入口が原因不明の代謝性アシドーシス・心電図変化・横紋筋融解であることを補った。
   • トピックA16: Benzodiazepinesてんかん重積の第一選択として「静注ロラゼパム／筋注ミダゾラム」を1つの脚注で受けていたが、その試験は**筋注ミダゾラムを一切扱っていない**（全文に midazolam も intramuscular も0回、陽性対照 lorazepam 8件・diazepam 8件）。しかも同試験のロラゼパム対ジアゼパムは有意差が無く、原著の結論も逐語「Lorazepam is likely to be a better therapy than diazepam.」と控えめである。筋注ミダゾラムを扱った別の試験へ付け替え、逐語「73.4% ... 63.4% ... P<0.001 for both noninferiority and superiority」と、⚠️ 差の出どころが薬効ではなく**投与開始までの時間**（中央値1.2分対4.8分、投与開始から停止までは逆に筋注のほうが長い）であることまで書いた。同じ射程超えが正典の status epilepticus ノートにも残っていたので揃えた。受容体サブユニット選択性も1行も無かったので補い、⚠️ 総説自身が「動物で繰り返し示された」と書いており**ヒトで副作用の分離が実証されたわけではない**ことを明記した。高齢者処方基準の逐語（交通事故を含むリスク、例外6項目、短時間作用型は安全ではない）は本文にも反映した。
   • トピックA5: Indirect sympathomimetics. Selective α1 agonistsエフェドリンの作用機序の主従が逆だった。「直接α/β作動 ＋ ノルアドレナリン放出促進」としていたが、原著は逐語で「its **primary** mode of action is indirectly achieved by inhibiting neuronal norepinephrine reuptake and displacing more norepinephrine from storage vesicles」＝**主役は間接作用**である。タキフィラキシーについても貯蔵枯渇までは書けていたが、逐語「For this reason, it is administered in intravenous boluses when used intravenously and rarely as a continuous infusion」＝**だから持続点滴ではなくボーラス**という運用上の帰結が落ちていた。フェニレフリンの経口有効性に関する試験の用法も「1日4回」と誤読しており、原文は逐語「at doses of up to 40 mg every 4 hours」＝**4時間ごと**で、しかも非盲検試験である。両方訂正した。規制側の動きについても、提案の段階であって最終決定ではないことを明示した。モノアミン酸化酵素阻害薬との併用禁忌（交感神経刺激アミンを含む）も補い、詳細は core56 へ送った。
   • 薬剤dantrolene悪性症候群への使用を「適応外使用」とだけ書いていたが、国によって承認状況が違う。日本の電子添文は薬効分類名を逐語「悪性高熱症治療剤・悪性症候群治療剤」とし、効能又は効果に「麻酔時における悪性高熱症」と「悪性症候群」を並べ、用法も逐語「初回量40mgを静脈内投与し、症状の改善が認められない場合には、20mgずつ追加投与する」（1日総投与量200mgまで・通常7日以内）と定めている。一方、米国の添付文書は適応を悪性高熱クリーゼに限り、逐語で「Dantrium Intravenous is not indicated for the treatment of NMS and patients may expire despite treatment with Dantrium Intravenous」と**適応ではないことを明示**している。このファイルは出典が0件だったので日米2件を新たに登録し、⚠️ EUは未確認である旨も添えて「適応外」と一般化しないようにした。
   • 薬剤colchicine出典が0件のまま禁忌と用法を断定していた。添付文書を登録して裏づけ、用法も是正した——「発作早期に1回量を内服し、以後は添付文書の間隔で少量を追加」という曖昧な記述を、逐語「1.2 mg (two tablets) at the first sign of a gout flare followed by 0.6 mg (one tablet) one hour later」と1時間あたり上限1.8 mgに置き換え、⚠️ 逐語「Higher doses have not been found to be more effective」から**下痢が出るまで頻回に飲ませる旧来の方法は行わない**と明示した。診療指針も逐語で「low-dose colchicine over high-dose colchicine is strongly recommended」と低用量を強い推奨としている。併用の禁忌も逐語「Patients with renal or hepatic impairment should not be given colchicine ... in conjunction with P-gp or strong CYP3A4 inhibitors」で裏づけ、**治療用量でも致死的中毒が報告されている**ことを添えた。
   • 疾患有機リン中毒プラリドキシムの投与時期について、出典の「安心できる半分」だけを引いていた。「agingにより再賦活が不可能になるため一般に曝露後48時間以内の投与が目安」で止めていたが、**同じ章が内部で食い違っている**——逐語「Recent studies, however, have shown that a delayed administration of pralidoxime may still be beneficial due to instances of prolonged absorption of the compound or high lipid solubility」、さらに逐語「In instances where significant time has elapsed since the exposure, aging should be assumed. ... but pralidoxime administration is still recommended」。⚠️ 48時間を「過ぎたから投与しない」根拠に読める書き方だったので、割れごと記述して**経過時間を理由に見送る根拠ではない**と明示した（同じ薬剤ノートは既に正しく書けていた）。見出しにウィキリンクが入っていた既存の体裁崩れもあわせて直した。
   • トピックG1-21: Status epilepticus第一選択の行で「静脈路がない場合の筋注／鼻腔内ミダゾラム」を、その薬を一切扱っていない試験の脚注で受けていた（全文に midazolam も intramuscular も0回、陽性対照 lorazepam 8件・diazepam 8件）。筋注ミダゾラムを実際に比較した試験を追加して付け替え、逐語「seizures were absent without rescue therapy in 329 of 448 subjects (73.4%) ... 282 of 445 (63.4%) ... P<0.001 for both noninferiority and superiority」を示した。⚠️ 差の出どころは薬効ではなく**投与開始までの時間**で、逐語「the median times to active treatment were 1.2 minutes in the intramuscular-midazolam group and 4.8 minutes in the intravenous-lorazepam group」——投与開始から痙攣停止までは筋注のほうがむしろ長い。静脈路確保に要する時間を省けることが利点である、と機序まで書いた。元の脚注の claim にも、その試験が静注2剤とプラセボの比較であり筋注ミダゾラムの根拠には使えないことを明記した。
   • 薬剤pipecuroniumスガマデクスの適応範囲を、開発元の**プレスリリース**を出典にして述べていた（出典規則に反する）。同じ内容は現行の添付文書で裏づけられるので差し替えた——逐語「indicated for the reversal of neuromuscular blockade induced by rocuronium bromide and vecuronium bromide in adult and pediatric patients undergoing surgery」であり、⚠️ 全文に pipecuronium は0回しか現れない（陽性対照 sugammadex 146件）。なお2015年の承認時は成人のみだったが、現行の添付文書は小児も対象に含めている。
   • 薬剤probenecid痛風診療指針の内容を、学会の**プレスリリース**を出典にして述べていた（出典規則に反する）。同じ指針を8ファイルが論文のDOIで引いているので、そちらへ統一した。あわせて claim を原文の逐語で書き直した——第一選択は「we strongly recommend allopurinol over all other ULT as the preferred first-line agent for all patients, including in those with CKD stage ≥3」、目標値は「an SU target of <6 mg/dl」。⚠️ 中等度以上の慢性腎臓病では逐語で「The choice of either allopurinol or febuxostat over probenecid is strongly recommended」とされ、プロベネシドは選ばれにくい。
   • 薬剤tamsulosinアルフゾシンの表記が飛び先の薬剤ノートと食い違っていた（「アルフゾジン」）。飛び先の japanese と多数派に合わせて統一した（同じ是正をプラゾシン・ドキサゾシンのノートにも適用した）。

8. 2026
   09.22

   薬理学149本の監査とスタイル統一（7回目）。精神科薬理・抗凝固・循環器の16本と波及16本。出典に存在しない趣旨を帰属させていた箇所、規制文書が「不明」としている間隔を通説の数字で書いていた箇所、枠組み警告が丸ごと抜けていた箇所が出た。

   • トピックA18: Antipsychoticsネットワークメタ解析に「第一世代・第二世代という区分で明確な境界が付くものではない」という趣旨を帰属させていたが、**その論文にその主張は存在しない**。原文で first-generation / second-generation は各5回現れるが、いずれも組み入れ薬の呼称であり、結論は逐語で「There are some efficacy differences between antipsychotics, but most of them are gradual rather than discrete」＝**個々の薬剤どうし**の話である（陽性対照 antipsychotic は96回）。削除ではなく、世代区分そのものを論じた別のメタ解析へ付け替えた——逐語「Second-generation antipsychotic drugs differ in many properties and are not a homogeneous class」「The other second-generation drugs were not more efficacious than the first-generation drugs, even for negative symptoms」。⚠️ あわせて比較相手の限定も復元した。錐体外路症状が少ないのは**ハロペリドールとの比較**であって、低力価の第一世代薬より少ないと示されたのは一部にすぎず、体重増加はアリピプラゾールとジプラシドンを除き**ハロペリドールより多い**。「非定型＝錐体外路症状が少ない」を無条件の性質として書かない形にした。クロザピンの枠組み警告も5項目のうち4項目が落ちていたので全項目を表にし、認知症高齢者での死亡率（約4.5%対約2.6%、死因は主に心血管系か感染症）と、それが定型薬でも同様とする観察研究の記述、およびその限界も補った。同じ射程超えが精神科のノートにも残っていたので揃えた。
   • トピックB8: Drugs influencing the oxygen demand and oxygen supply of the heart. Drugs improving microcirculation硝酸薬の耐性が「耐性あり」の一語で、無硝酸間隔が書かれていなかった。添付文書は逐語で「maintenance of continuous 24-hour plasma levels results in refractory tolerance」とし、1日2回を7時間あけることで17時間の無硝酸間隔を作る設計だと説明する。逐語「Attempts to overcome tolerance by dose escalation, even to doses far in excess of those used acutely, have consistently failed」＝**増量では解決しない**という点も重要である。⚠️ ただし同じ文書は逐語で「tolerance to isosorbide mononitrate tablets occurs to some extent when using the twice-daily regimen」「The drug-free interval sufficient to avoid tolerance to isosorbide mononitrate has not been completely defined」とも述べており、**「間隔を空ければ耐性は起きない」とは書かれていない**。食い違いごと記述した。イバブラジンについては「房室結節に作用しない」と書けるところだったが、添付文書は逐語で「the cardiac effects were most pronounced in the sinoatrial (SA) node, **but prolongation of the AH interval has occurred as has PR interval prolongation**」としており、収縮力への影響が無いことは正しいが房室伝導への作用が皆無だとは書かれていない。心房細動リスクの増加（5.0%対3.9%／患者年、発生したら中止）も欠けていた。⚠️ 適応の国差も潰れていた——米国の適応に慢性安定狭心症は**含まれない**。ラノラジンも1行も無かったので追加し、⚠️ 添付文書自身が逐語で「The mechanism of action of ranolazine's antianginal effects has not been determined」と機序を保留している点まで書いた。
   • トピックB7: Ca++-channel blockers and other vasodilators心不全でのカルシウム拮抗薬の記述が一切無かった。3剤で規制文書の強さが違うので表に書き分けた——ベラパミルは禁忌の筆頭が逐語「Severe left ventricular dysfunction」で、逐語「Avoid verapamil in patients with severe left ventricular dysfunction ... and in patients with any degree of ventricular dysfunction if they are receiving a beta-adrenergic blocker」。ジルチアゼムは禁忌欄に心室機能障害が無く、逐語「Caution should be exercised」にとどまる。アムロジピンは重症心不全の試験で有効性を示さず、⚠️ 逐語「With NORVASC there were more reports of pulmonary edema」という後半も落とさず書いた。⚠️ **ホスホジエステラーゼ5阻害薬と硝酸薬の間隔についての通説が、添付文書と食い違っていた。** 48時間を明示するのはタダラフィルだけで、シルデナフィルの添付文書は逐語で「it is unknown when nitrates, if necessary, can be safely administered」「it is unknown whether nitrates can be safely co-administered at this time point」＝**安全な間隔は不明**としている。2剤の書き方の非対称をそのまま表にした。ニトロプルシドが1行も無かったので枠組み警告ごと追加し、⚠️ この添付文書の解毒記載が旧世代のシアン化物解毒キットで hydroxocobalamin が0回であることも明記して、現行の第一選択は core48 が正本であるとリンクした。ミノキシジルの多毛症も、降圧用量の錠剤では逐語「about 80% of patients」で、ノートが書いていた15.1%は**脱毛症に対する低用量経口投与の値**という別集団の数字だった。両方を残して並べて読まないよう注記した。
   • トピックB5: Drugs influencing cardiac electrophysiologyアミオダロンの枠組み警告が丸ごと欠落していた。逐語「WARNING: PULMONARY, HEPATIC and CARDIAC TOXICITY」で、肺毒性は逐語「at rates as high as 17% in some series of patients. Pulmonary toxicity has been fatal about 10% of the time」。ベースラインの胸部X線と肺機能検査（拡散能を含む）、3〜6か月ごとの再評価、肝酵素が基準の3倍を超えるか基線高値の患者で倍増したら減量・中止、開始は連続心電図と蘇生が可能な環境で——いずれも書かれていなかったので補った。甲状腺・眼・末梢神経・光線過敏の監視、半減期15〜142日も追加した。フレカイニドの記述も2方向に不正確だった——「心筋梗塞後の患者には使用しない」としていたが原文は逐語「should not be used in patients with **recent** myocardial infarction」で、既往一律ではない。逆に落ちていたのは逐語「it is prudent to consider the risks of Class IC agents ... generally unacceptable in patients without life-threatening ventricular arrhythmias」という但し書きと、慢性心房細動では十分に検討されておらず推奨されないという制限（発作性で0.4%に対し慢性で10.5%）である。Ⅰc群の代表薬なのに薬剤リストにフレカイニドが無かったのも補った。
   • トピックB6: Drugs acting on the renin-angiotensin-aldosterone-system (RAAS)二重遮断を「禁忌」か「推奨しない」かで一言にまとめられないことが書かれていなかった。実測すると肢ごとに段が違う——英国の製品概要は一般の併用を逐語「not recommended」、糖尿病性腎症では逐語「should not be used concomitantly」、アリスキレン併用は**糖尿病またはGFR 60未満で禁忌**。米国の添付文書は逐語「In general, avoid combined use of RAS inhibitors」で、アリスキレンは糖尿病でのみ禁忌、腎機能低下では「避ける」である。4肢×2地域の表にした。⚠️ 米国側のこの記述は**5章ではなく7章（相互作用）にある**ので、警告の節だけを検索すると「記載なし」と誤認する。胎児毒性の枠組み警告も丸ごと欠けていたので、3文書で同一文言を確認して追加した——逐語「WARNING: FETAL TOXICITY ... Drugs that act directly on the renin-angiotensin system can cause injury and death to the developing fetus」。⚠️ この警告が掛かるのはRAASに直接作用する薬（ACE阻害薬・ARB・直接レニン阻害薬・ARNI）で、**ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬は対象外**である点も明記した。ARNIの禁忌も「ACE阻害薬併用」だけだったので、**ARBによる血管性浮腫の既往**、糖尿病患者でのアリスキレン併用、遺伝性血管性浮腫を追加し、36時間の間隔が**両方向**であることも示した。
   • トピックB3: Agents used in anemias赤血球造血刺激因子製剤の枠組み警告が丸ごと欠落していた。逐語「WARNING: ESAs INCREASE THE RISK OF DEATH, MYOCARDIAL INFARCTION, STROKE, VENOUS THROMBOEMBOLISM, THROMBOSIS OF VASCULAR ACCESS AND TUMOR PROGRESSION OR RECURRENCE」で、血栓性事象だけでなく**腫瘍の進行・再発**が含まれる。⚠️ さらに逐語「No trial has identified a hemoglobin target level, ESA dose, or dosing strategy that does not increase these risks」＝**これらのリスクを高めないと確かめられた目標値も用量も存在しない**。診療指針側の推奨の強さも落ちていたので、目標を11.5 g/dL未満とする推奨（強さ1・質D）、開始を9.0〜10.0 g/dL以下とする提案（2D）、低酸素誘導因子プロリン水酸化酵素阻害薬を第一選択にしないこと、両者を併用しないこと、ロキサデュスタットのみ開始3か月の甲状腺機能監視を要する（クラス効果ではない）ことを補った。⚠️ **米国添付文書の11 g/dL と診療指針の11.5 g/dL未満は別文書の別の線**なので混ぜないことを明記した。ビタミンB12と葉酸の治療順序も無かったので、逐語「Administration of folic acid alone is improper therapy for pernicious anemia」「hematologic remission can occur while neurologic manifestations remain progressive」を補い、⚠️ 機序が「葉酸が神経障害を作る」ではなく「**血液所見だけを治して診断を遅らせる**」であることを明示した。
   • トピックB4: Positive inotropic drugsジゴキシン中毒の素因が「低カリウム血症」だけだった。添付文書は逐語で「Low body weight, advanced age or impaired renal function, hypokalemia, hypercalcemia, or hypomagnesemia may predispose to digoxin toxicity」とし、**高カルシウム血症・低マグネシウム血症・低体重・高齢**も挙げる。相互作用の表も無かったので、血中濃度を50%超上げる段（アミオダロン70%・キニジン100%・ベラパミル50〜75%など、約30〜50%の減量が指示される）と、50%未満の段（ジルチアゼム20%）を分けて表にした。⚠️ 既存の脚注はラット単離灌流腎の実験でアミオダロンを扱っていないので、機序の1文にだけ残し、数値は添付文書に帰属させた。⚠️ 血中濃度の3つの数字が**別の物差し**であることも明示した——添付文書の2 ng/mL（あからさまな中毒）、指針の1.2 ng/mL未満（維持目標）、0.5〜0.9 ng/mL（目標域）と1.2/1.6 ng/mL以上（死亡リスク上昇）。ジゴキシン抗体の詳細は core65 が正本なので概要＋リンクに留め、⚠️ 投与後は総濃度が中毒判定に使えないこと、逐語「Digoxin is not effectively removed from the body by dialysis」だけを残した。
   • トピックB10: Potassium excreting (wasting) diuretics電解質・代謝の記述に**低マグネシウム血症が1件も無かった**。添付文書は逐語で「hypovolemia, hypokalemia, azotemia, hyponatremia, hypochloremic alkalosis, hypomagnesemia, hypocalcemia, hyperglycemia, or hyperuricemia」と並べている。サイアザイド側も単剤の添付文書で裏づけ、逐語「Thiazides have been shown to increase the urinary excretion of magnesium」「Thiazides may decrease urinary calcium excretion」を得て、ループとサイアザイドを8項目（カリウム・ナトリウム・マグネシウム・カルシウム・尿酸・血糖・脂質・酸塩基）で対比する表にした。⚠️ カルシウムの向きが逆になるのがこの対比の要点である。スルホンアミド交差反応も機序と規制を混ぜていたので2段構えに分けた——機序側は非抗菌性スルホンアミドがN1複素環とN4アリールアミンを欠くため危険が低い（core51が正本）、規制側は同じ添付文書の禁忌が逐語「Hypersensitivity to this product or to other sulfonamide-derived drugs」と広い。⚠️ エタクリン酸を「安全な代替」と読ませないよう、フロセミドの添付文書自身がエタクリン酸を聴器毒性の危険因子に名指ししていることも併記した。ヒドロクロロチアジドの急性閉塞隅角緑内障（逐語「acute transient myopia and acute angle-closure glaucoma」）も新規に追加した。
   • トピックB9: Drugs affecting lipid metabolism. Drugs controlling body weightGLP-1受容体作動薬の記述で、減量幅と消化器有害事象の詳細が core68・core66 と重複していたので、概要＋リンクに整理した。⚠️ その際、**組み入れ集団が非糖尿病の過体重・肥満者に限られる**という限定を落とさないよう明記し、糖尿病患者へ外挿しないようにした。スタチンについては、⚠️ このノートに認知機能障害や勃起障害を主張する記述は**元から無かった**（確認のうえ）。そのうえで core71 が確立した逆向きの知見——無作為化試験のメタ解析が逐語「Statins cause a clinically relevant improvement of erectile function」と結論していること——を概要として1段落だけ足し、詳細は core71 へ送った。オルリスタットの消化器症状についても、中枢性の悪心ではなく未吸収脂肪が下部消化管へ流入する機序であることを補った。
   • トピックA17: Non-benzodiazepine anxiolytics and non-benzodiazepine hypnoticsブスピロンの適応を「全般性不安障害の長期治療」としていたが、**2つの規制文書がいずれも否定していた**。英国の製品概要は逐語で「treatment of short-term management of anxiety disorders」、米国の添付文書は逐語で「The effectiveness of buspirone hydrochloride tablets in long-term use, that is, for more than 3 to 4 weeks, has not been demonstrated in controlled trials」。短期管理へ直し、1年投与264例で問題が生じなかったという但し書きも併記した。機序の断定も直した——米国の添付文書は逐語で「The mechanism of action of buspirone is unknown」としたうえで5-HT1A受容体への高い親和性までを述べ、英国の製品概要は5-HT1Aに一言も触れない。試験では5-HT1A部分作動で正解だが規制文書の裏づけではない、と書き分けた。⚠️ 安全上重要な但し書きも無かったので補った——逐語「Because buspirone does not exhibit cross-tolerance with benzodiazepines ... it will not block the withdrawal syndrome」＝**ブスピロンに替えてもベンゾジアゼピンの離脱は防げない**。Z薬の枠組み警告も1文書で3剤を束ねていたので、ゾルピデムとザレプロンで個別に確認し、⚠️ ラセミ体ゾピクロンは米国で未承認なのでこれらの文書は何も述べていないことを明記した。
   • トピックA19: Monoamine reuptake inhibitors「（エス）シタロプラム」と2剤・2地域を1行にまとめていたが、実測すると全部違う。米国のシタロプラムは適応が成人の大うつ病のみで、逐語「Dosages above 40 mg once daily are not recommended due to the risk of QT prolongation」、60歳超・肝障害・CYP2C19低代謝者は20 mgが上限、QTcが500 msを超え続ければ中止。英国のエスシタロプラムは適応5つで、⚠️ QT延長は「警告」ではなく**禁忌欄**にある。米国のエスシタロプラムは適応2つで、QTへの言及は副作用・相互作用・過量・非臨床の各節にあり、**警告の節（5.1〜5.11）には0件**である（陽性対照 escitalopram 161回）。3文書を表に分けた。三環系抗うつ薬の心毒性も一句だけだったので、禁忌に既存の心疾患が入ること、過量時の心電図所見とQRS幅が重症度と相関すること、成人で750 mg以上の摂取で重篤になりうること、⚠️ 混合過量ではフルマゼニルを使わないことを補った。抗うつ薬の中止症状についても、2つの出典が食い違っている（離脱発現56%・重症46%とする側と、通常は軽く自然軽快とする側）のに並べるだけだったので、対立として書き、さらに現行の診療指針が両方を取り込んでいる（通常1〜2週、ときに数週から数か月、突然中止では重症になりうる）ことと、前回量の50%ずつ減らし低用量では25%に刻む方法、⚠️ 低ナトリウム血症や上部消化管出血があれば**速く減らしてよい**ことまで追加した。
   • トピックA20: Non-reuptake-inhibitor antidepressants. Agents used for treatment of manic phase of bipolar disordersリチウムについて**数値を1つも持っていなかった**（「狭い治療域」の一句のみ）。英国の製品概要と米国の添付文書を国ごとに書き分けた——採血は前回投与から12時間後（米国は8〜12時間）、血清濃度は1.5 mmol/Lを超えないこと、予防は0.5〜1.0、急性期は0.8〜1.2。⚠️ 0.8〜1.0 と 0.4〜0.8 は**高齢者・50 kg未満の項の値**であって全患者の目標ではない。⚠️ 米国の添付文書は同一文書内で食い違っており、警告の節は毒性域を1.5 mEq/L以上・治療域を0.8〜1.2とする一方、用法の節は急性躁病で1.0〜1.5を目標とする。毒性域の下限と急性期の目標上限が重なるので、どちらにも寄せず両方書いた。開始前に腎・心・甲状腺機能を評価し甲状腺機能正常であること、中毒の誘因（脱水・腎機能悪化・サイアザイドや非ステロイド性抗炎症薬）、⚠️ ループ利尿薬は逐語「seem less likely to increase lithium levels」で「利尿薬」と一括りにできないこと、逐語「There is no specific antidote to lithium」も補った。⚠️ 「甲状腺機能低下症＝禁忌」と読ませない書き分けも入れた——米国の添付文書は逐語「Previously existing thyroid disorders do not necessarily constitute a contraindication」、英国が禁忌にしているのは**未治療の**甲状腺機能低下症である。ラモトリギンも「SJS（緩徐に増量）」だけだったので、枠組み警告の危険因子4つ（バルプロ酸併用・初期用量超過・増量速度超過・HLA-B*1502保有）と漸増表を3系統とも入れ、⚠️ 適応が「うつの予防」ではなく**気分エピソード全般の発現を遅らせる維持療法**であり急性躁・混合エピソードの治療は推奨されないことも訂正した。
   • トピックA21: Antiepileptics. Adjuvant analgesicsバルプロ酸の規制上の位置づけが「妊娠可能な女性では避ける」と緩かった。実際は適応で分かれる——片頭痛と双極性障害では妊娠可能な女性に**禁忌**、てんかんでは逐語「valproate treatment should never be started unless alternative treatments are not suitable」で、いずれも妊娠予防プログラムの条件下でのみ使える。男性側の措置についても、2024年1月に受胎前3か月の曝露に関する予防的措置が承認されたこと、⚠️ ただし逐語「the PRAC could therefore not establish whether the increased occurrence of these disorders suggested by the study was due to valproate use」＝**因果関係は確立していない**ことを両方書いた。カルバマゼピンとHLA-B*15:02も裸の括弧書きだったので、薬剤特異性と祖先特異性（欧州系では関連が示されていない、日本・韓国では1%未満でHLA-A*31:01のほうが関係する）を補い、詳細は core54 へ送った。カルバペネムとの相互作用は剤ごとの差と、発作リスクが逆向きであること（バルプロ酸低下はイミペネムが最小、発作はイミペネムが突出）を保ったまま core70 へリンクした。
   • トピックA22: Drugs of neurodegenerative diseases (extrapyramidal motoric system, nootropic drugs)衝動制御障害の根拠が272例の研究だけだったので、3,090例の研究へ更新した——逐語「Impulse control disorders were more common in patients treated with a dopamine agonist than in patients not taking a dopamine agonist (17.1% vs 6.9%; odds ratio [OR], 2.72 ...)」で、⚠️ プラミペキソールとロピニロールの差は有意でない（OR 1.22、P=.14）＝**薬剤を替えても解決しない**。⚠️ レボドパも独立して関連する。ドパミン調節異常症候群（薬そのものを自己増量・希求する病態）も無かったので、衝動制御障害と区別して追加した。**麦角系ドパミン作動薬が丸ごと欠落していた**ので規制文書とともに追加し、⚠️ 二次選択への制限・心エコー・上限用量・弁膜症が「very common」とされるのは**カベルゴリンとペルゴリドだけ**で、他の麦角系については逐語「there is not enough evidence to determine whether there is an increased risk」である点を書き分けた。機序も「麦角系だから」ではなく5-HT2B受容体で整理した。コリンエステラーゼ阻害薬には有効性の記述が一切無かったので、逐語「on average -2.7 points ... in the midrange of the 70 point ADAS-Cog Scale」と、全般的臨床状態・日常生活動作・行動にも効果がみられたという肯定側、そして逐語「None of these treatment effects are large」を揃えて書いた。
   • トピックB1: Drugs influencing blood coagulation I: Antiplatelet agents. Fibrinolytic drugs. Drugs inhibiting bleedingクロピドグレルとプロトンポンプ阻害薬の相互作用が**一言も無かった**。添付文書の逐語「Avoid concomitant use of Plavix with omeprazole or esomeprazole because both significantly reduce the antiplatelet activity of Plavix」と、影響が小さい3剤（デクスランソプラゾール・ランソプラゾール・パントプラゾール）、相互作用はオメプラゾールで最大・デクスランソプラゾールで最小という段階を補い、⚠️ **ラベプラゾールはこの文書に現れない**のでここから安全な代替として挙げられないことを明記した。線溶薬も適応だけで**禁忌が1つも無かった**ので節を新設し、禁忌が適応ごとに分かれること（3文書とも共通の禁忌と適応別の追加禁忌に分かれる）を示した。⚠️ 重症高血圧の位置づけは文書間で割れている——英国の製品概要は共通の禁忌に置き、日本の診療指針は相対的禁忌に置く。片方に寄せず併記した。国差も潰れていたので3列の表にした——時間窓は米国の添付文書が逐語「Initiate treatment as soon as possible but within 3 hours after symptom onset」で**3時間**、英国と日本は4.5時間。用量は0.9 mg/kg（米英）に対し**日本は0.6 mg/kg・上限60 mg**、肺塞栓症は日本では承認適応ではない。
   • トピックB2: Drugs influencing blood coagulation II: Anticoagulant drugsアンデキサネット アルファの試験結果を「有意に多く」と書いていたが、**引いている規制当局のページに significant という語は1度も現れない**（陽性対照 Andexxa 18件・thrombosis 4件）。原文は逐語で「ANNEXA-I demonstrated an increased incidence of thrombosis (14.6% versus 6.9%) and thrombosis-related deaths at Day 30 (2.5% versus 0.9%)」としか述べていないので、その表現に戻し、落ちていた死亡の数値も加えた。国差も「米国では販売中止」と潰れていたので3つに分けた——米国は逐語「the company has submitted a request to voluntarily withdraw the BLA for the product for commercial reasons」で、⚠️ **規制当局が承認を取り消したのではない**。欧州では条件付き承認が維持されている。日本では対象にエドキサバンも含まれる。ヘパリン起因性血小板減少症も一文だけだったので、逐語「a prothrombotic adverse drug reaction」という性質、4Tsスコアを臨床的直感ではなく用いるという強い推奨、そして⚠️ 逐語「recommends against initiation of a vitamin K antagonist (VKA) before platelet count recovery」＝**血小板数が回復する前にワルファリンを始めない**という強い推奨を補った。ワルファリンの妊娠についても「禁忌」で平坦化していたので、逐語「relatively contraindicated except in patients at extremely high risk for VTE (eg, those with mechanical heart valves)」という例外を復元した。
   • トピックPsychopharmacology I: Antipsychotics and anxiolytics: mechanism of action, indications, effects and side effects抗精神病薬のネットワークメタ解析について「第一世代・第二世代という区分で明確な境界が付くものではない」と書いていたが、**その論文にその趣旨は存在しない**。原文の結論は逐語で「There are some efficacy differences between antipsychotics, but most of them are gradual rather than discrete」であり、これは個々の薬剤どうしの差についての記述である。first-generation / second-generation は各5回現れるがいずれも組み入れ薬の呼称にすぎない（陽性対照 antipsychotic は96回）。同じ是正を薬理学のノートにも適用した。
   • 薬剤epoetin alfa出典が0件のまま目標ヘモグロビン値を書いており、**枠組み警告に触れていなかった**。逐語「WARNING: ESAs INCREASE THE RISK OF DEATH, MYOCARDIAL INFARCTION, STROKE, VENOUS THROMBOEMBOLISM, THROMBOSIS OF VASCULAR ACCESS AND TUMOR PROGRESSION OR RECURRENCE」で、血栓性事象だけでなく**腫瘍の進行・再発**が含まれる。さらに逐語「No trial has identified a hemoglobin target level, ESA dose, or dosing strategy that does not increase these risks」＝**安全と確かめられた目標値は存在しない**ので、「目標を守れば安全」と読めないようにした。目標値についても、米国の添付文書が開始を10 g/dL未満とし11 g/dL超をリスクの高まる水準として挙げるのに対し、診療指針は11.5 g/dL未満を目標とする（強さ1・質D）。**別文書の別の線**なので混ぜないことを明記し、2件の出典を新たに登録した。
   • 薬剤nimodipine適応を「くも膜下出血後の血管攣縮予防のみ」と書いていたが、二重に誤っていた。米国の添付文書の適応は逐語で「indicated for the improvement of neurological outcome by reducing the incidence and severity of ischemic deficits in patients with subarachnoid hemorrhage from ruptured intracranial berry aneurysms regardless of their post-ictus neurological condition」＝**神経学的転帰の改善**であり、Hunt and Hess 分類I〜Vを問わない。さらに同じ文書は逐語で「there is no arteriographic evidence that the drug either prevents or relieves the spasm of these arteries」と述べており、**血管造影上の攣縮を防ぐ薬としては裏づけられていない**（ただし逐語で「whether the methodology utilized was adequate to detect a clinically meaningful effect, if any, on vasospasm is unknown」という但し書きも付く）。このノート自身が図の説明では転帰ベースで正しく書けており、適応の節だけが食い違っていた。出典を新たに登録して揃えた。
   • 薬剤aliskiren出典のメタデータが実物と2点ずれていた。印字された改訂表示は逐語「Revised: 12/2023」で、id と year の2024は掲載更新日に由来する誤りだった。また表示者は LXO US Inc. で、ページ全文に Novartis は**0回**しか現れない（陽性対照 Tekturna 129件）——販売移管で陳腐化していた。id・year・org を実物に合わせ、同じ出典を共有するRAASのノートとあわせて直した。
   • 薬剤furosemide同一の添付文書が2つの出典idに割れ、年も2024と2026で食い違っていた。実物の印字は「Revised: 10/2024」で、2026は掲載更新日に由来する。id と year を耳毒性のノート側に揃えて統合した。
   • 薬剤meropenem出典のタイトルが実物と違っていた。登録されていた題名は原著のものではなく、正式な題名は「The Effect of Different Carbapenem Antibiotics (Ertapenem, Imipenem/Cilastatin, and Meropenem) on Serum Valproic Acid Concentrations」である。同じ出典を引く他の5ファイルは正しく書けており、このノートだけが外れ値だった。
   • 薬剤tranexamic acid日本語名がコーパスの少数派かつ非標準の表記だった。日本薬局方の収載名は「トラネキサム酸」で、コーパスでも54ファイル対8ファイルで多数派である。薬剤ノートの表示名を含め8ファイルを統一した（ファイル名は変更していない）。

9. 2026
   09.21

   薬理学トピック149本の監査とスタイル統一（1回目）。総論12本を現行スタイルへ変換しつつ、出典を取得して照合した。発表年の取り違え、逐語の誤訳2語、出典が支えていない記述が出た。

   • トピックCore1: Stages of drug development in brief開発費用の「中央値25.6億ドル」が誤りだった。原著の逐語は平均で、中央値は一度も出てこない。もう一方の出典は中央値と平均の両方を報告しているので、平均どうしを並べる形に直した。「8〜12年」「10〜20億ドル」という数値も脚注の出典に無く、期間は臨床試験の相ごとの期間中央値（1.6年・2.9年・3.8年）を報告した別の研究へ付け替えたうえで、単純に足しても前臨床期間と審査期間を含まないことを明記した。第I相の被験者を「健常者」、低用量を「無症候性」と書いていたが、根拠論文の逐語は patients と subtherapeutic で、2語とも逆方向の意味だった（同論文の全文に healthy は0件）。健常者か患者かという論点は米国の規則とICHの文書へ付け替えた。「第0相」が無かったので、ICHが探索的臨床試験・マイクロドーズと呼ぶ枠組みを用量の上限つきで補った。承認審査の記述から日本が完全に落ちていたので、出典が題名に掲げている3極の比較に直した。（出典：ICH M3(R2)・21 CFR 312.21）
   • トピックCore2: Types of clinical trialsアダプティブデザインをマスタープロトコル83件の内訳に含めていたが、83件はバスケット49・アンブレラ18・プラットフォーム16で、アダプティブは検索語としてしか原著に出てこない。2つを別概念として分け、ICHの逐語定義を付けた。同じ出典の「83件中76件」も、原文では実験的薬剤82件と腫瘍領域76件という別々の数を1つに融合していた。盲検化の調査の「19%」も分母が付け替わって読める書き方だったので、回答が得られた試験が分母であることを明記した。ヘルシンキ宣言のプラセボ条項は例外2つだけを書いていたので、原則（証明された最良の介入と比較する）と、例外の直後にある「この選択肢の濫用を避けるため細心の注意を払わなければならない」という但し書きを補った。解析対象集団の記述も、最大の解析対象集団と実施計画書適合集団という現行の用語に直し、2019年に推定目標の枠組みへ移っていることを添えた。（出典：ICH E9・ICH E9(R1)・ヘルシンキ宣言）
   • トピックCore3: History of the Hungarian pharmaceutical industryアルカロイダ創業者の抽出法が1文に潰れていた。原著は2段階に分けており、1925年の特許が生の植物体から直接アルカロイドを取る方法、1931年の改良で従来は無価値だった芥子殻と乾燥果殻から工業的に取れるようになった、という順序である。「芥子殻から」が効くのは後者なので書き分けた。創設年は同じ論文の抄録が1927年、本文が1926年9月10日の設立契約と書いており、片方に寄せず両論を併記した。リヒターの年表が1行しかなかったので、発行元の公式社史から1901年の薬局、1902年のアドレナリン製剤、1926年のインスリン工業生産などを年と中身つきで補った。カリプラジンの薬理（D3優先のD3-D2部分作動薬）と4つの適応も無かったので追加し、その総説の著者3名が同社所属であるという利益相反を本文にも明記した。（出典：Marton 2025・ゲデオン・リヒター社史）
   • トピックCore4: Molecular targets of drugs冒頭の8項目の列挙に付いていた脚注が、その出典と対応していなかった。原著が提案する区分は9つで、本文が挙げる「微生物標的」「生物学的製剤」に当たる項目は無く、逆に原著の「基質・代謝物・タンパク質」「抗原抗体反応」「標的不明」が本文に無い。授業の8区分は削らず、原著の9区分を別に示したうえで、両者の対応が付かないことを明記して脚注を実際に支えている箇所へ移した。承認薬標的の割合（GPCR 44%・酵素29%・トランスポーター15%）も、孫引き元を取り違えていた。さらに同じ段落には酵素47%・GPCR 30%とする別の解析と、承認標的の50%が酵素とする解析が併記されており、総説自身の結論は「酵素とGPCRの突出」である。片側だけを引いていたので3つとも本文へ運んだ。Gタンパク質の共役は主たる共役であって排他ではない、という但し書きも補った。（出典：Bull & Doig 2015・IUPHAR Concise Guide 2025/26）
   • トピックCore5: Receptor theory - agonist, partial agonist, antagonist, inverse agonist機能的拮抗を非競合的拮抗の下位に置いていた。機能的拮抗は受容体レベルの拮抗ではないので、この配置だと「右方移動・最大効果の低下」という曲線の読み方が掛かってしまう。同じ科目の拮抗の正典ノートは既に正しく書けていたので、そちらに合わせて独立の区分へ移した。「別部位に結合する＝最大効果が下がる」も出典と食い違っていた。原文は、作動薬の親和性だけを下げるアロステリック修飾薬では曲線の右方移動が途中で頭打ちになり最大反応は保たれる、としている。アロステリックかどうかと最大効果が下がるかどうかは別の軸であることを明示した。部分作動薬が拮抗薬として働くのは完全作動薬が同時にあるときだけ、逆作動薬は構成的活性のある系でしか中立拮抗薬と区別できない、という2つの条件節も、冒頭・本文・まとめで揃えた。同じ薬が組織によって完全作動薬にも部分作動薬にも見える（受容体予備能）という要点も補った。（出典：Assay Guidance Manual）
   • トピックCore6: Efficacy, potencyこのノートの主題である2語が、用語集と正面衝突していた。本文は「効力」を efficacy の意味で使っていたが、用語集では効力は potency に対応し、しかも出現頻度が低いためホバー表示が抑制されない。つまり区別すべき2概念が入れ替わって表示される状態だった。同じコーパスでは効力を potency の意味で使うのが多数派で、efficacy の意味で使っていたのはこのノートともう1本だけだったので、本文・見出し・比較表・まとめを「有効性」に統一し、効力という語は「potency の訳にも efficacy の訳にもなる」という注意の中で両論併記の形で残した。EC50 の定義からも「定常状態で」という条件が落ちていたので補った。最大効果が薬だけで決まらないこと、力価が低いこと自体は用量を上げられるなら臨床上の不利にならないことも追加した。あわせてノートの日本語題を「有効性(効力)と力価」から「有効性と力価」へ改め、このノートを指す他5本のリンクラベルも同じ回で追随させた（本文の変更を伴わないラベルのみの追随なので、それらのノートは個別の項目として挙げていない）。（出典：StatPearls Pharmacodynamics）
   • トピックCore7: Dose-effect relationships at population level集団内の感受性が「ガウス分布として示される」と書き脚注を付けていたが、その論文の抄録にガウス分布も正規分布も出てこない。抄録が述べているのは、量反応曲線の形が分子の衝突ではなく個体間の表現型のばらつきで説明されること、個体ごとの耐性と解釈できること、統計モデルが適切な道具であることである。釣鐘型の描き方は慣例として脚注を外し、抄録が支える内容を脚注つきで書き足した。頻度分布曲線と累積曲線が同じデータの別表示であり、ED50 が前者の中央値かつ後者の50%点にあたるという関係も書かれていなかったので補った。（出典：Mougabure-Cueto & Sfara 2016）
   • トピックCore8: Adverse drug reactions因果関係評価の標準的な尺度の発表年が1991年となっていたが、原著は1981年である。同じ著者の1991年の論文は実在するものの別の主題で、そちらと取り違えていた。過少報告率85%も射程を超えていた。原著の逐語では、特定の重篤・重症な有害反応と薬剤の組合せを調べた19研究での中央値であり、重篤な反応一般の値ではない。有害反応の型分類についても、表が「B型は用量非依存」と断定していたが、脚注に付いている原著自身が「B型が用量依存ではないと示唆するのは誤解を招く」と書き、用量依存の免疫反応の例を4つ挙げている。定義としてのB型は残したうえで、原著の但し書きを併記した。重症薬疹の体表面積の区分も最重症型の30%超しか無かったので、10%未満・10〜30%・30%超という連続体として補い、被疑薬の中止という初期対応が1行も無かったので追加した。（出典：Naranjo 1981・Aronson & Ferner 2003・Hazell & Shakir 2006）
   • トピックCore9: Therapeutic index「治療係数は用量反応曲線の傾きの違いを反映しない」「より保守的な安全域指標」という記述に脚注が付いていたが、その論文の全文に slope・gradient・steep・curve・conservative のいずれも現れない。この出典が実際に支えているのは2つの式だけである。傾きの話は定義から導ける記述として脚注を外し、出典は式の部分にだけ残した。動物実験由来の定義と臨床での定義を区別していなかったので、致死量で測るのは動物実験、毒性で測るのは臨床という書き分けを補った。古典的な急性毒性試験については、試験法そのものが削除され代替法に置き換わった一方で、指標としての半数致死量は急性毒性の分類に今も使われているので、試験法と指標を分けて書いた。治療域の狭い薬については、どちらの規制当局にも公式リストが無いという原文の記述に直し、生物学的同等性の許容区間が狭まることを追加した。（出典：Tamargo 2015・OECD 急性経口毒性ガイダンス）
   • トピックCore10: Tolerance, tachyphylaxis, dependence嗜癖を、かつての診断名として乱用・依存と並べていた。原著は診断が乱用と依存の2つであったことを示すだけで、嗜癖については用語を巡る議論があったと述べるにとどまる。診断名ではなく総称であることを書き分けた。より大きな穴は、DSMの改訂で「二分診断が廃された」で閉じており、依存という診断名が世界的に消えたと読めたことである。ICD-11は依存を診断名として維持しているので、旧版・現行のDSM・ICD-11の3列で歴史と現行を書き分けた。身体依存があること自体は嗜癖を意味しないという要点は元から在ったが無出典だったので、同じ原著が診断規則として明記している箇所（適切な医療目的で使われた場合の耐性と離脱は正常な生理的適応であり、他の基準が無ければ物質使用障害と診断すべきでない）を根拠に付けた。硝酸薬の耐性も添付文書の数値に置き換え、休薬時間中に狭心症発作が増えた患者がいたという安全側の但し書きを補った。（出典：Hasin 2013・Matone 2022）
   • トピックCore11: Absorption of drugs直腸投与が初回通過を「部分的に避ける」で止まり、なぜ部分的なのかが書かれていなかった。下直腸静脈は下大静脈へ、上直腸静脈は門脈へ入るという解剖を明記し、直腸は初回通過を受けないと覚えてはいけないことを添えた。生物薬剤学的分類システムが名前と「4クラス」だけだったので、溶解性と膜透過性の2軸の表を新設した。原著がクラスではなくケースと呼んでいることも明記した。弱酸は胃で、弱塩基は腸で非イオン型が増えるという骨格も1文も無かったので補い、表面積と滞留時間の効果が大きいため弱酸でも吸収の大半は小腸で起こることを添えた。（出典：Amidon 1995）
   • トピックCore12: Membrane transport mechanismsグレープフルーツによるP糖蛋白阻害を断定していたが、脚注の出典の逐語は「この輸送体もグレープフルーツジュースの影響を受ける可能性がある」という留保つきである。確立している機序（腸管の代謝酵素に対する機構依存性の不可逆阻害）と、留保にとどまる記述（P糖蛋白）を分けて書いた。リトナビルの阻害も、根拠の実験が血液脳関門モデルでの試験管内の結果で、著者の結論も脳移行を促しうるというものなので、血中濃度の話と混ぜないよう注意を付けた。臨床的に評価対象となる輸送体のうち、乳癌耐性蛋白と有機アニオン輸送ポリペプチドが1件も出てこなかったので、規制当局の指針が挙げる9つの輸送体を発現部位・基質・阻害薬の例つきで表にした。能動輸送も1行に潰れて一次性と二次性が区別できていなかったので分けた。（出典：Bailey 2013・ICH M12）
   • トピックCore54: Drug-induced adverse reaction: Stevens-Johnson syndromeスティーヴンス・ジョンソン症候群の体表面積の区分が「約10%以下」となっていたが、合意分類の原著の逐語は「体表面積の10%未満の剥離」である。以下と未満では境界の10%がどちらに属するかが変わり、同じコーパスの疾患ノートは正しく10%未満と書いていた。原著の抄録を取得して確認したうえで直した。⚠️ このノート自体の全体的な監査は後続のバッチで行う予定で、今回はこの区分の是正だけを行っている。（出典：Bastuji-Garin 1993）
   • トピックEthics of Medical Research on Human Subjects出典として登録していた盲検化の解説ページが、実体と食い違っていた。識別子と題名は2010年版を指し年も2010としていたが、そのURLが返すページは2025年の改訂版で、本文に2010年版という記述は一度も現れず、項目番号も30項目版のものである。同じ出典を共有する薬理学のノートと同時に、識別子・題名・年を実体に合わせて直した。本文が引いている「18通りの組合せ」という数値そのものは当該ページに逐語で存在し、記述は正しかったので触っていない。（出典：CONSORT 2025 Item 20a）
   • トピックClinical trials in oncology第I相の用量漸増法の総説を引く出典のURLがPubMedのページを指しており、DOIが実在するのに使われていなかった。引用規則の優先順位に従ってDOIへ寄せた。同じ出典を共有する薬理学のノートと同時に揃えている。（出典：Le Tourneau 2009）

10. 2026
    09.21

    呼吸器内科トピック45本の手動監査（1/4）。生理・検査・症候の9本で、出典が支えていない数値と、推奨の対象集団・強さの脱落を一次資料に当たって直した。

    • トピックPractical clinical aspects of lung anatomy and respiratory physiologyシャントを換気血流不均衡の「外」に置く書き方を改めた。原著はシャントと低V/Q領域をいずれも換気血流不均衡の一形態とし、両者を低酸素血症の最も頻度の高い原因としている。臨床的な区別の意味（シャントによる低酸素血症は酸素投与に反応しにくい）と、高V/Q側の帰結が高CO2血症ではなく分時換気量・呼吸仕事量の増加であることを補った。（出典：Petersson & Glenny 2014）
    • トピックArterial blood gas test and interpretation of the results非侵襲的換気の開始基準を「II型呼吸不全一般」の話として書いていたが、指針の推奨はCOPD増悪に限定された強い推奨であり、運用上の目安も pH 7.35以下・PaCO2 45 mmHg超に加えて呼吸数 20〜24回/分超という第3の条件を伴う。対象疾患・第3条件・推奨の強さを復元し、同じ指針がpHの正常な段階の予防的NIVには条件付きで反対していることも併記した。血液ガス検体の禁忌からはシャント検査の室温5分と血小板増多の2項目が落ちていたので補った。（出典：ERS/ATS 2017 NIVガイドライン・AARC 2013 血液ガス指針）
    • トピックExercise testing 6MWT疾患別の最小重要差の表に2014年ERS/ATS技術標準の脚注が付いていたが、表の数値は同標準の全文に存在しない。技術標準自身が示す値（6分間歩行距離30 m、シャトルウォーキング試験47.5 m）を本文に置き、疾患別の値は個別研究からの報告例として枠づけ直した。中止基準も「重度の酸素飽和度低下」に丸められていたので、SpO2 80%未満で中止・85%以上へ回復で再開可という数値を戻し、禁忌を絶対と相対に分けた。（出典：ERS/ATS 2014 field walking tests）
    • トピックLung function measurements static and dynamic lung volumes参照式の人種・民族の扱いが改訂前の枠のままだった。2023年のATSステートメントが人種別式を人種中立の平均参照式（GLI Global）へ置き換える推奨を出しているので時点ごとに書き分け、同ステートメント自身の但し書き（GLI Globalは人種の合成であって人種非依存ではない、正常範囲が広くなる、変更の影響と潜在的な害は不確か）も併記した。障害の重症度も、予測値70/60/50/35%の旧5段階からzスコアによる3段階へ改訂されているのに記載が無かったので補った。（出典：ATS 2023 人種・民族とPFT解釈・ERS/ATS 2022 解釈標準）
    • トピックBronchial provocation testing and pharmacospirometry気管支拡張薬反応性の判定を「新旧の交代」として書いていたが、実際には2つの基準が併存している。2022年ERS/ATS技術標準は従来基準を推奨しないとする一方で診断利用については自ら判断を保留しており、GINA 2026はそれを踏まえたうえで従来基準（FEV1が12%以上かつ200 mL以上の増加）を維持している。同じ患者が報告書の計算基準によって「反応あり／なし」に割れることを明示した。小児基準の年齢帯も6〜17歳ではなく6〜11歳（思春期は成人基準側）に直し、安全記述からは出典が触れていないアトロピンの記載を外して指針の逐語（エピネフリン皮下注とサルブタモール定量噴霧器を検査区域に常備）へ置き換えた。禁忌の絶対・相対の別と、眼科手術後・頭蓋内圧上昇という欠けていた項目も補った。（出典：GINA 2026・ERS 2017 メサコリン試験標準）
    • トピックChest pain食道破裂のマックラー三徴を診断の手がかりとして書き切っていたが、総説は三徴が揃って現れることはまれで、訴えが曖昧・非特異的なまま診断が遅れやすいと述べている。この但し書きを補い、三徴の列挙順も原文どおり（嘔吐・胸痛・皮下気腫）に直した。皮下気腫のノートは既に同じ但し書きを持っており、このトピックだけが浮いていた。（出典：Shaheem & Panikkaveettil 2024）
    • トピックDyspneaABCDEアプローチの初期対応に、原文の但し書き（治療が効くまでに数分かかることがあるので、介入直後ではなく少し待ってから評価し直す）が落ちていたので補った。（出典：Resuscitation Council UK ABCDE）
    • トピックCough急性咳嗽のNICEガイドライン本文を取得して6点を是正した。上気道感染への「抗菌薬を投与しない」と急性気管支炎への「定型的には投与しない」という推奨の強さの差が潰れていた点、ガイドラインが述べていない百日咳への帰属、鎮咳薬の評価（デキストロメトルファンは根拠が割れている、コデインは有益性が無い）を弱く書いていた点を直し、同ガイドラインが実際に定めていて記載の無かった項目（基礎気道疾患が無ければ気管支拡張薬もステロイドも投与しない、市販鎮咳薬の12歳以上という限定、即時処方・待機処方の条件）を補った。週数による分類も、3週がどの資料の定義かを明示したうえで、定義上の線であって経過上の境界ではないことを添えた。まとめの「現行は」という主語も、根拠が英国胸部学会の臨床ステートメント1本である以上そこへ限定した。（出典：NICE NG120）
    • トピックPhysical examination身体所見の有用性を語りながら尤度比の数値が1つも無かったので、系統的レビューの値を信頼区間つきで入れた（胸水では打診濁音の陽性尤度比8.7、声音振盪が低下していないことの陰性尤度比0.21。肺炎では全体的な臨床印象6.32、山羊音6.17、打診濁音2.62）。出典に無い限定（小量の胸水を除外できない）を削り、声音振盪の価値が陰性側にあることを原著どおりに書き直した。まとめも「正常診察でも除外できない」の一方向だけだったので、胸水では陰性所見が有用という原著の結論を併記した。（出典：Wong 2009 JAMA・Ebell 2020）